신경퇴행성 질환의 CNS 산화환원 항상성과 기능 장애 1부

추상적인:

최대 약 200단어의 단일 단락: 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증과 같은 신경퇴행성 질환(ND)은 치료법이 부족하여 노령화 인구에게 세계적인 문제를 제기합니다.

근위축성측삭경화증(ALS)은 신경계에 영향을 미치는 질병으로 근육 약화, 위축, 삼킴 장애, 호흡 곤란 등의 문제를 일으킬 수 있습니다. ALS는 종종 기억력 및 인지 능력 상실을 유발하는 질병과 혼동되지만 ALS는 뇌 기능에 영향을 미치지 않습니다.

그럼에도 불구하고, ALS는 집중력 장애 및 피로와 같은 기억 및 인지에 대한 가벼운 문제의 가능성을 포함하여 환자에게 일부 심리적 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 이러한 문제는 대개 경미한 증상에 국한되어 환자의 일상생활이나 참여할 수 있는 대부분의 활동에 영향을 미치지 않습니다.

ALS가 있다고 해서 기억력에 문제가 있다는 의미는 아닙니다. 오히려 긍정적인 태도는 환자의 신체 기능 회복과 회복에 건설적입니다. 따라서 ALS를 치료할 때 환자는 낙관적이고 쾌활한 태도를 유지하고 적극적인 운동과 적절한 재활치료를 통해 신체기능을 향상시켜야 한다.

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즉, ALS와 기억력 사이에는 직접적인 연관성은 없지만, 환자는 좋은 정신력과 긍정적인 태도를 유지해야 하며 이는 신체 회복과 재활에 필수적입니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있으므로 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.

다양한 질병별 임상 증상에도 불구하고 ND는 산화 스트레스 및 신경 염증과 관련된 몇 가지 기본적이고 공통적인 병리학적 메커니즘을 가지고 있습니다.

본 리뷰는 미토콘드리아 기능 장애와 소포체(ER) 스트레스로 구성된 중추신경계(CNS) 산화환원 항상성 불균형의 주요 원인에 초점을 맞추고 있습니다.

미토콘드리아 기능 감소 및 활성 산소종(ROS) 생성 증가로 이어지는 미토콘드리아 교란은 ND 발병의 주요 원인으로 생각됩니다. ER 기능장애는 단백질의 잘못된 폴딩이 ER 스트레스를 유발하는 ND와 관련되어 있습니다. ER 스트레스의 결과는 ROS 생성의 증가에서부터 신경교 세포의 칼슘 유출 및 전염증성 신호 전달의 변화까지 다양합니다.

두 병리학적 경로 모두 ND에서 중요한 역할을 하는 것과 관련되어 있는 톤크로프토시스 세포 사멸과 연관되어 있습니다. 이러한 병리학적 경로의 약리학적 표적화는 신경변성을 완화하거나 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다.

키워드: 미토콘드리아; 활성산소종(ROS); 소포체(ER) 스트레스; 펼쳐진단백질 반응(UPR); 신경염증; 페롭토시스; 알츠하이머병; 파킨슨병, 근위축성측삭경화증.

1. 소개

산화환원 항상성은 정상적인 세포 기능과 인간 중추신경계(CNS)의 질병 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

이 검토의 목적은 산화환원 항상성에 영향을 미치고 CNS의 퇴행성 질환 범위와 관련된 여러 주요 세포내 경로를 다루는 것입니다. 여기에서 우리는 미토콘드리아 활성산소종(ROS) 생산과 페롭토시스의 경로와 소포체(ER)의 산화 단백질 재접힘과 신경염증 사이의 몇 가지 중요한 연결 축을 밝힙니다.

마지막으로 우리는 여러 ND, 특히 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증 및 헌팅턴병의 발병기전에서 이러한 경로의 관련성을 논의합니다.

2. 미토콘드리아의 산화환원 항상성과 ROS 생산

미토콘드리아 의존성 호기성 대사는 (아데노신 50-삼인산) ATP와 같은 에너지 운반 기질의 생산과 체온 또는 대사산물의 항상성 유지에 분명한 이점을 가지고 있습니다.

