유행성 전파 역학에 대한 SARS-CoV-2 변종의 경쟁

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2는 지속적인 진화 과정에서 다양한 변종을 만들어냈습니다. 이러한 변종의 공동 전송으로 인한 경쟁적 행동은 전염병 전송 역학에 영향을 미쳤습니다. 따라서 SARS-CoV-2 변종 간의 경쟁이 전염병 전염 역학에 미치는 영향을 연구하는 것은 실질적으로 상당히 중요합니다. SARS-CoV-2 변종 간의 경쟁 메커니즘을 공식화하기 위해 우리는 경쟁 변종의 동시 전파를 고려한 전염병 모델을 제안합니다. 이 모델은 계통 간 경쟁 메커니즘을 통해 교차 면역이 SARS-CoV{10}}의 전염 역학에 어떻게 영향을 미치는지에 중점을 둡니다. 우리는 변형 간 경쟁이 변종의 최종 크기와 교체 시간뿐만 아니라 향후 새로운 변종의 침입적 행동에도 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 이전 집단의 교차 면역 범위가 제한되어 있기 때문에 새로운 변종이 통제 개입 없이 중국에서 가장 많은 수의 개인을 감염시킬 수 있다고 예측합니다. 또한, 동일 혈통 내에서 주기적으로 발생하는 가능성과 이전 혈통의 부활 가능성도 관찰하였다. 새로운 변종의 침입이 없다면, 이전 변종(델타 변종)은 이르면 2023년에 부활할 것으로 예상됩니다. 그러나 더 큰 경쟁 우위를 지닌 새로운 변종으로 인해 그 부활을 막을 수도 있습니다.

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1. 소개

코로나-19는 2019년 11월 중국 우한에서 처음 확인된 이후 전 세계적으로 빠르게 확산되었습니다[1]. 처음으로 발견된 돌연변이인 D614G는 2020년 7월에 전 세계를 장악했습니다[2]. 같은 해 9월 영국에서 B.1.1.7(알파) 변종이 처음 발견되면서[3] 코로나19의 진화 역사가 완전히 시작되었으며, 인간과 코로나19의 전쟁이 시작되었습니다. -19 변형이 공식적으로 시작되었습니다. 남아프리카에서 B.1.351(베타) 변종의 발견으로[4], 면역 탈출이 세계적인 관심사가 되었습니다[5]. 그러나 베타 계통의 우세는 곧 B.1.617.2(델타) 계통으로 대체되었습니다[6]. Delta 균주가 SARS-CoV-2 바이러스 진화의 정점에 도달했다고 생각한 순간, 더 큰 전염력과 면역 탈출 능력을 모두 갖춘 B.1.1.529(Omicron) 균주로 빠르게 대체되었습니다. 7~11]. Omicron 하위 변종의 진화 과정에서 Omicron 하위 변종의 전달 능력과 면역 회피 능력이 모두 향상되었습니다[12,13]. BA.4/5, 즉 남아프리카에서 처음으로 확인된 하나의 Omicron 하위 변종은 경쟁의 이점으로 인해 현재 전 세계적으로 지배적인 변종입니다[14,15]. 실제 세계에서는 계통 간 경쟁이 흔합니다[16-18]. A형 인플루엔자, 뎅기열, 수막염과 같은 병원체는 집단이나 단일 숙주 내에서 경쟁적으로 행동하는 여러 변종에 의한 감염의 예입니다. SARS-CoV-2 변종[19–21]에도 경쟁 관계가 존재합니다. SARS-CoV-2의 변종은 경쟁 행위를 통해 서로를 억압하고, 경쟁 우위를 지닌 변종이 지배하며, 이는 SARS-CoV-2의 전파 역학에 영향을 미칩니다. 계통 간 경쟁으로 인해 돌연변이 계통이 출현하는 경우가 많으며, 이러한 새로운 계통은 전염 측면에서 경쟁 우위를 가지게 되어 전 세계적으로 전염병이 발생하게 된다[22,23]. 계통 간의 경쟁적 행동은 미시적 규모에서 병원체 자체의 진화에 영향을 미칠 뿐만 아니라 거시적 규모에서 집단 내 질병 확산에 매우 중요한 역할을 합니다[24-27].

생태학적으로, 계통 간의 경쟁은 교차 면역에 의해 주도되며, 이는 주기적인 전염병 파동의 출현과 같은 전염병의 복잡한 전염 역학을 초래합니다[28-30]. 현재 SARS-CoV-2의 전 세계적 유행은 변종의 돌연변이로 인해 다중 파동 추세를 보여줍니다. SARS-CoV-2- 2 감염 이력이 있는 개인은 부분적인 교차 면역으로 인해 새로운 변종에 재감염될 가능성이 높습니다[31]. Omicron 계통 감염 후 얻은 교차 면역 보호는 Delta 계통 [32-36] 감염 후 얻은 것보다 훨씬 강력합니다. 그러나 교차 면역에 의해 구동되는 경쟁 메커니즘이 SARS-CoV-2의 전송 역학에 어떻게 영향을 미치는지는 불분명합니다. 더욱이, 계통 간 경쟁에 대한 생태학적 연구와 달리 계통 간 경쟁의 수학적 메커니즘을 연구할 필요가 있습니다. 전염병 역학에 대한 변종 간의 경쟁 효과를 연구하기 위해 여러 수학적 모델이 사용되었습니다. 예를 들어, Newman et al. 동일한 숙주에 대해 경쟁하는 두 병원체가 모두 한 개체군에 퍼질 수 있는 임계값을 입증했습니다[37]. Girvanet al. 병원체의 돌연변이 과정에서 주기적인 전염병 발생 등 4가지 역학 역학이 관찰되는 것으로 나타났다[38]. Poletto 등의 연구. 가능한 지배 체제를 형성하는 데 있어 교차 면역뿐만 아니라 숙주 이동성의 역할을 다루었습니다[39]. 그러나 이전의 수학적 모델은 초면역 탈출 능력 및 불균형한 교차 면역 수준과 같은 SARS CoV-2 경쟁 변종의 일부 특수한 특성으로 인해 현재 유행병 전파 단계에 적용할 수 없습니다.

