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미하일 V. 블라고스클로니

세포 스트레스 생물학과; 로스웰 파크 암 연구소; 버팔로, 뉴욕 미국

키워드 : 노화, 노화, geroconversion, gerosuppression, rapamycin, diseases, mTOR

일반적인 암은 연령 관련 질병입니다. 느린 노화는 감소되고 지연된 발암과 관련이 있습니다. 칼로리 제한 (CR), 가장 많이 연구 된노화 방지개입, 노화 과정을 늦추어 암을 예방. CR이 MTOR (라파마이신의 표적)를 비활성화함으로써 노화를 둔화한다는 증거가 나오고 있습니다. 라파마이신 및 기타 라파로그는 세포 노화를 억제하고 노화를 늦추며 암을 포함한 노화 관련 질병을 연기합니다. 동시에, 라팔로그는 특정 암 치료에 대해 승인됩니다. 암 예방은 암세포의 직접적인 표적으로 설명 될 수 있습니까? 아니면 라파마이신은 노화 과정을 늦추어 간접적으로 암을 예방합니까? 증가하는 증거는 후자의 시나리오를 가리킨다.

Cistanche는 노화 방지 효과가 있습니다.

암은 연령 관련 질병입니다.

폐, 유방, 전립선, 결장, 위, 식도, 췌장, 갑상선, 뇌 및 특정 백혈병과 같은 일반적인 암은 노화와 함께 발병률이 극적으로 증가하고 노인의 약 삼분의 일이 암으로 사망한다는 것을 의미하는 연령 관련 질병입니다. 생쥐와 같이 빠르게 노화되는 포유류에서 암은 1 세에서 2 세까지 발생합니다. 인간에서 일반적인 암은 지연되어 삶의 끝 부분에서도 발생합니다. 100년 이상 사는 백주년은 암으로부터 특별히 보호받고 있습니다.1-3 장수 생쥐에서는 암이 지연됩니다.4 노화가 느린 알몸 두더지 쥐에서는 높은 수준의 산화적 손상에도 불구하고 암이 흔하지 않습니다.5 또한 CR은 노화를 늦추고 암을 지연시킵니다.6-14 반대로 과식, 고칼로리 음식, 비만은 암을 가속화합니다.15

유기체 노화의 mTOR

그렇다면 과식, 비만 및 영양소가 노화를 가속화하는 이유는 무엇입니까? 한 가지 설명은 영양소와 인슐린이 영양소 감지 mTOR 경로를 활성화한다는 것입니다. 이 경로는 세포 질량 성장을 촉진합니다.16-19 성장 인자, 인슐린 및 영양소는 영양소 감지 및 성장 촉진 경로를 활성화시켜 발달 성장을 촉진합니다. 나중에 인생에서 같은 경로가 노화를 유발하는데, 이는 발달 성장의 연속입니다.20-22 동의하건대, 칼로리 제한은 비활성화됩니다.

TOR 경로는 삶의 초기에 성장을 늦추고 나중에 노화를 지연시킵니다.10,11 이것은 간단하고 간단합니다. 이것은 라파마이신이 노화를 늦추고 수명을 연장시킬 것이라고 예측한다.23 사실, 라파마이신은 효모의 수명을 연장시킨다.24 초파리25,26 및 마우스.27-33 또한, TOR의 활성을 감소시키는 유전자 조작은 다양한 종의 수명을 증가시킨다.34-41

mTOR 및 세포 노화 (Geroconversion)

증식하는 세포에서, 성장 인자 (GFs)는 성장 촉진 mTOR 경로 및 세포 주기 둘 다를 활성화시킨다. 따라서 세포 성장은 세포 분열에 의해 균형을 이룬다. 세포 주기가 막히면서도 mTOR이 활성화되면, 세포는 gerogenic conversion 또는 geroconversion을 겪는다.42 처음에는 체포된 세포가 노쇠하지 않는다. 시간이 지남에 따라, mTOR 경로는 정지를 노화로 전환시킨다.42-44 또한 mTOR의 활성화는 세포 주기가 여전히 잠겨 있을 때 정지를 노화로 전환시킨다.45-47 이러한 유형의 geroconversion은 유기체에서 유사분열 후 세포의 생리적 노화를 모방할 수 있다. 노화된 세포는 비대성 및 과기능성이다.48,49 차례로, 노화된 세포는 그들의 과잉 기능으로 인해 비만, 전염증성 증후군, 죽상동맥경화증, 고혈압, 신경변성 및 골다공증과 같은 노화의 질병을 야기한다.50-55 geroconversion은 증식에서 정지로의 전이-전환이 아니라는 것을 강조하는 것이 매우 중요하다. Geroconversion은 체포 및 정지에서 노화로의 전환입니다. 젊은 유기체에서, 유사분열 후 세포는 정지되어 시간이 지남에 따라 노화됩니다. 이론적으로, 증식하는 세포는 또한 프로-게로제닉 con-version을 겪을 수 있다. 이 상태는 암으로 나타날 수 있습니다.