한편, 미토콘드리아는 또한 활성산소종(ROS)의 세포내 생산에서 중심적인 위치를 차지합니다[1]. 미토콘드리아 ROS 생성은 전자전달계(ETC)에서 전자가 탈출하고 이 전자가 산소와 직접 반응하면서 시작됩니다. 결과적으로 1개의 전자가 환원되고 초산화물 음이온 라디칼 O2−가 형성됩니다(그림 1a).

초과산화물이 연속적으로 환원되면 산소 라디칼 종과 과산화수소가 생성되며 이는 자유롭게 확산되고 비교적 안정적입니다. 생리학적 과산화물 해독 메커니즘은 과산화수소와 물 분자를 생성하는 불균등화 반응을 기반으로 합니다. 이 반응은 세포질 SOD1과 미토콘드리아 기질 SOD2를 포함한 SOD(과산화물 제거효소)에 의해 촉매됩니다.

과산화수소는 글루타티온 퍼옥시다제(GPX), 퍼옥시레독신 및 카탈라아제를 포함하는 여러 효소에 의해 감소됩니다. 주로 세포질에 위치하더라도 SOD1의 일부는 미토콘드리아막간 공간(IMS)으로 이동합니다. IMS에는 ETC에서 전자 운반체 역할을 하는 고농도의 시토크롬 C가 포함되어 있기 때문에 이 구획에서 SOD1의 역할에 대해서는 논쟁이 벌어지고 있습니다[2].

시토크롬 C의 산화된 형태는 초과산화물을 산화시키는 탁월한 능력을 갖고 있어 탈출한 전자를 ETC로 되돌려 추가 ROS 생성을 방지합니다[3]. 대조적으로, IMS에서 SOD1에 의해 촉매되는 대체 경로는 과산화수소(H2O2)를 생성하며, 이는 추가 시토크롬 C 산화 및 후속 카디오리핀을 포함한 미토콘드리아 막 인지질의 과산화를 유발할 수 있습니다[4].

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과산화지질의 축적은 아래 논의된 바와 같이 페롭토시스를 촉진할 수 있습니다. 어느 정도 ROS는 세포 내 신호 전달을 위한 미토콘드리아 호기성 대사 중에 항상 생성됩니다 [5-7]. 그러나 산화환원 활성 불균형은 미토콘드리아 기능 장애를 초래할 수 있습니다. ROS의 과도한 생산은 산화 스트레스에 기여하며 노화 과정과 ND를 포함한 많은 퇴행성 질환의 중요한 부분입니다[8].

산화 스트레스는 각각 알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)의 A 및 α-시누클레인 단백질병증과 널리 연관되어 있습니다. 이전 연구에서는 A가 미토콘드리아 기능 장애를 유발할 수 있음이 밝혀졌습니다[9].

손상되고 기능 장애가 있는 알미토콘드리아는 신경 세포의 세포 소기관 항상성을 유지하는 핵심 메커니즘인 미토파지에 의해 광범위하게 제거됩니다[10]. 뉴런은 산화적 인산화를 주요 에너지원으로 사용하기 때문에 미토콘드리아 기능은 ND와 관련된 연구에서 가장 중요합니다.

2.1. 알츠하이머병

알츠하이머병(AD)은 다인자성 기원을 갖는 가장 널리 퍼진 ND입니다. 질병은 특히 대뇌 피질과 해마에 영향을 미칩니다. 이 질병의 특징은 각각 아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 침착을 유발하는 베타-아밀로이드(A) 및 타우 단백질의 집합체로 인식됩니다[11].

A는 비-아밀로이드 생성 경로 또는 아밀로이드 생성 경로에 의해 다양한 위치에서 절단될 수 있는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래하는 반면, 타우 응집은 과인산화와 연결됩니다[12].

수십 년에 걸친 조사에서 AD 환자의 뇌에 두드러진 미토콘드리아 이상이 나타났습니다[13]. 결과적으로, 미토콘드리아 기능 장애는 AD의 초기 및 두드러진 특징으로 생각되며, 이는 질병 발병 전에 이미 명백하게 관찰된 손상된 에너지 대사와 협력합니다[14].

