Cistanche 및 Koschei 불멸 및 노화 방지 약물

연락처:jerry.he@wecistanche.com

MV 블라고스클로니*,1

슬라브 민속에서 Koschei Immortal은 뼈가 있고 가늘며 날씬했습니다. 그의 상태가 심각한 칼로리 제한(CR)으로 인한 것이었습니까? CR은 라파마이신 경로의 표적을 비활성화하고 속도를 늦춥니다.노화. 그러나 심각한 CR의 수명 연장 효과는 기아에 의해 제한됩니다. Koschei의 경우노화 방지공식에는 라파마이신이 포함되어 있습니까? 그리고 라파마이신(또는 다른 라팔로그)은 메트포르민, 아스피린, 프로프라놀롤, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제와 같은 일반적으로 사용 가능한 약물과 결합되었습니다.

세포 사멸 및 질병(2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; 2014년 12월 4일 온라인 게시

Cistanche는 노화 방지 효과가 있습니다.

사리

칼로리 제한은 mTOR를 비활성화하고 수명을 연장합니다.

라파마이신은 비만을 예방하고 수명을 연장합니다.

동화에서 장수 영웅은 날씬하고 날씬했으며 뼈가있었습니다.

열린 질문

mTOR의 유전적 억제로 인한 날씬함과 장수였을까?

라파마이신으로 날씬함과 장수를 얻을 수 있습니까?

임상적으로 사용 가능한 5가지를 결합하는 방법노화 방지칼로리 제한 약물?

불멸의 Koschei(러시아어, 폴란드어 및 우크라이나어 동화 속 악당)는 불사신이었고, 강하고, 뼈가 있고 날씬했습니다(그림 1). 그를 불사신으로 만든 것은 아름다운 공주 Vassilisa에 대한 그의 열정이었습니까? 비극적인 사랑 때문에 식욕이 떨어졌을까? 아니면 rapamyin(Sirolimus),Temsirolimus,Everolimus,Deforolimus와 같은 rapalog를 몰래 복용하고 있었습니까? Koschei는 자비로운 포도당 과민증의 이점을 얻었습니까? 아니면 반대로 그는 인슐린 과민증이었습니까? 다음은 몇 가지 답변과 후속 질문입니다.

라파마이신은 비만을 예방합니다

고지방식이를 하는 마우스에서 라파마이신은 비만을 감소시키고 체중 증가를 예방합니다.1-4 쥐에서 라파마이신(주 3회)은 연령 관련 체중 증가를 감소시켰습니다.5 또한 라파마이신을 사용한 만성(매일) 치료는 체중 증가를 감소시켰습니다. 비만 및 체중.6,7(일부 균주에서는 만성 일일 치료가 인슐린 저항성(IR)과 관련이 있지만 후자에 더 많이 관련됨). 인간의 경우 라파마이신은 지방 세포(지방세포)의 크기와 체중을 감소시킵니다.5 인간의 경우 신장 이식은 체중 증가와 관련이 있으며, 이는 라파마이신으로 예방할 수 있습니다.8 따라서 적어도 고용량에서 라파마이신은 체중을 감소시킬 수 있습니다. 생쥐, 쥐 및 인간에서 이득. 그러나 Koschei는 비정상적으로 마른 체형이었고 라파마이신이 심각한 체중 감소를 일으킬 수 있다는 데이터는 없습니다.

라파마이신이 비만을 예방하는 방법

ㅏ. 라파마이신은 지방 분해를 증가시켜 지방 조직에서 지방산을 방출합니다.9–12

비. 라파마이신은 지단백질이 조직으로 들어가는 것을 방지합니다.6

씨. 라파마이신은 인슐린 분비를 감소시켜 인슐린 유도 비만을 예방합니다.13

디. 라파마이신은 지방세포 분화를 방지합니다.10,14-16

라파마이신은 지방분해를 증가시키고 감소시키며, 이는 고지혈증으로 이어질 수 있습니다(설명 스키마 2 in17 참조). 고지혈증(또는 이상지질혈증)은 고용량의 라파마이신 및 에비롤리무스를 사용한 치료의 바이오마커입니다.9 라팔로그 유도 이상지질혈증은 치료 효과의 호의적인 신호입니다. 사실, 라파마이신은 죽상동맥경화증을 예방합니다.18-20

고지혈증은 빠르게 가역적입니다.21 결국 고지혈증은 rapamycin의 만성 사용에도 불구하고 사라집니다. 22 rapamycin을 투여받은 신장 이식 환자에서 볼 수 있듯이 고지혈증은 지질 저하제로 감소될 수 있습니다.23

지방산은 근육(특히 운동 중)에 의해 연소되고 간에서 지단백질로 통합됩니다.

