CDK4/6 억제제와 관련된 급성 신장 손상의 임상병리학적 특징
Mar 11, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
슈루티 굽타1, 티파니 카자2, 산드라 M. 허먼3, Vipulbhai C. Sakhiya4, 그리고Kenar D. Jhaveri4
1미국 매사추세츠주 보스턴에 있는 Brigham and Women's Hospital의 신장 의학부;2Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, USA;3부서신장학및 고혈압, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; 그리고4Donald and BarbaraZucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA
소개
선택적 에스트로겐 수용체 억제제와 아로마타제 억제제는 HR-유방암 치료의 주류입니다. 그러나 대부분의 전이성 호르몬 수용체 양성인 HER2 유방암은 진행되어 내분비 요법에 대한 내성을 획득합니다.1 CDK4/6 억제제는 세포 주기의 G1 단계에서 S 단계로의 전환을 차단함으로써 이러한 내성을 극복하는 새로운 종류의 약물로 구성되어 있어 세포 분열을 예방합니다. 주기 진행 및 암 성장.2 일반적으로 호르몬 요법과 함께 HER2 전이성 유방암에 대해 승인된 3개의 CDK4/6 억제제(팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립)가 있습니다. 여러 임상 시험에서 밝혀진CDK4/6 억제제무진행 생존율 증가.3–6
와 관련된 가장 흔한 이상반응CDK4/6 억제제호중구 감소증, 백혈구 감소증 및 피로입니다.3,4,6급성 신장 손상(AKI)는 잘 설명된 합병증이 아니며, 약리학적 연구에 따르면 환자는 진정한 신장 손상 없이 혈청 크레아티닌(SCr)이 상승할 수 있다고 제안합니다.7 여기에서는 생검으로 입증된 환자의 첫 번째 시리즈를 제시합니다.급성 신장 손상와 관련된CDK4/6 억제제, 임상적 특징 및 병리학적 소견에 중점을 둡니다.
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간단한 방법
모든 프로토콜은 각 병원의 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다. 사례는 2개의 학술 센터(Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) 및 Arkana Laboratories의 신장 및 병리과에 문의하여 확보했습니다.
데이터 수집
연령, 성별, 인종, 악성 종양 유형, 병용 약물 및 화학 요법, CDK4/6 억제제 유형, 전, 중 및 후 SCr 경향에 대한 데이터급성 신장 손상,소변 검사 소견, 소변 침전물(사용 가능한 경우), 신장 초음파 소견, 병리학 보고서, 이미지 및 결과(예: 신대체 요법의 필요성, 마지막 추적 시 활력 상태)를 수동 차트 검토를 통해 각 환자에서 수집했습니다.
정의
AKI는 수정된신장질병 Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3mg/dl. AKI는CDK4/6 억제제치료하는 신장 전문의에 의해, 그리고 환자는신장AKI 때문에 생검. 신장 회복은 AKI 후 90일 이내에 기준선 값의 최저 SCr #1.5배로 정의되었습니다.
신장 이상 반응 보고
연방 마약 단속 부작용 보고 시스템에 대한 질의신장와 관련된 부작용CDK4/6 억제제(팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립) 2010~2020년 검색어 사용: 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증, 고인산혈증, 단백뇨, 급성 신부전, AKI, 고혈압, 크레아틴 상승 , 및 신염.
표 1. CDK4/6 억제제 관련 AKI의 임상적 특징
AKI, 급성신장부상; LE, 백혈구 에스테라제; 해당 없음, 사용할 수 없음 백, 환자; SCr, 혈청 크레아티닌; UA, 소변검사; 미국, 초음파; WBC, 백혈구. AKI 에피소드 동안의 aPeak SCr, mg/dl.bCDK4/6 시작부터 AKI.cAKI 시점의 알부민뇨까지의 일수, g/g.
결과
기준 특성
우리는 매사추세츠 종합 병원(n=1), Mayo Clinic(n=1) 및 ArkanaLaboratories(n=4)에서 CDK4/6 억제제와 관련된 AKI가 있고 수술을 받은 6명의 환자를 확인했습니다. ㅏ신장생검. 각 환자의 기준선 특성은 보충 표 S1에서 찾을 수 있습니다. 6명의 환자 중 4명은 65세 이상이었다. 대부분의 환자는 백인(6명 중 4명)이었습니다. 2명의 환자는 기준선 추정 사구체 여과율을 가졌습니다.<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. 모두 CDK4/6억제제로 치료할 당시 전이성 질환이 있었습니다.