이러한 발견은 치매가 없는 개인과 비교하여 AD 환자의 해마 및 피질에서 억제된 포도당 활용을 나타내는 플루오로-2-데옥시글루코스 PET 영상을 기반으로 합니다[15,16].

이와 일치하게, 미토콘드리아 생체 에너지의 파괴와 산화 스트레스의 증가가 AD에서 입증되었습니다[17]. AD에서 미토콘드리아 기능 장애의 기전은 미토파지/미토콘드리아 생물 발생 장애, ER-미토콘드리아 상호 작용 장애, 비정상적인 미토콘드리아 융합, 핵분열 및 축삭 수송 결핍과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

왜곡된 크리스타에와 함께 부풀어 오른 미토콘드리아의 축적은 인간 AD 사례와 AD의 형질전환 동물 모델 모두에서 확인되었습니다[18,19]. }} ), 미토콘드리아 생물 발생의 주요 조절인자는 AD 환자 및 AD 형질전환 마우스 모델에서 발현이 감소했습니다[20].

미토콘드리아 관련 막 교란을 뒷받침하는 최근 연구에서는 α-secretase 절단에 의해 APP에서 파생된 C 말단 단편인 C99가 미토콘드리아 관련 ER 막(MAM)에 존재한다는 사실이 입증되었습니다.

중요한 것은 AD에서 C99 수준이 증가하여 미토콘드리아 호흡이 감소한다는 것입니다[21]. 시험관 내에서 야생형 또는 돌연변이 APP의 과발현은 신경모세포종 세포와 일차 뉴런에서 미토콘드리아 단편화를 유발했습니다[22].

관찰된 단편화는 베타-분비효소 1(BACE1) 억제에 민감하여 과도한 미토콘드리아 분열에서 A의 역할을 암시합니다.

더욱이, 미토콘드리아 분열 억제제 1을 사용한 미토콘드리아 단편화의 억제는 세포외 아밀로이드 침착, A1-42/A 1-40 비율을 감소시키고, AD에 대한 설치류 모델에서 인지 결핍의 발생을 예방했습니다[23].

그림 1. 세포 내 활성 산소종(ROS) 생성의 주요 원인과 H2O2 생성을 통한 페롭토시스로의 수렴. (a) 미토콘드리아에서 ETC가 생성한 초과산화물은 SOD2와 SOD1에 의해 과산화수소로 전환됩니다.

미토콘드리아 IMS에 위치한 시토크롬 C는 과산화물을 제거하거나 과산화물과 상호작용하고 카디오리핀 과산화에 기여함으로써 이중 역할을 할 수 있습니다.

지질 생합성을 지원함으로써 미토콘드리아 활동은 페롭토시스를 향상시킬 수 있습니다. (b) ER에서 과도한 단백질 재접힘은 PDI/Ero1a 활성을 증가시켜 H2O2 생성, 칼슘 유출, NADPH 산화효소 활성화 및 염증과 관련된 일반적인 ER 스트레스를 증가시킵니다. (c) 철분 과잉, H2O2의 증가, GPX4 결핍은 과산화지질의 축적과 페롭토틱 세포 사멸의 시작을 유발합니다.

ACSL4와 LPCAT3은 PUFA가 막에 통합되는 것을 촉매하여 페롭토시스에 민감하게 만듭니다. (d) 퍼옥시좀에서 ROS는 주로 ACOX에 의해 촉매되는 지방산 베타 산화에 의해 생성됩니다.

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약어: IMS-막간공간; ETC-전자 수송 사슬; SOD1-Cu, Zn 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; SOD2-Mn 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; PDI-단백질 이황화 이성화효소; ERO1a - 소포체 산화환원효소1 알파; NOX-NADPH 산화효소; GPX4-글루타티온 퍼옥시다제 4; PERK-단백질 키나제 RNA-유사 소포체 키나제; ATF6-전사 인자 6 활성화; IRE1-이노시톨-요구효소 1; 활성화된 B 세포의 NFkB-핵인자 카파-경쇄-인핸서; TRAF2-TNFreceptor 관련 인자 2; JNK-c-Jun N-말단 키나제. ACSL4-아실-CoA 합성효소 장쇄 계열 구성원 4; LPCAT3-리소포스파티딜콜린 아실트랜스퍼라제 3; PUFA-다중불포화지방산; ACOX-아실-CoA 산화효소.