유익한 이상지질혈증은 다음에 의해 감소될 수 있다고 가정할 수 있습니다.

ㅏ. 신체 운동(근육이 지질을 연소시킴).

비. 칼로리 제한.

이 두 가지 예측을 테스트해야 합니다.

mTOR는 비만과 IR을 유발합니다. 포유류의 라파마이신 표적(mTOR)은 영양소 감지 경로입니다.24–31

포도당, 아미노산 및 지방산과 같은 영양소는 mTOR를 활성화하고 인슐린도 증가시켜 mTOR를 활성화합니다.

지방 조직에서 mTOR는 지방 세포 분화와 비대를 촉진하고 지방 생성(중성지방 합성)을 증가시키고 지방 분해(중성지방 가수분해)를 감소시켜 지방 축적 또는 비만으로 이어집니다. 악순환에서 비만은 mTOR를 활성화합니다.32,33

과잉 활성화를 제한하기 위해 mTOR는 인슐린 신호 전달을 차단하여 IR을 유발합니다.34-39 라파마이신 및 칼로리 제한(CR)은 IR을 역전시킬 수 있습니다.32,34,40-49 예를 들어, 건강한 남성에서 아미노산 주입은 mTOR를 활성화하여 IR을 유발합니다. 44,46 아미노산 전에 라파마이신 6mg을 투여하면 IR이 예방됩니다.46 주목할만한 점은, IR과 대사 증후군은 다인성입니다.50-61

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오해의 효과: 자비로운 IR

라파마이신에 대한 가장 일반적인 주장은 IR을 유발한다는 것입니다. 여하튼, 이것은 많은 과학자들이 라파마이신에 대해 들은 유일한 소문입니다. 사실, 포도당 불내성과 IR은 고용량의 라파마이신으로 매일 처리된 몇몇 설치류에서 관찰되었습니다.2,62-64 그러나 이것은 동물 건강에 해롭지 않았습니다. 대조적으로, IR은 체중 감소 및/또는 연장된 수명과 연관되었습니다. 더욱이 C57BL/6 마우스와 달리 64 유전적으로 이질적인 HET3 마우스는 rapamycin 식이 요법을 시행했지만 포도당 과민증은 있었지만 인슐린에 민감했습니다.65 아이러니하게도 rapamycin이 위험하다고 믿지만 대부분의 과학자들은 포도당 과민증과 IR의 차이를 모릅니다. 그들은 놀라운 포도당 과민증과 IR의 고전적인 조건에 대해 훨씬 덜 알고 있습니다. Claude Bernard(19세기)는 기아 동안 인간과 개는 가역적인 기아-당뇨병에 걸린다고 설명했습니다.66 굶주린 동물(또는 인간)이 설탕을 섭취하면 이 설탕이 소변에 나타나 물이 따라오게 합니다(다뇨). '당뇨병'이라는 단어는 증가된 소변량(다뇨증)을 의미합니다. 그리고 'Mellitus'는 달콤함을 의미합니다. 이 달콤한 맛은 고대 그리스인들이 소변에서 알아차렸습니다. 따라서 기아는 '당뇨병'의 가장 확실한 증상을 동반합니다. 이것은 기아에 대처할 수 있는 가역적인 상태입니다.

자선적인 가당뇨병이 기아를 나타내는 이유는 무엇입니까?

단식하는 동안 지방 분해가 증가하여 말초 조직에 '연료'(유리 지방산 및 글리세롤)를 제공합니다. 뇌는 포도당(및 케톤)에 의존합니다. 간에서 아미노산은 포도당(gluconeogenesis)으로, 지방산은 케톤으로 전환됩니다. 뇌의 포도당을 절약하기 위해 인슐린 분비가 억제되고 말초 조직이 인슐린 저항성을 갖게 됩니다. 낮은 인슐린 수치와 IR은 포도당 불내증으로 나타납니다. 굶주린 사람이 포도당을 섭취하면 조직에서 대사되지 않고 혈액 수치가 상승하고 포도당이 소변에 나타납니다. 또한 간은 지질에서 케톤을 생성합니다(뇌에 영양 공급). 케톤 생성은 제1형 당뇨병의 특징입니다. 기아 유발 가성당뇨병은 억제된 mTOR와 관련이 있기 때문에 이롭습니다.67 대조적으로, 현대에 IR(우리가 알고 있는)은 비만과 관련되어 제2형 당뇨병을 유발합니다.40,13 이 유해한 IR은 -mTOR의 활성화 및노화(그림 2).