가장 흔한 기저 악성종양은 6명의 환자 중 5명의 환자에서 유방 선암이었습니다(환자 6은 다형성 교모세포종). 또한 6명 중 3명은 팔보시클립, 2명은 빔사이클링, 1명은 리보시클립을 투여받았다.
병용 약물 및 화학 요법
양성자펌프억제제를 사용하고 있던 2명의 환자와 비스테로이드성 소염진통제를 간헐적으로 사용한 1명의 환자(환자 6)가 있었다(보충표 S2). 또한, 2명의 환자는 호르몬 요법(예: 레트로졸)을 동시에 처방받았고 2명의 환자는 풀베스트란트를 투여받았습니다.
AKI 당시의 임상적 특징
CDK4/6 시작부터 AKI까지의 중앙값 시간은 278일(사분위수 범위 183-430)이었습니다(표 1). 환자 2,4 및 5는 각각 3기 AKI를 갖고 환자 5는 RRT가 필요했습니다. AKI 당시 SCr 중앙값은 2.9(사분위수 범위 1.9-5.3)였다. 모든 경우에 신장과의 상담을 받았습니다. AKI 사건 후 72시간 이내에 저혈압이 발생한 환자는 없었다.
AKI 당시 요검사가 가능한 모든 환자는 딥스틱 양성 결과를 보였다. 신장 초음파 결과 3명의 환자에서 피질 에코 발생이 나타났습니다. 또한, 혈청학적 정밀검사(예: 항핵항체, 이중나선 DNA, 항핵세포질항체, C3, C4, 류마티스인자, 혈청단백질 전기영동) 결과는 모든 환자에서 정상이었다.
병리학
대표 이미지신장생검은 그림 1에 나와 있습니다. 급성 세뇨관 괴사는 환자 2에서 6 사이에서 우세한 병변이었습니다. 환자 5는 확장 및 브러시 경계의 손실, 편평한 상피, 초점세관 파열 및 수질의 많은 세관내 캐스트를 특징으로 하는 현저하고 광범위한 세뇨관 손상을 보였습니다. 환자 1은 호중구가 풍부한 급성 세뇨관간질성 신염이 있었습니다. 요배양을 시행한 결과 Candida 종 양성이었다. 그러나 병리상 신우신염을 시사하는 소견은 없었다. 생검에서 Grocott's methenamine silver 염색을 시행한 결과 곰팡이 요소에 대해 음성이었습니다. 급성 세뇨관 간질 신염은 치료하는 신장 전문의에 의해 CDK4/6 억제제에 기인했습니다.
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치료 및 결과
CDK4/6 억제제는 환자 1과 5에서 중단되었고 환자 4와 6에서 용량이 감소되었습니다. 환자 5는 AKI 사건 후 6개월 후에 RRT에서 해방되었습니다. 환자 1은 요양원으로 전환되어 코르티코스테로이드 치료를 받지 않고 사망했습니다. 5번 환자도 컴포트케어로 전환되어 사망했습니다. 환자 6은 AKI 사건 후 약 50일 후에 SCr이 1.6의 최하점으로 불완전하게 회복되었습니다. 환자 4는 AKI 사건의 90일 이내에 2.4의 최하점 SCr로 불완전한 회복을 보였고 간 침범으로 질병이 진행되었습니다. 환자 2와 3은 치료 및 추적 조사 데이터가 제한적이었습니다. AKI 이벤트에 대해 면역억제제 치료를 받은 환자는 없습니다.
신장 관련 이상 반응 보고
3가지 제제(팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립) 모두에 대해 783건의 이상반응이 보고되었으며(표 2), 가장 빈번하게 신장 손상이 발생하였다. 팔보시클립은 부작용이 가장 많았고, 여성에서 가장 빈번하게 보고되었습니다. 대사 장애는 저나트륨혈증과 저칼슘혈증도 관찰되었지만 3가지 제제 모두에서 일반적으로 저칼륨혈증으로 보고되었습니다.
그림 1. 사이클린 의존성 키나제 억제제 관련 급성의 조직병리학신장부상. (a) 피질 전체에 걸친 간질 섬유증 및 불균형 세뇨관 위축, Jones methenamine silver, 100X, 눈금 막대{1}} mm. (b) 기질 확장 또는 증식성 변화가 없는 정상 사구체, 과요오드산-Schiff, 200×, 눈금 막대=50 mm. (c) 간질 부종 및 혼합 간질 염증, 헤마톡실린 þ 에오신,200×, 눈금 막대=50 mm. (d) 호중구가 풍부한 염증 및 tubulorrhexis, hematoxylin þ eosin, 400X, 눈금 막대=20 mm. (e) 경미한 림프구성 간질 염증 및 급성 세뇨관 손상(정단 세포질 수포, 상피 세포 단순화 및 세뇨관 프로파일의 확장), 헤마톡실린 에오신, 400×, 스케일 바{10}} mm. (f) 상피세포 단순화, 반응성 및 재생 핵 변화, 확장, hematoxylin þ eosin, 400×, scale bar{12}} mm를 갖는 관상 프로필 및 급성 세뇨관 손상을 분리하는 간질 부종.
