응고, 프로테아제 활성화 수용체 및 당뇨병성 신장 질환: ENOS가 결핍된 생쥐로부터의 교훈

eNOS가 감소된 당뇨병 마우스에서 PAR1 및 PAR2의 이중 차단

우리는 PAR1과 PAR2가 DKD 발병에 협력적으로 기여한다는 것을 입증했습니다(Mitsui et al. 2020). 본 연구에서는 eNOS(Ins2Akita/+; eNOS+/-)에 대해 이형접합성인 수컷 I형 당뇨병 Akita 마우스를 DKD의 모델로 사용했습니다. 이들 마우스를 4주 동안 비히클, PAR1 길항제(E5555, 60 mg/kg/일), PAR2 길항제(FSLLRY, 3 mg/kg/일) 또는 E5555 + FSLLRY로 치료했습니다. PAR1 또는 PAR2 길항제 단독 투여는 비히클 투여에 비해 혈관간 확장 및 콜라겐 IV 침착과 같은 사구체 손상을 약화시켰습니다. PAR1과 PAR2 억제의 시너지 치료 효과가 관찰되었으며, PAR1과 PAR2가 모두 E5555 +로 차단되었을 때 소변 알부민-크레아티닌 비율이 크게 감소했습니다.

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FSLLRY를 차량 관리와 비교했습니다. 또한, E5555 + FSLLRY에 의한 PAR1 및 PAR2의 이중 차단은 혈관간 확장, 사구체 대식세포 침윤 및 IV형 콜라겐 침착을 포함한 조직학적 손상을 상승적으로 개선했습니다. 신장의 염증 및 섬유증 관련 유전자의 발현 수준도 감소했습니다(표 1).

우리는 인간 내피 세포에 대한 PAR1 및 PAR2 작용제의 염증 유발 효과에 중점을 두었습니다(Mitsui et al. 2020). 결과는 PAR1 및 PAR2 작용제 모두를 사용한 자극이 MCP1 및 PAI1 mRNA의 발현 수준을 상승적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다. PAR1 작용제의 효과는 NF-κB 억제제에 의해 차단된 반면, PAR2 작용제의 효과는 NF-kB 및 MAPK 억제제에 의해 차단되었습니다. 종합적으로, PAR1과 PAR2는 서로 다른 신호 전달 경로를 통해 혈관 염증과 DKD에 협력적으로 기여합니다(그림 3).

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결론

이 리뷰에서 우리는 당뇨병 쥐의 응고 프로테아제-PAR 경로와 eNOS 결핍 사이의 관계에 중점을 두었습니다. eNOS의 낮은 생산은 DKD에 유해한 응고항진성 및 PAR 신호 증가와 관련이 있습니다. 이러한 발견은 DKD의 진행 또는 후기 단계(예: 신부전 및/또는 대량 단백뇨)에서 이들의 병리학적 역할을 나타낼 수 있습니다. 경구 FXa 억제제는 혈전증을 예방하기 위해 널리 사용됩니다(Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). DKD 치료에 이들의 사용은 유망한 선택입니다. 더욱이, atopaxar 및 vorapaxar를 포함한 일부 PAR1 길항제는 급성 관상동맥 증후군을 예방하기 위해 항혈소판 요법에 사용될 수 있습니다(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). 또한, PAR2 길항제의 개발에는 놀라운 진전이 있으며(Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) 이는 DKD 환자를 치료하기 위한 새로운 치료 옵션이 될 수 있습니다.

감사의 말

본 연구는 곤료의료재단의 지원을 받았습니다. 영어 편집을 맡아주신 에디티지(https://www.editage.com)에 감사드립니다. 이해 상충 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

참고자료

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