칼로리 제한

CR은 벌레에서 포유류까지 다양한 종의 수명을 연장합니다.11,28,68-81 CR은 암 및 근육감소증을 포함한 연령 관련 질병을 예방합니다.82-84 중등도 CR은 인슐린 감수성을 증가시키는 반면, 중증 CR은 IR의 징후를 유발합니다.85 심각한 CR을 실행한 개인 중 CR 개인의 40%가 '당뇨병과 유사한' 포도당 불내성을 나타냈습니다.85 이론적으로 기아는 건강에 이롭지만 명백한 이유, 즉 기아로 인한 사망으로 인해 충분히 오래 지속될 수 없습니다. 그러나 고용량의 라파마이신은 실제 영양소 결핍 없이 심각한 CR을 모방할 수 있으므로 기아의 해로운 영향이 부족합니다.

Koschei는 굶지 않았다

확실히, Koschei는 굶주리지 않았습니다. 그는 건장하고 강했으며 이것은 기아와 양립할 수 없습니다. '당뇨병'(소변의 당분)으로 나타나는 단식은 수명을 연장하기에 너무 오래 지속될 수 없지만 라파마이신은 가능합니다. 그리고 라파마이신은 음식 소비를 줄이지 않기 때문에 수명을 극적으로 연장하는 동시에 비만을 적당히 예방할 수 있습니다. 중요한 것은 라파마이신이 골격근과 골량을 증가시킨다는 것입니다.{0}} Koschei가 죽지 않고 건강하고 강하고(근육질) 뼈가 있다는 점을 감안할 때 그는 아마도 심한 CR보다는 라파마이신과 같은 CR-모방체를 사용했을 것입니다.

라파마이신 플러스 중등도 CR

라파마이신은 mTOR를 억제하지만 음식 섭취는 억제하지 않기 때문에 라파마이신은 체중에 미치는 적당한 영향에 비해 수명을 불균형적으로 증가시킬 것으로 예상됩니다. 예를 들어, IR 및 기타 대사 변화를 일으키지 않는 낮은 용량과 빈도에서 라파마이신은 여전히 생쥐의 수명을 연장합니다.87 우리가 논의한 바와 같이 라파마이신에 의한 급성 치료는 인슐린 감수성을 증가시킵니다. rapamycin을 사용한 펄스(간헐적) 치료(일주일에 한 번 또는 격주로 또는 간헐적 단기 과정)는 인슐린 감수성을 유지하면서 수명을 연장합니다.88-93 몇 주 동안 대사 및 면역 상태가 개선되었습니다. 라파마이신 처리 마우스는 더 날씬했고 IR에 대해 보호되었으며 mTORC2 활성은 손상되지 않았습니다.4 따라서 라파마이신에 의한 수명 연장은 투여량 및 투여 빈도에 따라 IR 또는 인슐린 감작과 관련될 수 있습니다. 체중에 대한 영향이 거의 관찰되지 않은 저주파 투여에서 수명 연장 및 항암 효과가 검출되었다. 그러나 Koschei는 비정상적으로 마른 체형이었습니다. 두 가지 시나리오를 고려할 수 있습니다. 첫째, 그는 체중 감소가 뒤따를 수 있는 '기아 유사 당뇨병'을 유발하기 위해 매우 고용량의 라파마이신을 사용할 수 있습니다. (참고: 체중 감소는 제1형 당뇨병의 증상입니다). 일부 마우스 계통에서 높은 만성 용량의 라파마이신이 IR을 유발하지만 이 IR은 완전한 '가성당뇨병'의 정도에 도달하지 않았습니다. 두 번째 시나리오에 따르면 Koschei는 rapamycin과 표준 CR(기아 아님)을 결합했습니다. 우리는 이것이 수명을 연장하고 지방 조직을 제거할 것이라고 기대할 수 있습니다. 두 번째 시나리오와 일치하여 Koschei는 탐욕스러운 것으로 알려져 있으므로 CR은 rapamycin에 자연스럽게 추가되었습니다. 그리고 단 음식이나 설탕을 먹지 않았기 때문에 당뇨병과 같은 폴리우레아를 경험해서는 안 되며, 식단은 소량의 고기(인간), 생선(인어), 신선한 야채(쐐기풀)로 이루어졌습니다.