논의
하지만CDK4/6 억제제호르몬 수용체 양성 진행성 유방암에 대한 치료의 풍경을 변화시켰습니다. 여기에서는 CDK4/6 억제제에 직접 기인한 생검으로 입증된 AKI를 가진 6명의 환자에 대해 설명합니다. AKI는 6명의 환자 중 4명에서 용량 감소 및 치료 중단이 필요한 주요 영향을 미쳤습니다. 또한, Federal Drug EnforcementAdverse Event Reporting System 데이터베이스의 검색을 기반으로 AKI는 저칼륨혈증, 저나트륨혈증 및 저칼슘혈증과 같은 대사 장애로서 CDK4/6 억제제의 합병증으로 보고되었습니다. 보충 표 S3은 이전 데이터와 다음과 같이 보고된 이상반응에 대한 우리의 발견을 요약합니다.CDK4/6 억제제.
AKI의 기존 데이터CDK4/6 억제제부족하다. 팔보시클립과 리보시클립의 여러 초기 시험에서는 AKI의 발병률에 대해 설명하지 않았지만, 아베마시클립의 임상시험에서는 최대 25%의 환자가 SCr.6,9, S1, S2의 증가를 경험했다고 보고했습니다. 대사 산물은 유기 양이온 수송체-2, 다약제 및 독소 압출-1(MATE-1) 및 MATE2-K,7와 같은 신장 수송체를 억제하여 잠재적으로 SCr의 가역적 증가를 유도합니다. 사구체 여과율. 그럼에도 불구하고, 우리 시리즈에서 6명의 환자 중 3명이 RRT를 필요로 하는 심각한 3기 AKI를 가졌고 6명의 환자 각각은 생검으로 입증된 AKI를 가졌다. trueAKI에서 "pseudo-AKI"를 구별하는 것은 어려울 수 있습니다. SCr 동시 측정,신장요오타라메이트 청소율 및/또는 시스타틴 C 수준에 기반한 추정 사구체 여과율(염증이 발생하면 증가할 수 있다는 경고 포함)은 두 개체를 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 진정한 AKI를 가진 환자는 신장 초음파에서 피질 에코 발생을 가질 수 있지만 환자 2는 정상적인 신장 초음파 결과를 보였습니다.
표 2. 다음과 관련된 신장 이상 반응CDK4/6 억제제식품의약국 유해사례 보고 시스템에서
신장 손상에는 단백뇨, 급성 신부전, 급성이 포함됩니다.신장부상, 크레아티닌 상승, 고렙틴혈증 및 신장염. 식품의약국 유해 사례 보고 시스템에는 제한이 있습니다. 이벤트는 제공자 및/또는 환자가 보고하므로 보고 편향이 있을 수 있습니다. 또한, 다른 신독성 위험 인자가 존재하는지 확인하는 데 모든 인구통계학적 및 동반이환 정보를 사용할 수 있는 것은 아닙니다(예: 비스테로이드성 항염증제 사용, 고혈압 또는 당뇨병의 병력, 알려진 만성신장질병, 최근 조영제 사용, 최근 신독성 가능성이 있는 화학요법 사용). 사건이 기저 질환, 병용 약물 또는 이러한 환자에게 투여된 이전 화학 요법과 대조적으로 약물에 의해 실제로 유발되었는지 여부를 결정하는 것은 불가능합니다. 마지막으로, 이러한 약제를 투여받은 환자 수에 대한 분모가 없으므로 부작용의 위험 백분율을 계산할 수 없습니다.