SARS-CoV-2의 특정 특성에 초점을 맞춘 이전 수학적 모델도 존재했으며, 그 중 일부는 변종과 백신을 기반으로 했습니다. 예를 들어, Barreiro et al. 다양한 변종과 백신 접종 전략을 포함하는 확장된 간격 모델을 개발하여 새로운 코로나-19 변종의 출현과 역학을 연구할 수 있었습니다[40]. 여러 연구에서는 SARS-CoV-2 변종과 백신이 코로나19 확산에 미치는 영향을 모델링했습니다.-19[41-43]. Morriset al. 2차 용량 제공 시기가 향후 역학 및 변종 진화 결과에 어떻게 영향을 미칠지 연구했습니다[44]. 그러나 그들은 SARS-CoV-2의 전송 역학에 대한 변종 간 경쟁의 영향을 연구하지 않았습니다. 따라서 SARS-CoV-2의 전송 역학에 대한 변종 간의 경쟁 효과에 초점을 맞춘 역학 모델이 ​​부족합니다. 기사의 구성은 다음과 같습니다. 섹션 3.1에서 우리는 SARS-CoV-2 균주 간의 경쟁을 공식화하기 위해 균주 공동 전송의 전염병 모델을 제안했습니다. 섹션 3에서는 우리 모델의 정확성을 검증하기 위해 일부 국가의 실제 데이터를 피팅한 결과를 제시했습니다. 섹션 4에서는 SARS-CoV-2 변종 간의 경쟁 결과에 영향을 미치는 주요 요인을 연구했습니다. 섹션 5에서는 균주 간 경쟁이 전송 역학에 미치는 영향을 정량화하고 SARS-CoV의 미래 전송 역학에 대한 두 가지 새로운 가능성을 밝혔습니다-2. 마지막으로 섹션 6에서는 연구 결과와 한계를 결론짓고 우리의 관점을 제시했습니다.

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2. 경쟁 균주의 공동 전달에 대한 수학적 모델

우리는 교차 면역과 면역 탈출을 고려한 수학적 모델을 개발했습니다. 이 모델은 이번 팬데믹에서 Omicron과 비 Omicron 균주 사이의 경쟁 관계를 설명했으며, 여기서 비 Omicron 균주와 Omicron 균주는 각각 균주 1과 균주 2로 표시되었습니다. 모델의 가정은 다음과 같습니다.

• 국가별 출발점은 해당 국가에서 Omicron의 첫 번째 확인 사례가 보고된 시점으로, 이 시점에서 모든 국가에서 Delta 균주가 비 Omicron 균주의 99% 이상을 차지하므로[45,46] 무시했습니다. 다른 계통과 Delta 및 Omicron 계통이 서로 경쟁한다고 가정

• 다른. Omicron 하위 변형인 BA.4/5는 이전 Omicron 변형과 더 큰 차이가 있기 때문에 BA.4/5가 등장했을 때 경쟁은 Omicron 하위 변형 간의 경쟁으로 대체되었습니다. 연구에 따르면 Omicron 계통에 대한 이전 두 번의 백신 접종의 효과는 무시할 수 있는 것으로 나타났습니다[47,48]. 따라서 우리는 부스터 용량만이 Omicron 계통의 전파에 크게 영향을 미치는 반면, 이전 두 용량은 비 Omicron 계통의 전염만을 제한했다고 가정했습니다. 면역력 상실로 인해 델타 및 오미크론 계통에서 회복된 환자는 다시 감염되기 쉽습니다. Delta 계통에서 회복된 환자는 Omicron 계통에 대해서는 거의 면역을 얻지 못하고 Delta 계통에 대해서는 거의 완전한 면역을 얻게 됩니다[32,33]. Omicron 계통에서 회복된 환자는 Delta 계통에 대해 강력한 교차 면역을 얻고 Omicron 계통에 대해 매우 강한 면역성을 얻게 됩니다[34-36]. Omicron 계통에서 회복된 환자는 하이브리드 면역으로 인해 부스터 접종 후 영구 면역을 받게 된다[35,49].

전달 다이어그램은 다음과 같은 상미분 방정식 시스템으로 표현되었습니다.

총 인구 𝑁(𝑡)는 11개 주로 정의되었습니다. 그림 1은 해당 구획 사이의 인구 흐름을 보여줍니다. 𝑆(𝑡): 부스터 접종을 받지 않은 민감자 𝑆1(𝑡): 추가 접종을 받은 취약자; 𝐸0 (𝑡): 1형에 노출된 사람들; 𝐼0 (𝑡): 1형에 감염되어 전염성이 있는 사람; 𝐿0 (𝑡): 최근 1형에 감염되었으나 더 이상 전염성이 없는 사람; 𝑆0 (𝑡): 2형에 감염되기 쉽고 가장 최근에 1형에 감염된 사람, 𝐸𝑉 (𝑡): 2종에 노출된 사람들; 𝐼𝑉 (𝑡): 2형에 감염되어 전염성이 있는 사람; 𝐿𝑉(𝑡): 최근 2형에 감염되었으나 더 이상 전염성이 없는 사람; 𝑆𝑉(𝑡): 1형에 감염되기 쉽고 가장 최근에 2형에 감염된 사람. 𝐷(𝑡): 1형 또는 2형 감염으로 인해 사망한 사람. 전체 인구와 각 주의 인구 간의 관계는 다음과 같습니다.

여기서 𝛼1은 추가 접종률을 나타냅니다. 𝛽는 균주 1에 감염된 집단의 전파 계수입니다. 𝛽1은 추가 접종을 받지 않은 균주 2에 감염된 인구의 상대 전파 계수입니다. 𝛽2는 추가 접종으로 2형에 감염된 집단의 상대 전파 계수입니다. 𝑘1은 1형 균주에 노출된 개인이 감염되는 비율입니다. 𝑘2는 2형 균주에 노출된 개인이 감염되는 비율입니다. 𝛿1은 1형 감염 인구의 사망률입니다. 𝛿2는 2형 감염 인구의 사망률입니다.