다시 한번 자비로운 IR에서

대조적으로, 기아/라파마이신 유도 IR은 억제된 mTOR와 관련이 있습니다(그림 1). 모든 동물 모델에서 낮은 mTOR와 결합된 IR은 건강 및 수명 연장과 관련이 있습니다.67 최대 수명 연장을 위한 라파마이신 치료의 목표는 자비로운 IR 및 가당뇨병입니까? 또는

대조적으로, 이것은 피해야 합니까? 즉, 매일 고용량의 라파마이신을 사용해야 하거나 펄스(간헐적) 치료를 사용해야 합니다.

라파마이신에 의해 유도된 IR이 이로운지 여부와는 별개로 정확한 메커니즘이 무엇인지는 불분명합니다. 다른 연구에서 IR은 낮거나 높음을 동반했습니다.

인슐린에 의한 Akt의 활성화,64,94 반면 다른 연구에서는 rapamycin이 Akt 축의 정상적인 활성화에도 불구하고 IR을 촉진했습니다.6 세포 배양에서 라파마이신은 포도당으로 인한 IR을 역전시키고 만성(2주) 사용에서도 IR을 일으키지 않습니다.95

따라서, 라파마이신 유도 IR의 세부 사항은 여전히 불분명합니다. 분명한 것은 고용량 및 저용량, 만성 및 간헐적 투여에서 라파마이신이 생쥐의 수명과 건강 수명을 연장한다는 것입니다. 또한 이식 및 암 환자가 처음에는 건강이 좋지 않았음에도 불구하고 수백만 명의 사람들이 매일 고용량으로 복용했습니다. rapalogs(rapamycin, tecrlolimus, everolimus)의 가장 눈에 띄는 부작용은 암 예방96-98 신장 이식 환자의 심장 비대 퇴행입니다.99 Rapalogs는 항암제입니다.100-109

노화 방지 약물로서의 라파로그

영양소는 mTOR 경로를 활성화하여 세포 성장과 기능, 그 다음 geroconversion 및 과기능을 촉진합니다.110 유기체 수준에서 mTOR는 생애 초기에 성장을 촉진하고노화111,112 라파마이신은 생쥐의 노화를 늦추고 수명을 연장합니다.113-121 라파마이신이 유기체의 노화를 늦추도록 하는 세포 메커니즘은 무엇입니까? Rapamycin은 geroconversion을 느리게 합니다: 정지에서 비가역적인 노화로의 전환.122-130 노화는 세포 과기능(과분비, 비대, 염증 유발 등)을 특징으로 합니다. 이 세포 과기능은 또한 피드백 신호 저항(예: IR ) 기능항진과 신호저항의 조합은 항상성의 변화를 초래하고 비만, 죽상동맥경화증, 고혈압, 신경변성, 골다공증, 근감소증과 같은 노화 관련 질병을 유발합니다.30,119,137,138 암은 라파마이신으로 예방할 수 있습니다.88,90,91, 96-98,136,139-146 Rapamycin은 황반 변성 및 비만에서 암 및 심장 기능 장애에 이르기까지 설치류의 노화 관련 질병을 예방합니다.142,146,147-152 Rapamycin은 또한 정상 및 암 발병률이 높은 마우스와 조산한 마우스의 수명을 연장합니다.노화증후군.93,153 후자의 경우, 평균 연장 수명에서 라파마이신은 100% 이상이고 최대 생존율은 4300%입니다.153

안티에이징 포뮬러

Koschei는 끊임없이 적과 싸웠습니다. 따라서 신체 운동은 그의 일상 생활의 일부였습니다. 라파마이신에 의해 동원된 지질은 운동 중에 근육에 의해 연소될 수 있습니다. 그 자체로 만성 신체 운동은 mTOR를 억제하고 인슐린 감수성을 증가시킵니다. 따라서 rapamycin은 중등도 CR(채소 및 생선 기준) 및 신체 운동과 결합되었습니다.