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암에 있는 mTOR

PI3K/mTOR은 암56-62에서 거의 보편적으로 활성화되며 유망한 치료 표적입니다.63-78 암과 노화 사이의 유사성은 우연이 아닙니다. 노화는 실제 성장이 배제 될 때 "뒤틀린 성장"으로 볼 수 있습니다.43 암은 프로 게로겐 세포의 실제 성장과 증식입니다 (세포 주기 정지를 보장하고 나서 gerogenic 전환이 일어날 수 있도록하는 것은 suf-ficient입니다). 성장 인자-recep-tors, 활성화된 Ras, 티로신(Src) 및 Raf, MEK, PI3K, Akt와 같은 세린/트레오닌 키나제와 같은 종양원성 단백질은 모두 mTOR을 활성화시킨다. PTEN, NF-1, TSC2와 같은 종양 억제제의 불활성화는 mTOR 경로를 활성화시킨다.56-62 일부 종양 억제인자(Rb, p53 및 p16)의 불활성화는 세포 주기 정지를 극복하고 노인성 표현형을 방지한다. P53은 mTOR을 억제합니다.79-81 여기서

그림 1. 라팔로그어에 의한 암 예방의 두 가지 모델. (A) 직접적인 항암 효과. 라파로그(Rapa)는 암세포를 억제하고 암을 예방하여 수명을 연장시킵니다. (B) 노화억제에 의한 간접적인 항암 효과. 라파로그(Rapa)는 노화(gerosuppression)를 억제하여 암 및 기타 노화 관련 질환을 예방하여 수명을 연장시킵니다.

p53은 체포를 일으킬 뿐만 아니라 노인 전환(체포에서 노화로의 전환)을 억제하여 대신 정지를 보장할 수 있음을 강조한다.45,82-93 따라서 p53은 암세포에서 너무 자주 불활성화되어 노화 세포로 볼 수 있다. 노화 시, mTOR 경로는 다른 세포로부터의 신호와 피드백 루프에 의해 활성화된다.94 암에서, mTOR 경로는 상류 종양단백질/종양 억제인자의 돌연변이 및 다른 안정한 변경에 의해 활성화된다. 세포 증식 및 선택의 다중 라운드는 초기에 무작위 돌연변이를 mTOR 경로의 비무작위 활성화로 변형시킨다. 정상 세포의 성장 제한 조건과 노화는 그러한 선택적인 이점을 제공한다.94-97 요법은 종양 진행을 더욱 촉진시킨다.98

라파마이신을 이용한 암 치료

암에서 mTOR 경로의 보편적인 활성화를 감안할 때, 라파로그는 암 치료에 사용된다.99-102 라파마이신(시롤리무스)의 전구약물인 템시롤리무스(Temsirolimus)는 암 치료를 위해 승인된 최초의 라팔로그(rapalog)가 되었다.103 암 및 다른 질병의 치료법에서 라파로그의 사용은 급속히 증가하고 있다.104,105 수천 건의 임상 시험이 진행 중이지는 않더라도 백. 그러나 라파로그 (라파 마이신 및 그 유사체)는 만병 통치약이 아닙니다. 승인 된 적응증에 효과적이지만 (그렇지 않으면 약물이 승인되지 않을 것입니다), 라팔로그는 여전히 암 치료에서 겸손한 역할을합니다. 하나는 관련 집중 원에서 라파로그 (라파 마이신 및 그 유사체)는 독성 약물이 아닙니다 : 그들은 세포를 죽이지 않고 오히려 성장을 늦추지 않습니다. 이는 항암제로서 라팔로그의 단점이지만, 이는 암 예방과 같은 장점이 있다.노화 방지에이전트. 라파로그는 암 스트로마에서 세포 노화를 역전시킬 수 있으며,106 잠재적으로 암 치료 및 예방에 기여합니다.107,108

라팔로그어에 의한 종양 예방

라파마이신과 다른 라파로그는 적당히 강력한 항암제이지만 효과적인 암 예방제입니다.

이 연구에서, 라파마이신이 전반적인 수명과 노화 속도에 미치는 영향은 결정되지 않았다. 노화 속도를 측정했을 때, 라파마이신이 적어도 "공식적으로" 노화 속도를 감소시키고 형질전환 HER-2/neu 암이 발생하기 쉬운 마우스에서 최대 수명을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.120 간접적 "노화 방지" 모델