또한, 방해된 축삭 수송으로 인해 AD 뇌에서 미토콘드리아 분포가 변경됩니다. 미토콘드리아는 건강한 대조군과 비교할 때 취약한 AD 피라미드 뉴런의 뉴런 과정에서 더 낮은 존재감을 가지고 있습니다[24].
HDAC6 데아세틸라제 억제에 의해 항산화 효소 Prx1의 아세틸화 수준이 증가하면 미토콘드리아 축삭 수송 장애가 회복되고 ROS 수준이 감소하며 AD 모델에서 Ca{2}} 불균형이 회복되므로 미토콘드리아의 비정상적인 분포는 ROS와 관련이 있는 것으로 보입니다[25].

2.2. 파킨슨병

파킨슨병(PD)은 다인성 배경을 갖는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 장애입니다. 조직병리학적 수준에서는 Lewy 소체라고 불리는 세포내 병변의 존재와 도파민성 뉴런의 세포 사멸이 악화되는 것이 특징입니다[26]. AD와 유사하게, PD는 유전적 원인(가족 유전성)으로 인해 발생하거나 산발적으로 발생할 수 있습니다[27].

PD는 시누클레인병증(synucleinopathies)에 속하며 -Syn 올리고머 및 원섬유의 형성으로 인해 발생하는 알파-시누클레인(-Syn)의 단백분해 장애를 특징으로 합니다. 시상하부 신경 세포주 GT1-7에서 -Syn에 대한 시험관 내 조사에서 과발현이 밝혀졌습니다. 이는 ROS 수준의 증가와 함께 봉입형 구조 및 미토콘드리아 결핍의 형성을 유발했습니다.

보다 최근의 연구에서는 -Syn이 미토콘드리아 기질로 전이되고 ETC 복합체가 손상되어 ATP 합성이 억제되고 ROS 생성이 증가하는 것으로 나타났습니다[29].

추가적으로, -Syn 올리고머는 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 뉴런에서 축삭 미토콘드리아 수송을 감소시켰습니다[30]. 더욱이, PD환자 뉴런에서 교란된 미토파지가 발견되었으며, 이는 미로 단백질의 비정상적 축적과 관련이 있습니다[31].

최근 -Syn과 미토콘드리아의 연관성으로 인해 미토콘드리아 SIRT3 수준이 감소하고 미토콘드리아 생물 발생이 감소하는 것으로 나타났습니다. 이러한 변화는 미토콘드리아 역학의 손상과 미토콘드리아 호흡 결핍을 나타내는 산소 소비율의 현저한 감소를 동반했습니다 [32].

2.3. 근위축성측삭경화증

근위축성측삭경화증(ALS)은 상부 및/또는 하부 운동뉴런의 선택적인 사멸을 특징으로 하는 가장 흔한 진행성 성인 발병 운동뉴런 질환입니다. 이 질병은 자발적인 근육의 마비로 이어지며 결국 사망에 이릅니다. ALS에서 신경 변성을 일으키는 메커니즘은 교란된 운동 신경 단백질 분해 장애를 포함하여 광범위하게 연구되었습니다[33].

ALS 사례의 약 90%가 산발성인 반면, 나머지 10%는 가족성입니다. 가족성 ALS 내에서 SOD1 유전자의 돌연변이는 대략 다음과 같습니다. 우성 유전된 가족 돌연변이의 20%는 단백질이 잘못 접히고 응집되도록 합니다.

ALS 및 전두측두엽 치매의 또 다른 주요 가족성 원인은 염색체 9 개방형 판독 프레임 72-C9orf72[34]의 프로모터 영역 내 인트론 G4C2 헥사뉴클레오티드 반복 확장입니다.

C9orf72 확장으로 인해 ALS의 위험이 증가한다는 사실이 잘 문서화되어 있음에도 불구하고 신경변성을 유발하는 정확한 메커니즘은 완전히 확립되지 않았습니다[35,36]. 그러나 최근 연구에서는 손상된 미토콘드리아 기능과 생체 에너지 결핍이 C9orf72-연결 ALS의 주요 병리학적 요인임을 나타냅니다[37,38].