AKI의 발병 시간은 사용과 관련하여 연장되었습니다.CDK4/6 억제제. 따라서 AKI의 발전에 영향을 미치는 "두 번째 히트"가 있었을 가능성이 있습니다. 그러나 어떤 경우에도 CDK4/6 억제제를 제외하고 식별 가능한 다른 유발 요인은 없었습니다. 또한, 치료 시작과 AKI의 발병 사이에 종종 지연 시간이 있는 다른 암 요법(예: 면역 요법, 혈관 내피 성장 인자 억제제)이 있습니다.S3-S6
생검에서 가장 흔한 조직병리학적 소견은 저혈압, 최근 정맥주사 조영제 사용 또는 패혈증과 같은 대체 설명이 없는 급성 세뇨관 괴사였습니다. 급성 세뇨관 괴사의 기전은 명확하지 않지만, 이는CDK4/6 억제제, 세포주기 진행의 억제로 인한 세뇨관 손상. 환자 1은 급성 세뇨관간질성 신염을 앓고 있었는데, 이는 이들 약물에 과민 반응의 가능성도 있음을 시사합니다. 역설적으로 CDK4/6 억제제가 신장 보호 효과가 있을 수 있음을 시사하는 전임상 데이터가 있습니다. CDK4/6 억제를 통한 G{4}}/G1 주기 정지의 유도는 시스플라틴, 에토포시드 및 안티마이신과 같은 신독소에 노출된 후 근위 세뇨관 상피 세포를 보호하는 것으로 밝혀졌습니다. CDK4/6 억제 문제에 대한 노출은 세포 주기 억제제에 일시적인 노출이 보호적일 수 있지만 장기간 노출은 AKI로 이어질 수 있습니다. 또한 진행성 유방암에서는 돌연변이가 축적되어 불일치 복구 결함이 발생하여 사이토카인 생성 및/또는 백혈구 침윤을 증가시키는 항종양 면역 반응을 유발할 수 있습니다.
Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System 데이터베이스를 검색한 결과 AKI 외에 저칼륨혈증, 저나트륨혈증 및 저칼슘혈증과 같은 대사 장애가 CDK4/6 억제제를 투여하는 동안 발생할 수 있음이 밝혀졌습니다. 리보시클립과 아베마시클립, S9, S10에서 저나트륨혈증이 보고되었으며 아베마시클립을 복용한 환자의 20.8%에서 2등급 저칼륨혈증이 보고되었습니다.S10CDK4/6 억제제QT 연장, 특히 ribociclib, S11과 관련이 있는 경우 환자는 치료 전 및 각 주기마다 혈청 전해질을 자주 모니터링해야 합니다.
우리의 연구는 다음과 관련된 임상적 특징과 조직병리학을 최초로 기술한 것이지만,CDK4/6 억제제, 한계가 있었다. 2명의 환자에 대한 불완전한 추적 데이터가 있었습니다. 또한 AKI 사건이 CDK4/6 억제제가 아닌 병용 약물에 의해 유발되었을 가능성을 배제할 수 없습니다. Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System 데이터베이스의 사용에도 한계가 있습니다. 여기에는 모든 제공자 및 환자가 보고한 유해 사례가 포함되므로 trueAKI를 캡처하지 못할 수 있습니다. 더욱이 인구통계학적 및 동반이환 정보는 다른 신독성 위험 인자가 기여할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 쉽게 이용 가능하지 않습니다.
하지만CDK4/6 억제제어떤 경우에는 사구체여과율을 실제로 변경하지 않고도 SCr에서 가역적인 증가를 초래할 수 있지만, 이제 우리는 이것이 또한 진정한 신세뇨관 독성을 유발할 수 있음을 밝혔습니다. CDK4/6 억제제의 상대적 신규성을 감안할 때 이러한 약물과 관련된 AKI 이면의 메커니즘에 대해서는 아직 알려지지 않은 것이 많습니다. CDK4/6 억제제를 투여받는 환자에서 AKI의 발병률과 위험 요인을 이해하고 특성화하기 위해서는 더 큰 전향적 연구가 필요합니다.
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폭로
KDJ는 AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx 및 Chinook의 컨설턴트로 활동하고 있다고 보고합니다. uptodate.com의 유료 기고자 역할 국제 신경화학 학회 및 미국 신경화학 학회로부터 명예 훈장을 수여함; 미국 신경화학 학회 편집장신장News, Onco nephrology for the Nephrology Dialysis Transplantation의 섹션 편집자, Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases, andClinical의 편집 위원회신장신문. 다른 모든 저자는 비경쟁 이익을 선언했습니다. KDJ와 SG는 American Society of Onconephrology의 공동 회장입니다.
감사의 말
SG는 GE Healthcare와 BTG International로부터 연구 자금을 지원받았다고 보고합니다.
SMH는 국립 보건원(National Institutes of Health), 국립 당뇨병 및 소화기 연구소(National Institute of Diabetes and Digestive) 및신장질병(K08 DK118120).
보충 자료
보충 파일(PDF)
표 S1. 기준 특성.
표 S2. CDK4/6 억제제 관련 AKI 당시 약물.
표 S3. 다음과 관련된 신장 이상 반응 요약CDK4/6 억제제.
보충 참조.STROBE 선언문(PDF).