암은 라파마이신으로 노화를 억제하거나 "젊음을 유지함으로써"예방할 수 있다고 제안되었습니다. 121 라파마이신은 유전적으로 이질적인 마우스27,28 및 교배 마우스에서 정상(비암-암에 걸리기 쉬운) 암 발생률을 감소시켰다.29 이러한 연구는 라파마이신이 암이 아닌 노화에 미치는 영향을 평가하기 위해 시작되었다. 회고적으로 암 예방으로 인해 수명이 연장되었다고 주장 할 수도 있지만,이 주장은 칼로리 제한의 수명 연장 효과를 설명하는 데에도 사용될 수 있습니다. 인간과 C. elegans 사이의 수명의 극적인 차이는 암으로 인한 것이 아니라 발달과 노화의 속도 때문이라는 것이 분명합니다. 또한 p53+/- 마우스에서 암을 지연시키고 수명을 연장시키기 위해서는 종양이 발병하기 전에 라파마이신 치료를 더 일찍 시작해야 한다.122 아마도 암이 이미 발병했을 때 라파마이신은 덜 효과적일 것이다. CR은 p53-/- 마우스에서 암을 지연시킵니다.123-125

두 모델을 구별하는 방법

암 예방의 두 가지 모델은 구별하기가 매우 어렵습니다. 하나는 라파마이신이 암을 감소시킴으로써 수명을 연장시킨다고 믿을 수 있다(도 1A). 그러나 나는 라파마이신이 노화를 억제함으로써 암을 예방한다고 믿는다 (도 1B). 종양 발생률이 낮은 마우스의 균주에서 라파마이신을 평가하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 이것은 라파마이신이 암 예방과 독립적으로 수명을 증가시킨다는 것을 확인할 수 있다. 사실, 라파마이신은 설치류에서 대부분의 연령 관련 질병을 지연시킨다는 것은 이미 알려져 있으며,126,32 노화 관련 망막병증127 및 연령 관련 비만을 포함한다.128 둘째, 우리는 암세포 성장을 억제하지 않는 저용량에서 라파마이신의 암 예방 효과를 시험할 수 있다. 다른 접근법은이 논문의 독자들에 의해 제안 될 수 있습니다 (편집자에게 편지로 주소하십시오).

Cistanche는 노화 방지 효과가 있습니다.

암 예방을 위한 라팔로그어

노화 과정을 억제함으로써 암을 예방하기 위해, 라파마이신(및 다른 라파로그)은 라파마이신에 매우 민감한 정상 세포를 표적으로 하기 위해 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.129 어떤 세포도 죽일 필요가 없다. 또한, mTOR을 완전히 억제할 필요가 없다: 노화를 늦추기 위해 단지 약간 억제될 수 있다. 둘째, 라파마이신의 투여는 간헐적 단식과 같이 간헐적일 수 있다. 저용량 또는 간헐적 인 일정에서 라팔로그는 부작용이 없을 수 있습니다. Rapamycin은 Li-Fraumeni 증후군의 모델로 볼 수있는 p53-/+ 마우스에서 암을 예방합니다. 현재, Li-Fraumeni 증후군 환자에서 암을 예방할 수 있는 임상적으로 유효한 치료법은 없다.130-132 확실히, 라팔로그로 암 예방을 시작할 수 있는 좋은 기회가 있다.

정상 세포의 선택적 보호

수많은 연구 결과에 따르면 라팔로그는 암세포에 대한 화학 요법을 강화합니다. 이론적으로, 라파로그는 화학요법으로부터 정상 세포를 보호하고 치료 지수를 증가시킬 수 있다.63 세포 배양에서 라파마이신은 p53 유도제인 Nutlin-3 및 메트포르민과 결합하여 화학요법으로부터 정상 세포를 선택적으로 보호할 수 있다.133-135 놀랍게도, 마우스에서 라파마이신은 상피 줄기 세포 노화를 예방하고 방사선으로 유도된 점막염으로부터 보호한다.136,137 라파마이신과 마찬가지로, 금식은 mTOR 경로를 억제한다. 금식은 또한 치료 기간을 증가시키고 동물과 인간의 부작용 화학 요법을 감소시킵니다.138-141

결론

암 예방에 대한 라파 마이신의 효과가 간접적이라는 것을 암시하는 몇 가지 추론이 있습니다. 첫째, 라파로그 (단일 요법)는 비교적 겸손한 항암제이지만,이 약물은 강력한 암 예방제이며노화 방지에이전트. 둘째, 일반적인 항암제는 암 예방에 사용되지 않으며 사용할 수 없습니다. 예를 들어, 방사선, 파클리탁셀 및 독소루비신은 몇 가지를 언급하기 위해 동물에서 암 예방 효과가 없습니다. 대조적으로, 이러한 치료법은 동물과 인간 모두에서 이차 암을 일으키는 경향이 있습니다. 직접 항암제는 오히려 발암 성입니다. 셋째,노화 방지효과는 암 예방 효과를 설명하기에 충분합니다. 그러나 우리는 항암제와 항암제를 분명히 구별하지 못할 수도 있습니다.노화 방지라파마이신의 효과는 암과 노화 둘 다 공통된 신호전달 경로의 활성화를 공유하기 때문에, 이 경로는 라파마이신에 의해 표적화된다.