그림 1. 모델의 전달 다이어그램.

표 1. 한국의 상황에 따른 모델 매개변수의 평균값.

𝛾1은 균주 1에 감염된 인구의 감염성 손실률입니다.

𝛾2는 2형에 감염된 인구의 감염률 감소율입니다.

𝜂1은 균주 1에 대한 교차 면역 손실률입니다.

𝜂2는 2형에 대한 교차 면역 손실률입니다.

상대 투과율 𝛽1은 투과율 𝛽과의 곱셈 관계를 나타냅니다. 예를 들어 변형 1은 변형 2보다 투과율이 2~4배 더 높습니다. 즉, 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]입니다. 𝛽2는 𝛽1의 상대 투과율 계수입니다. 예를 들어, 추가 접종의 효과가 40%–60%인 경우 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]입니다. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2)는 한 계통의 다른 계통에 대한 교차 면역 능력입니다. 𝜂𝑖=0는 다른 균주에 대한 완전한 면역을 나타내고 𝜂𝑖=1은 한 균주의 회복이 다른 균주에 대한 보호를 얻지 못함을 나타냅니다. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1)은 다른 계통에 대한 교차 면역이 제한됨을 의미합니다. 방정식 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖에서 𝜂𝑖은 다른 균주에 대한 면역 손실 비율을 나타냅니다. 𝜓𝑖는 감염에서 회복된 후 획득한 다른 계통에 대한 제한된 교차 면역이고, 𝑇𝑖은 다른 계통에 대한 교차 면역이 상실되는 기간입니다. 𝜓𝑖 및 𝑇𝑖은 표 1에 인용된 참고문헌 중에서 선택되었습니다.

3. 모델의 정확성 검증

3.1. 매개변수 추정

자세한 피팅 과정은 다음과 같습니다.

• 일일 신규 사례, 일일 누적 사례 및 경쟁 변형 비율을 동시에 맞춥니다. 하나의 데이터 포인트는 각 14-일 간격의 경쟁 변종 비율에 대한 것입니다. 따라서 우리는 14-일 간격으로 이 기간 동안 경쟁 변종의 비율을 맞추었습니다. 최종 적합성은 일일 신규 사례, 일일 누적 사례 및 14-일 간격의 경쟁 변형 비율 등 세 가지 지표 모두와 잘 일치해야 합니다.

• 비선형 최소제곱 곡선 피팅 방법은 합리적인 범위 내에서 최적의 매개변수 값을 얻는 데 사용됩니다. 여기서 이러한 매개변수의 값(𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, 𝜂1, 𝜂2) 피팅을 통해 얻습니다. 합리적인 범위는 기준에 따라 정의된 매개변수 변동 범위를 나타냅니다. 피팅 프로세스 동안 매개변수 값의 범위에 제약을 가합니다. 즉, 매개변수 값의 범위가 실제 세계와 일치합니다. 한국 매개변수의 예에서 매개변수는 Table 1과 같다. 또한, 기타 국가에 대한 매개변수는 부록의 Table A.2와 같다.

• 각 국가별 출발점은 첫 번째 Omicron 사례가 보고된 전날입니다. 이때 Delta 균주에 감염된 잠복기 개체수는 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1)으로 계산할 수 있습니다. 𝐿0의 초기 값은 이전 균주에서 회복된 개체의 누적 수입니다. 이들 개인은 Omicron 계통이 출현할 때 특정 비율로 Omicron 계통에 대한 감수성으로 전환됩니다. 다음 날 새로운 변종(Omicron 계통)이 나타나므로 내일의 𝐼𝑉=1을 알 수 있고 오늘의 𝐸𝑉도 계산할 수 있습니다. 𝑆1의 초기 값에 대해 우리는 국가가 처음 보고된 Omicron 사례, 즉 Omicron 계통이 출현한 𝑆1=1부터 Omicron 계통에 대한 추가 접종을 시작한다고 간주합니다. D의 초기값은 그날 국가별 누적 사망자 수이고, 𝑁는 국가별 전체 인구이다. 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 및 𝑆0의 초기 값은 모두 새로운 균주(Omicron 변형) 드라이브에 의해 생성되었으므로 모두 0이지만, 현재 새로운 균주는 존재하지 않습니다.

그림 2. 우리 모델 결과와 한국의 전염병에 대한 실제 데이터 비교. (a)는 매일 새로운 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (b)는 누적 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (c)는 Omicron 및 비-Omicron 변형의 비율에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다.

그림 3. 덴마크의 전염병에 대한 실제 데이터와 우리 모델 결과의 비교. (a)는 매일 새로운 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (b)는 누적 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (c)는 Omicron 및 비-Omicron 변형의 비율에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다.

그림 4. 우리 모델 결과와 스페인 전염병에 대한 실제 데이터 비교. (a)는 매일 새로운 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (b)는 누적 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. (c)는 Omicron 및 비-Omicron 변형의 비율에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다.

3.2. 한국, 덴마크, 스페인의 실제 데이터 피팅

한국, 덴마크, 스페인 3개국에 대한 수치 시뮬레이션 결과를 그림 1, 2에 나타내었다. 2,3,4. 시뮬레이션에는 Omicron 계통에 감염된 전체 환자 비율, 일일 사례 및 누적 사례가 포함됩니다. 결과는 우리 모델이 실제 보고된 데이터에 잘 맞는 것으로 나타나 모델의 정확성을 검증합니다. 데이터는 GISAID, Our World In Data 및 Worldometer [53–55]에서 얻었습니다. 각 국가 시뮬레이션의 시작 시점은 해당 국가에서 처음으로 보고된 Omicron 사례부터였습니다. 스페인 시뮬레이션의 종료일은 2022년 5월 1일이며 기간은 155일입니다. 한국과 덴마크의 시뮬레이션 종료일은 2022년 7월 3일이며, 기간은 230일이다.