가족형 ALS의 동물 모델에 대한 연구는 운동 신경 퇴화에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 강력한 증거를 제공했습니다[39-41]. 특히, 산발성 ALS 사례에서 유사한 미토콘드리아 기능 장애의 증거도 있습니다.

환자 부검 샘플을 분석한 결과 운동 뉴런의 미토콘드리아 밀도가 증가했을 뿐만 아니라 경추 및 요추 척수의 회백질에서 ETC 복합체 IV 활동이 크게 감소한 것으로 나타났습니다[42].

또한, 산발성 ALS 환자의 인간 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 운동 뉴런의 유전자 발현 프로파일링에서는 미토콘드리아 기능과 신경변성 사이에 강한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다[43,44]. 산발성 ALS 환자 iPSC 유래 운동 뉴런에 대한 추가 연구에서는 산발성 근위축성 측삭 경화증의 미토콘드리아 기능 장애가 발달에 따라 조절된다는 사실이 입증되었습니다[45].

2.4. 헌팅턴병

헌팅턴병(HD)은 평균 발병 연령이 40세인 상염색체 우성 ND이며, 헌팅틴(Hit)이라는 단백질의 폴리글루타민 반복이 확장되는 것이 특징입니다. 이로 인해 선조체 및 피질 뉴런에서 단백질 기능 독성 특성이 증가하여 운동 및 인지 장애가 발생합니다[46]. 40개 이상이 반복적으로 개인에게 질병에 걸리기 쉬운 반면, 26개 미만은 내성이 있습니다[47].

단백질 산화 및 지질 과산화 지표의 증가된 수준에서 명백히 알 수 있듯이, 산화환원 불균형을 나타내는 HD 모델 및 환자 샘플에 대한 방대한 연구가 있습니다[48]. 돌연변이 헌팅틴(mhtt)이 미토콘드리아 항상성과 관련된 단백질 및 전사 인자의 기능에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다.

이는 미토콘드리아 호흡과 생물 발생을 조절하는 것으로 알려진 전사 보조 활성화 인자인 PGC-1의 발현을 억제할 수 있습니다[49]. 또 다른 증거는 젖산염 수준 증가와 복합체 II, III 및 IV inHD 환자의 뇌 활동 감소로 인해 ETC 발현 기능이 손상되었음을 시사합니다[50,51].

3. ER 스트레스와 신경염증 사이의 연관성

세포내 단백질 축적은 AD, PD, ALS 및 HD를 포함한 많은 ND의 특징입니다[52]. 신경퇴행의 병리학에서 이러한 단백질 응집체의 정확한 역할은 논쟁의 여지가 있지만 뇌에서의 결과 중 하나는 소포체(ER) 스트레스입니다.

생리학적 조건 하에서 ER은 단백질 합성, 번역 후 처리, 새로 합성된 단백질의 접힘 및 최종적으로 생물학적 활성 단백질을 적절한 표적 부위로 전달하는 역할을 담당합니다.

다양한 유해 자극, 예를 들어 산화 증가, 신경 세포 노화 또는 돌연변이로 인해 ER의 활성이 초월되고 정상적인 생리학적 상태에서 ER이 파괴되어 최종적으로 ER 스트레스가 발생할 수 있습니다.

정상적인 생리학적 균형으로 회복하려면 전개된 단백질 반응(UPR) 신호 전달 경로의 활성화가 필요합니다. UPR이 세포 완전성을 회복하지 못하면 세포 사멸 신호 전달 계통이 활성화되고 세포는 세포사멸을 겪게 됩니다.

더욱이, ERstress와 UPR 신호전달은 ND의 발병에 기여하는 것으로 생각됩니다[54]. 이는 ROS 생성, ER에서 칼슘 방출, 염증 반응 전사 인자 핵인자-κB(NF-κB) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제의 주요 조절인자의 활성화와 같은 다양한 메커니즘을 통해 염증에 영향을 미칠 수 있습니다. JNK(JUN N-말단 키나제)로 알려진 MAPK) 및 급성기 반응의 유도[55](그림 1b).