라파마이신 CR/운동 조합에 추가할 수 있는 임상적으로 승인되고 널리 사용되는 여러 약물이 있습니다. 여기에는 메트포르민, 아스피린, 지오텐신 II 억제제 및 프로프라놀롤이 포함됩니다.

거의 50년 전에 IR을 개선하는 항당뇨병 약물인 펜포르민과 메트포르민도 속도를 늦추는 것으로 나타났습니다.노화설치류에서 암을 예방합니다.100,106,155-163 이러한 효과는 mTOR 관점에서 설명되어 라파마이신과 메트포르민을 결합하는 근거를 보여줍니다.164 두 약제는 서로의 부작용을 상쇄할 수도 있습니다. 예를 들어, 메트포르민은 젖산 생성을 증가시킬 수 있지만 라파마이신은 이를 감소시킵니다.165 메트포르민은 또한 인간의 암 및 기타 노화 관련 질병을 예방합니다.166-174

항염증제인 아스피린은 노화의 지표인 염증유발을 감소시킬 뿐만 아니라 혈소판과 내피세포의 과기능을 억제한다.133,175,176 아스피린이 다발성 노화 방지에 유익하다는 증거가 증가하고 있다. 관련 질병 및 그 합병증.177-184 아스피린은 유전적으로 이질적인 수컷 생쥐179, 선충 선충(Caenorhabditis elegans)에서도 수명을 연장합니다.185

안지오텐신 II는 mTOR 경로186를 활성화하고노화및 포유동물의 연령 관련 질병.187,188 Ang II 유형 1 수용체의 파괴는 생쥐의 수명을 촉진합니다. ~에

29개월 동안 모든 야생형 동물이 죽었을 때 수용체가 결핍된 생쥐의 85%가 여전히 살아 있었습니다. 나머지 AT1 - / - 마우스는 대조군보다 수명이 26% 더 긴 7개월을 더 살았습니다.189 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)(Valsartan, Telmisartan, Losartan) 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(Captopril, Lisinopril , Enalapril, Ramipril)은 고혈압 치료제로 널리 사용됩니다. 장기간의 안지오텐신 전환 효소 억제 또는 ARB는 고혈압 쥐의 수명을 두 배로 늘립니다.190,191 건강한(정상 혈압) 쥐에서 장기간 에날라프릴 치료를 받으면 체중 증가가 감소하고 수명이 연장됩니다.192 ARB의 장기간 사용은 관련이 있습니다. 낮은 암 발병률로

따라서 ARB가 암 발병을 예방할 수 있음을 시사합니다.193

비선택적 베타-아드레날린성 차단제인 프로프라놀롤은 고혈압 및 허혈성 심장 질환 치료에 널리 사용됩니다. 또한, propranolol은 암194-197 및 간 지방증을 예방합니다.198 또한, 베르베린과 스타틴199은노화 방지특히 스타틴이 라파마이신으로 유발된 이상지질혈증을 예방한다는 점을 고려할 때 공식입니다.23

결론: Koschei에서 배운 교훈

동화의 제작자는 비범한 장수가 날씬함과 관련이 있는 반면 비만인 사람은 오래 살지 못한다는 사실을 알아차렸습니다. 슬라브 이야기의 또 다른 등장인물인 Baba Yaga(kostianaia noga)가 매우 늙고 말랐던 것은 우연이 아닙니다. 그녀는 물약(зелье)을 요리했습니다.노화 방지Koschei와 자신을 위한 혼합물. 이제 사용 가능한 약물을 사용하여 이 혼합물을 구성할 수 있습니다. 공식의 초석은 라파마이신과 같은 라팔로그입니다. 그러나 노인학자들은 라파마이신의 끔찍한 부작용 때문에 인간에게 사용할 수 없다고 주장합니다. 라파마이신의 부작용에 대한 이 현대적인 이야기는 전 세계 수백만 명의 환자에게 라파마이신, 에베랄리무스를 처방한 의사를 놀라게 할 수 있습니다. 그러나 개업 의사는 기초 과학 논문을 읽지 않습니다. 왜 이 잘못된 정보가 노인학자와 다른 기초 과학자들 사이에 퍼지는가? Koschei와 Baba Yaga가 사악하고 긴 곱슬 머리를 가졌기 때문일 수 있습니다(부작용). 또는 다른 이유가 있습니다. 나는 앞으로 나올 기사 '인류는 라파마이신을 받을 자격이 있는가'에서 이에 대해 논의할 것입니다.