3.3. 남아프리카 BA.4/5의 실제 데이터 피팅

BA.4/5는 남아프리카에서 Omicron의 이전 변종을 빠르게 대체했으며 다른 국가에서는 여전히 BA.1, BA.2가 지배하고 있는 동안 또 다른 발병의 물결을 일으켰습니다. 우리는 남아프리카의 BA.4/5 부담을 추정하기 위해 남아프리카에서 보고된 데이터를 우리 모델에 적용했습니다. 잘 맞는 결과는 모델의 정확성을 검증합니다. 남아프리카의 시뮬레이션 곡선에서 BA.4/5의 침입이 없었다면 남아프리카의 전염병은 2022년 3월 중순까지 대체로 안정화되었을 것임을 알 수 있습니다. 그러나 BA.4/5는 BA.4/5의 지속 기간을 연장했습니다. 남아프리카공화국에서는 전염병이 약 4개월 정도 줄어들었고, 7월 중순까지 전염병은 안정되지 않았습니다. 그림 5(b)에서 볼 수 있듯이, 우리의 시뮬레이션 결과는 BA.4/5의 침입이 없었다면 남아프리카 전염병의 최종 규모는 약 370만 명이었을 것이라는 것을 암시합니다. 그러나 BA.4/5의 출현은 다음과 같습니다. 남아프리카공화국 전염병의 총 규모를 410만 명 이상으로 늘렸습니다. 우리는 BA.4/5가 결국 남아프리카에서 약 400000명의 추가 감염을 일으킬 것으로 예상했습니다. 도 5(c)에서 볼 수 있듯이, Omicron 균주가 비-Omicron 균주를 대체하는 데 걸리는 시간은 빠르며, Omicron 시퀀스는 5%에서 50%로 성장하는 데 약 14일이 소요되며, 이는 다음과 같이 뒷받침됩니다. Elliott 등의 연구. [56]. 그러나 BA.5 시퀀스는 약 28일 만에 5%에서 50%로 증가했습니다.

그림 5. 남아프리카의 전염병에 대한 실제 데이터와 우리 모델 결과의 비교. (a)와 (b)는 각각 일일 신규 사례와 누적 사례에 대한 모델의 적합성을 보여줍니다. 빨간색 점선은 새로운 변종 BA.4/5의 침입 없이 발생했을 최종 크기의 시뮬레이션된 곡선을 나타냅니다. 진한 녹색 실선은 BA.4/5 침공으로 인해 남아프리카에 가해진 부담을 나타냅니다. 변종. (c)와 (d)는 각각 Omicron 균주와 BA.4/5의 진화를 보여줍니다. (이 그림 범례의 색상 참조 해석을 위해 독자는 이 기사의 웹 버전을 참조하십시오.)

그림 6. 상대 전달 능력과 면역 탈출이 균주의 경쟁 결과에 미치는 영향. (a), (b) 및 (c)는 각각 면역 탈출 능력의 10%, 50% 및 90%에서 균주 2의 최종 크기를 보여줍니다. 색상 막대는 약 0%입니다. 즉, 보라색 영역은 균주 2가 발생하지 않음을 나타냅니다. 이는 균주 간 경쟁의 승자가 균주 1임을 의미합니다. 다른 영역은 균주 2가 균주 간 경쟁의 승자를 나타냅니다. .

4. 계통간 경쟁우위에 영향을 미치는 요인

4.1. 경쟁 우위를 지닌 균주에 대한 상대적 전달 및 면역 탈출 능력의 영향

균주 간 경쟁 결과에 대한 상대적 전달 및 면역 탈출 능력의 영향을 조사하려면 경쟁 우위를 갖는 균주(균주 2)의 최종 크기 변화를 평가하면 됩니다. 그림 6(a), (b) 및 (c)에서 전송 능력이 높을수록, 변형률 2로 ​​인한 최종 크기가 클수록, 즉 경쟁 우위가 커짐을 알 수 있습니다. 그러나 다른 균주보다 전달 능력이 더 큰 균주가 경쟁에서 승리한다는 의미는 아니며 이는 이전 균주가 축적한 초기 수 때문입니다. 그럼에도 불구하고, 새로운 균주의 면역 탈출 능력이 증가함에 따라, 이 균주가 승리하는 데 필요한 전달 능력은 감소하고 있습니다. 그림 6의 (a)에서 (c)까지 보라색 부분은 계속 감소합니다. 이는 전달 능력 측면에서 한 균주가 다른 균주보다 강하다는 단순한 사실이 이전 균주가 이미 존재하기 때문에 반드시 승리한다는 것을 의미하지는 않습니다. 인구의 특정 규모에서. 상대적 전달력과 면역 탈출 능력이 모두 높은 균주가 경쟁에서 승리할 가능성이 더 높습니다. 또한, 새로운 균주의 면역 탈출 능력이 다르기 때문에 동일한 전염 능력 조건에서 더 큰 면역 탈출을 가진 새로운 균주가 이전 균주에 대해 승리할 가능성이 더 커집니다.

그림 7. 전염능력의 차이가 균주 치환 시간에 미치는 영향. 히트 맵(a), (b) 및 (c)는 각각 다른 변형을 대체하는 과정에서 변형이 해당 순서의 5%, 50% 및 95%에 도달하는 데 필요한 시간을 나타냅니다. 비대체란 경쟁 과정에서 새로운 균주가 이전 균주를 대체하지 않는다는 것을 의미합니다.