동시에 번역 개시 인자 2(eIF2)에 대한 PEK의 ER 스트레스 유발 신호 전달 경로는 NF-κB 대 IκB(핵인자 카파 B의 억제제) 비율 증가로 인해 단백질 합성을 억제하고 NF-κB 의존성 전사를 촉진합니다. . 더욱이, ER 스트레스 시, IRE1과 TNFreceptor-associated Factor 2(TRAF2)의 상호작용은 NF-kB 활성화로 이어질 수 있습니다[57,58].

일반적으로 특정 ND의 신경 염증 및 발병에 기여하는 ER 스트레스의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 최근 Sprenkleet al.은 UPR과 염증 경로 사이의 상호 작용을 더 자세히 검토했습니다. [59].

연구된 질병 유형과 특정 신호 분자에 따라 다양한 질병 모델에서 UPR 조작은 논란의 여지가 있고 대조되는 결과를 가져왔습니다[60]. 최근 생체 내 연구에서는 파라콰트 유발 소포체 스트레스가 신경 줄기 세포 수의 감소를 유발하고 과립하 및 뇌실하 영역 모두에서 신경 염증을 강화시키는 것으로 나타났습니다[61].

위에서 설명한 비정상적인 염증 신호 외에도 지속적인 ER 스트레스는 UPR inND의 보호 기능을 손상시켜 세포사멸 활성화 경로와 신경교세포의 신경염증 활성화를 유도합니다. 점점 더 많은 증거가 면역 세포의 UPR과 신경 염증 사이의 잠재적 혼선을 나타냅니다 [62].

3.1. 알츠하이머병

질병이 진행되는 동안 나타나는 단백질 응집으로 인해 동물 모델과 AD의 비인간 사후 샘플 모두에서 ER 스트레스의 여러 징후가 입증되었다는 것은 놀라운 일이 아닙니다[63]. 다인성 성격을 지닌 질병인 AD는 ER 스트레스 및 신경염증과 함께 시냅스 손실을 수반하며, 이는 병리 진행의 심각도와 관련 및 상관관계가 있습니다[64].

AD에서 ER 스트레스와 UPR의 역할을 해독하는 iPSCin을 활용하는 연구는 iPSC 파생 모델이 일반적으로 나타내는 미성숙 또는 초기 발달 단계로 인해 분산된 것으로 보입니다. 그러나 Kondo et al. 가족성 및 산발성 환자 모두에서 iPSC 유래 뉴런의 ER 및 산화 스트레스가 입증되었습니다[65].

또한 Oksanen et al. 프레세닐린-1 돌연변이 iPSC 유래 성상교세포의 전염증성 표현형이 ER 스트레스의 알려진 특징인 ER로부터의 칼슘 누출 증가와 관련이 있음을 입증했습니다[66]. 흥미롭게도 최근 연구에서는 ER 스트레스가 뇌를 보호하기 위해 타고난 면역 방어를 자극할 수도 있다는 사실이 밝혀졌습니다[59,67].

AD에서 염증의 역할을 연구하는 광범위한 작업에도 불구하고, ER 스트레스가 AD의 염증과 어떻게 연관되어 있는지에 대한 질문에 대한 명확한 대답은 아직 달성되지 않았습니다[68-70].

3.2. 파킨슨병

방대한 양의 연구 데이터는 ER 스트레스와 UPRin PD 병리 사이의 연관성을 입증했습니다. Costaet al. [71]은 사후 분석과 생체 내 및 시험관 내 약리학 및 유전학 연구의 현재 증거를 요약했습니다.

그러나 증거가 어느 정도 논란의 여지가 있다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 단백질 이황화 이소머라제(PDI)의 억제는 일반적으로 ER 스트레스에서 유익한 분자로 간주되지만, 논란의 여지가 있지만 과도한 단백질 접힘 및 ER 스트레스를 억제하고 대체 분해 경로로서 자가포식에 의해 응집된 -Syn의 제거를 유도할 수 있습니다.

이러한 발견은 PD의 가장 일반적인 독소 모델인 MPP(+) 유발 신경퇴행에 대한 ER 기능 장애의 기여를 설명하는 새로운 모델을 제시하며, 단백질 잘못 접힘과 관련된 질병의 잠재적 치료법으로 PDI 억제제를 강조합니다[72].

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