그림 8. 균주 2로 인한 추가 크기에 대한 교차 면역 손실률의 영향. 추가 크기는 초기 질병 수에 추가된 감염 수를 나타냅니다. (a), (b) 및 (c)는 교차 면역 손실률이 계통 간 경쟁에 미치는 영향, 즉 실제 시나리오와 실제 시나리오에서 계통 2로 인한 발병의 추가 크기를 보여줍니다. 각각 두 가지 가능한 미래 시나리오. 현실 시나리오: 두 균주 감염에서 회복된 후 얻은 부분 교차 면역의 크기는 매우 다르며 얻은 보호는 더 오랜 기간 동안 유지됩니다. 미래 시나리오 I: 두 균주 감염에서 회복된 후 얻은 부분 교차 면역 크기의 차이는 크지 않으며 얻은 보호는 더 오랜 기간 동안 유지됩니다. 미래 시나리오 II: 두 균주 감염에서 회복된 후 얻은 부분 교차 면역의 크기 차이는 작지만 얻은 보호는 더 짧은 기간 동안 유지됩니다. 흰색 점선의 왼쪽은 서브플롯(b)가 그 일부임을 나타냅니다.

4.2. 경쟁 균주 간의 교체 시간에 대한 상대 전달 능력의 영향

상대 전달 능력은 균주 간 대체 시간에 영향을 미쳐 균주 간 경쟁 강도에 영향을 미칩니다. 그림 7은 상대 전달 능력의 강도가 한 균주가 다른 균주를 대체하는 시간, 즉 두 균주 간의 경쟁 강도를 결정한다는 것을 보여줍니다. 상대 전달 능력이 증가함에 따라 치환 시간은 지속적으로 감소하며 이는 경쟁에서 하나의 균주가 더 강하다는 것을 의미합니다. 세 가지 히트 맵에서 시퀀스가 ​​5%로 성장할 때 모든 균주가 결국 우세한 균주가 되는 것은 아니지만, 50% 시퀀스에 도달한 균주는 결국 95% 시퀀스로 성장하여 결국 다른 균주를 대체한다는 것을 알 수 있습니다. 완전히 긴장하십시오. 이것이 실제로 일부 변종은 일시적으로 나타나는 반면 다른 변종은 점차 성장하여 지배적인 변종이 되는 이유일 수 있습니다.

4.3. 경쟁 우위를 지닌 균주에 대한 교차 면역 수준의 영향

교차면역의 상실률 또한 계통간 경쟁에 영향을 미치는 중요한 요소이다. 그림 8은 균주 간 경쟁 메커니즘을 통해 균주 2에 대한 교차 면역 수준의 영향을 보여줍니다. 현재와 ​​미래의 다양한 시나리오에서 경쟁 균주의 가능한 교차 면역 수준도 평가되었습니다. 현실 시나리오는 Omicron과 비 Omicron 계통 사이의 경쟁 조건에서 이전 감염에 의해 부여된 보호가 Omicron 계통에 대해 덜하지만 Omicron 계통 감염 후 다른 계통에 대한 보호가 강력하다는 것을 의미합니다[32,36]. 미래 시나리오는 미래 변종의 가능한 교차 면역 수준 범위를 나타냅니다.

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그림 8(a)는 변형률 2의 추가 크기가 𝜂2에 따라 증가하고 𝜂1과 관계없이 거의 전적으로 𝜂2에 의해 결정됨을 보여줍니다. 그 이유는 단기적으로는 다른 균주에 감염됐던 병력이 있는 사람은 오미크론 균주에 재감염될 가능성이 높은 반면, 오미크론 균주 감염에서 회복된 사람은 오미크론 균주에 재감염이 거의 발생하지 않는 것이 현실과 일치하기 때문이다.

그림 8(b)는 장기적인 미래 시간의 첫 번째 시나리오를 보여줍니다. 새로운 균주가 자연 면역에 대한 더 강한 탈출 능력을 갖고 획득한 면역이 이전 균주에 의해 감염되었는지 또는 자체적으로 감염되었는지에 관계없이 동일한 크기 차수인 경우 이 균주의 추가 크기는 𝜂1, 𝜂2에 의해 결정됩니다. 이 결과의 이유는 𝜂1의 크기가 증가한다는 것은 1형에 감염된 개체가 더 많이 유입된다는 것을 의미하며, 감염된 개체가 회복됨에 따라 다시 2형에 감염되기 쉬워지기 때문일 수 있습니다. 따라서 𝜂1은 간접적으로 영향을 미칩니다. 균주 2의 추가 크기. 그림 8(c)는 앞으로 오랜 시간이 걸릴 두 번째 시나리오를 보여줍니다. 여기서 새로운 균주는 이전 또는 자체 감염 보호에서 벗어날 수 있는 가장 강력한 능력을 갖습니다. 특히, 그림 8(c)는 그림 8(a)와 정반대의 결과, 즉 변형률 2의 추가 크기를 결정하는 요소가 𝜂2에서 𝜂1로 변경되는 흥미로운 반전 현상을 나타냅니다. 흰색 점선의 왼쪽 부분도 그림 8(b)의 서브플롯입니다. 이 현상의 이유는 균주 1의 회복 횟수가 장기간 조건에서 균주 2의 회복 횟수보다 훨씬 적기 때문입니다. 따라서 균주 2에 다시 취약한 균주 1의 회복 횟수는 매우 제한적입니다. . 또한, 균주 2의 높은 회수율로 인해 이후 단계에서 균주 2의 전체 크기에 대한 균주 1의 영향은 최소화됩니다. 대조적으로, 2형 균주에서 회복된 다수의 개체는 자연 면역에 대한 강력한 탈출 능력으로 인해 2형 균주에 다시 감염될 것입니다.

그림 9. SARS-CoV-2의 미래 변종과 이전 변종으로 인한 발생 수준 비교. (a)는 Omicron 변종과 비교하여 향후 변종으로 인한 발병 규모, 최고점 및 기간을 보여줍니다. 우리는 이전 균주에 의한 감염 후 획득된 새로운 균주 𝜂2에 대한 교차 면역 보호의 다른 값과 새로운 균주의 상대적 전염 능력 𝛽1의 다른 값, 그리고 새로운 균주의 출현에 대한 다른 시점을 고려했습니다. 늦은 침입은 새로운 변종이 Omicron 변종의 전염 후반에 나타나며 다른 전염 조건보다 150일이 지연된다는 것을 나타냅니다. (b)는 Omicron 균주와 신규 균주에 의한 집단발생의 최종 규모의 비율을 나타낸다. 면역 척도는 새로운 변종에 대한 감염 및 교차 방어 이력이 있는 인구의 비율을 나타냅니다. 𝜂2는 교차 예방접종 강도입니다. (c)는 새로운 균주의 침입 시간, 교차 면역의 세기, 상대 전달 능력이 균주 교체 시점에 미치는 영향을 보여주며, 여기서 초기 침입, 중간 침입 및 후기 침입은 새로운 균주의 침입을 나타냅니다. 이는 각각 이전 균주의 전파 시작 후 20일, 90일, 170일에 발생하며, 동시에 전파 시작 시, 최고점 부근, 마지막 발병 종료 시에 새로운 균주의 침입을 나타냅니다. (d)는 새로운 경쟁 변종의 출현 시기와 상대적인 전달 능력이 이전 균주의 전달 역학에 미치는 영향을 보여줍니다.

5. SARS-CoV의 전염 역학에 대한 변종 간 경쟁의 영향-2

5.1. 기존 경쟁 변종과 새로운 경쟁 변종으로 인한 발생 수준 비교

Omicron 균주는 균주 진화의 끝이 아닙니다. 우리는 더 큰 전염력과 면역 탈출 능력을 가지고 미래에 나타날 가능성이 있는 우려 변종(VOC)을 시뮬레이션했습니다. 우리는 발병 규모, 최고점, 지속 기간을 Omicron 계통과 비교했습니다. 또한, 새로운 균주와 Omicron 균주가 이전 균주를 대체하는데 소요되는 시간의 차이를 비교하였다. 교차 면역의 강도와 새로운 변종의 출현 시기는 SARS-CoV-2의 전파 역학과 균주 경쟁의 결과에 큰 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 그림 9(a)에서 𝜂2=0는 Omicron 균주 감염 후 새로운 균주에 대한 영구 면역이 획득되었음을 의미하므로 이 시나리오에서는 새로운 균주의 발생 규모가 최소화됩니다. 𝜂2가 증가함에 따라 새로운 균주의 발생 규모, 최고점 및 기간이 지속적으로 증가합니다. 마찬가지로 상대전송능력은 새로운 균주로 인한 최종 크기와 최고점에 중요한 영향을 미치지만, 빠른 발병률로 인해 𝛽1이 증가할수록 발병 ​​기간은 감소합니다. 더욱이, 새로운 변종의 침입 시기는 발병 확산의 역학에 중요한 영향을 미칩니다. Omicron 전파 후반에 새로운 균주가 침입할 때, 이에 의해 발생하는 발병의 크기와 최고점은 전파 초기에 침입할 때보다 훨씬 작습니다. Omicron 전파 초기에 새로운 균주가 침입할 때, 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽 조건에서 그것이 일으키는 발병 규모는 이전 오미크론 파동으로 인해 발생했습니다. 𝜂2가 3×10−4로 감소하면 이에 의한 발병 크기는 Omicron 균주에 의한 발병 크기보다 작습니다. 그림 9(b)는 새로운 균주에 의해 발생한 다음 발병 규모에 대한 이전 발병 규모의 비율을 보여줍니다. 면역 척도는 이전 변종에 감염된 병력이 있는 인구의 비율을 나타내며, 𝜂2는 이전 변종에 감염된 후 획득한 새로운 변종에 대한 교차 면역 보호를 나타냅니다. 𝜂2가 증가함에 따라 새로운 변종은 점점 더 큰 발병을 일으키지만, 면역 규모가 40%를 초과하는 경우에만 새로운 변종의 발병 크기가 이전 변종의 발병 크기를 초과합니다.

그림 10. 새로운 변종이 자유롭게 전파되는 국가의 최종 발생 규모 순위. 면역 규모는 이전 감염 후 교차 면역 보호를 받은 각 국가의 인구 비율을 나타내며, 최종 규모는 해당 국가에서 새로운 변종의 자유로운 전파로 인해 발생한 최종 감염 비율입니다. 거품의 크기는 각 국가의 최종 크기에 대한 상대적인 크기를 나타냅니다. 순위는 새로운 변종에 대한 국가의 민감성을 나타내며 위에서 아래로 가장 낮은 순위에서 가장 높은 순위를 나타냅니다. 새로운 변종의 침입으로 인해 중국에서는 감염 규모가 가장 크고 덴마크에서는 감염 규모가 가장 작습니다.

그림 9(c)는 새로운 균주의 침입시간, 교차면역력, 상대전파가 균주교체 시기에 미치는 영향을 보여준다. 세 개의 실선은 새로운 균주의 출현 시간만 다르고 다른 모든 조건은 동일함을 나타냅니다. 새로운 균주는 이전 균주의 전달 단계가 끝날 때 나타납니다. 현재 이전 균주의 시퀀스가 ​​적기 때문에 이전 균주를 빠르게 대체합니다. Delta, Omicron 등과 같은 이전 변종의 경우 새로운 변종은 전송 후기 단계에서 나타나므로 교체 시간이 상대적으로 짧습니다. 이전 균주의 전파 초기 또는 중간 단계에 새로운 균주가 등장하면 이전 균주의 강력한 경쟁 효과로 인해 새로운 균주가 5% 서열에 도달하는 데 더 오랜 시간이 걸립니다. 이전 균주 전염의 중간기(Peak Period)에 새로운 균주가 출현하는 것에 비해, 이전 균주 전염이 일어나는 초기(Early Invasion)에 새로운 균주가 출현하는 것이 더 빠른 속도로 50% 시퀀스에 도달하게 됩니다. , 초기 침입 시나리오에서는 이전 균주의 순서가 상승 기간에 있고 기지가 충분히 크지 않기 때문입니다. 그러나 중간 침입 시나리오에서는 새로운 균주의 서열 성장 속도가 느려집니다. 왜냐하면 이 단계에서 이전 균주의 서열 수가 최고점에 도달하고 최대 염기를 갖기 때문입니다. 이전 변종은 이 기간에 새로운 변종과 가장 경쟁력이 있습니다.

그림 9(d)는 경쟁 균주의 침입이 이전 균주에 미치는 영향을 보여줍니다. 볼 수 있듯이 𝛽1이 1.5 𝛽에서 2 𝛽로 증가했을 때 이전 균주의 발생 크기에 상당한 영향이 있었습니다. 새로운 변종의 출현 지점은 경쟁으로 인해 이전 변종의 전송 역학에도 큰 영향을 미칩니다. 후기 침입은 이전 균주에 영향을 미치지 않았기 때문에 고려되지 않았습니다. 균주간 경쟁이 없을 때 이전 균주의 지속시간이 가장 길었음을 알 수 있다. 계통 간 경쟁이 있을 때 새로운 계통이 일찍 나타날수록 이전 계통의 지속 기간은 짧아집니다. 새로운 변종의 침입은 이전 변종의 최대치와 발병 규모뿐만 아니라 지속 기간에도 큰 영향을 미칩니다. 이는 경쟁하는 변종 중 하나에 개입하여 향후 발병을 통제하기 위한 지침을 제공합니다.

5.2. 미래 변종에 대한 여러 국가의 민감도 순위 지정 

이 섹션에서는 미래 변형에 대한 9개 국가의 민감도를 시뮬레이션했습니다. 우리는 이전 발병으로 인한 Omicron 계통의 감염만이 새로운 변종에 대한 교차 면역 보호를 얻을 것이라고 가정했습니다. 이전 감염은 오랜 시간 간격과 새로운 변종의 강력한 면역 탈출로 인해 새로운 변종으로부터 보호할 수 없습니다. 더욱이 감염된 인구가 얻는 보호는 각 국가마다 동일합니다. 그림 10은 민감도 순위를 보여줍니다. 우리는 한 국가에서 새로운 변종의 최종 크기가 이전 교차 면역 규모와 음의 상관 관계가 있음을 발견했습니다. 이는 감염된 사람들이 교차 면역으로 인해 새로운 변종에 대한 보호의 일부를 얻게 되기 때문입니다. 따라서 이 국가에서 발생하는 향후 변종의 최종 규모는 발병의 마지막 물결에서 감염된 사람의 수와 밀접한 상관관계가 있습니다. 중국의 1위 순위는 새로운 변종의 다음 침입에 가장 민감하다는 것을 의미하며, 이는 자유롭게 확산되도록 허용되면 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 덴마크에서의 마지막 순위는 덴마크에서 새로운 변종이 출현하더라도 다른 국가에 비해 큰 규모를 일으키지 않을 것이라는 의미이다. 이렇게 국가 간 차이가 큰 이유는 이전 교차 접종 규모의 차이에 따른 것으로, 덴마크는 오미크론 기간 동안 오미크론 균주에 감염된 인구의 비율이 높아 교차 접종이 컸기 때문이다. 규모. 그러나 중국에서는 보다 엄격한 통제로 인해 인구의 0.03%만이 Omicron 계통에 의해 교차 면역 보호를 받았습니다. 이 결과는 당사의 향후 비약물적 개입(NPI) 및 기타 조치 시행에 대한 지침입니다. 새로운 변종에 더 민감한 국가는 민감하지 않은 국가에 비해 더 강력한 NPI를 부과해야 합니다.

cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.

5.3. 계통간 경쟁으로 인한 두 가지 미래 시나리오

5.3.1. 비영구적 면역으로 인한 오미크론균의 반복발생

동일한 계통의 반복적인 발병은 면역력 상실로 인해 발생합니다. 그림 11(a)와 (b)의 플롯은 재발성 발병의 출현이 𝜂1 값에 기인함을 나타냅니다. 𝜂1 < 6𝑒 − 4이면 재발성 발병이 발생하지 않음을 알 수 있습니다. 파란색 영역은 실제 시나리오에서 Omicron 계통의 재발 발생을 나타내며, 𝜂1의 범위는 Omicron 계통 기간에 맞게 조정되었습니다. 흰색 부분은 자연 면역에 대한 탈출 능력이 더 강한 미래형 변종을 위한 것입니다. 따라서 𝜂1이 더 높습니다. 재발 발생의 규모와 최고점은 이 지역에서 𝜂1과 선형 관계를 보였습니다. 그림 11(c)는 균주의 재발 발생에 대한 𝜂1 및 𝜂2의 효과를 보여줍니다. 𝜂2=0에서는 이전 변종에 감염된 것이 새로운 변종에 대한 완전한 면역을 획득하게 되며, 이 시점에서 새로운 변종의 재발 감염은 전적으로 면역 저하로 인해 발생함을 의미합니다. 그러나 𝜂2가 증가함에 따라 신형균주의 재발감염에 미치는 영향은 줄어들겠지만, 이전균주의 감염자 수가 제한되어 있기 때문에 신형균주의 재발감염은 주로 자가면역력의 약화에서 비롯될 것입니다. 더 긴 기간 동안 그림 11(c)는 그림 11(a)와 동일한 의미를 나타냅니다. 그림 11(d)는 재발생과 이전 발생 사이의 시간 간격을 보여줍니다. 발병 시간은 이 계통의 최초 보고 사례가 발생한 시점부터의 시간 간격을 나타냅니다. 진한 빨간색 영역, 즉 𝜂1 < 6𝑒 − 4일 때 이 균주가 재발 발생하지 않음을 나타냅니다. 𝜂1이 발생 임계값보다 큰 경우 𝜂1이 증가함에 따라 발생 시간 간격이 감소합니다. 그림 12의 시뮬레이션 결과는 새로운 균주의 침입 없이 재발성 유행 가능성을 나타냅니다. 우리는 계통이 반복적으로 발생하는 동일한 계통의 재발성 감염에서 장기간에 걸쳐 주기적으로 발생하는 경향이 있음을 발견했습니다. 𝜂1이 증가함에 따라, 지속적인 면역 보호와 함께, 즉 면역 보호 기간 𝑇이 감소함에 따라 재발성 계통의 재발 기간이 짧아지고 주기성은 교차 면역 상실 속도와 상관 관계가 있습니다. 그림 12(a)는 현재 Omicron 기간 동안 면역 보호 기간에 대한 현실적인 시나리오를 보여줍니다[35,57]. 재발성 발병의 짧은 기간과 각 발병의 더 큰 규모는 단기 예방접종 조건에서 볼 수 있습니다. 그림 12(b)는 가능한 모든 면역 보호 시간 𝑇 및 면역 보호 능력 𝜓에서 재발 발생의 주기성을 추가로 보여줍니다. 이는 𝜂1에 크게 영향을 받고 𝜂2에는 민감하지 않습니다. 이 결과에 대한 이유는 다음 설명에서 언급합니다. 그림 11.

그림 11. 동일 계통의 재발 발생 임계 조건과 이에 영향을 미치는 요인. 서브플롯 (a), (b)는 동일한 계통의 재발성 발병의 최종 발병 크기에 대한 교차 면역 손실률의 영향을 나타냅니다. 여기서 𝜂1=6𝑒 − 4는 같은 계통의 반복 발생. 파란색 필러는 현재 Omicron 단계의 𝜂1 값 범위를 나타내며, 이 경우 Omicron 계통의 반복적인 발생으로 최종 크기가 결정됩니다. 흰색 필러는 향후 변종에서 재발이 발생할 수 있는 시나리오를 나타냅니다. (c), (d)는 면역 상실률이 동일한 계통의 재발 발생 최종 크기 및 특정 시기에 미치는 영향을 보여줍니다. 비재발은 동일한 계통 계통이 다시 부활하지 않음을 나타냅니다. (이 그림 범례의 색상 참조 해석을 위해 독자는 이 기사의 웹 버전을 참조하십시오.)

그림 12. 장기간에 걸쳐 동일한 계통의 재발 발생 주기성. 서브플롯 (a)의 세 곡선은 단기 예방접종 하에서 재발성 발병의 주기성을 나타냅니다(𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑖𝑛𝑒, 𝑎𝑛𝑑 48 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) 및 장기 예방접종(𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). 서브플롯(b)는 면역 상실률(보호𝜓 및 예방접종 기간𝑇 모두)이 재발 발생 주기에 미치는 영향을 보여줍니다. 존재하지 않는다는 것은 동일한 계통의 재발 발생이 없음을 나타냅니다.

그림 13. 교차 면역 손실률이 이전 균주의 재발에 미치는 영향. (a)는 교차 면역 손실률이 이전 균주의 최종 재발 규모에 미치는 영향을 보여줍니다. (b)는 이전 균주의 부활 시간 간격에 대한 교차 면역 손실률의 영향을 보여줍니다. 비재발은 이전 균주가 다시 발생하지 않음을 나타냅니다.

5.3.2. 부분 교차 면역으로 인한 이전 계통의 부활

𝛼1이 0에 가까운 조건(두 균주의 경쟁 우위가 백신에 대한 면역 탈출 능력과 관련이 없음을 의미함)에서 이전 계통이 다시 도달할 임계 조건을 알 수 있습니다. - 그림 13에서 𝜂1의 발병은 약 2e-3입니다. 또한 𝜂2가 최소 범위에 있는 경우 𝜂2는 이전 혈통에 단기적인 영향만 미치기 때문에 이전 혈통의 부활에 영향을 미칩니다. 𝜂2가 나머지 범위에 있으면 𝜂1이 증가함에 따라 재발 발생의 최종 크기가 증가합니다. 부활 시간은 2022년 8월 1일부터 미래 날짜까지의 시간 간격으로 정의됩니다. 시뮬레이션 결과에 따르면 𝜂1이 충분히 커지면 250일 후에 이전 계통(델타 계통)이 다시 부활하는 것으로 나타났습니다. 임계값 미만에서는 이전 혈통이 다시 발생하는 조건이 발생하지 않습니다. 𝜂1 가치의 모든 가능성은 미래의 전염병 전염 역학에 대한 더 나은 통찰력을 목표로 탐구됩니다.

6. 결론 및 고찰 

우리는 SARS-CoV-2 경쟁 균주 간의 경쟁을 공식화하기 위해 균주의 동시 전파에 대한 전염병 모델을 제안했습니다. 이는 한국, 덴마크, 스페인, 남아프리카공화국 등 7개국의 장기 전염병 동향과 변종 동향에 정확하게 들어맞는다. SEIR 모델 및 딥러닝 기법과 같은 기존 전송 모델과 비교하여 장기 시계열 예측에 상당한 이점을 보여줍니다. 결과는 부록 A.4에 나와 있습니다. 현재 VOC의 경쟁 우위와 균주 간 경쟁 우위에 영향을 미치는 요인을 우리 모델을 통해 정량화했습니다. 이러한 요인은 균주 간의 경쟁 메커니즘을 통해 향후 SARS-CoV-2의 전파 역학에 상당한 영향을 미칩니다. 다음은 우리 모델에서 포착한 SARS-CoV-2 변종의 두 가지 잠재적 미래 현상입니다. 그것은 각각 새로운 변종의 침입과 이전 변종의 부활이다. 첫 번째 현상에서는 교차 면역 수준과 미래 변종의 침입 시간의 차이로 인해 미래 변종의 크기, 최고점, 기간뿐 아니라 경쟁 교체 시간에도 큰 차이가 발생합니다. 더욱이, 이 연구 결과는 향후 새로운 변종의 침입을 암시하며, 그것이 자유롭게 확산되도록 허용하면 이전의 교차 면역 규모의 큰 차이로 인해 중국에서 가장 큰 감염 규모를 초래할 수 있고 덴마크에서는 가장 작은 감염 규모를 초래할 수 있습니다. 두 나라. 이 발견은 향후 NPI 시행을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 새로운 변종에 취약하지 않은 국가에서는 NPI가 완화될 수 있습니다. 두 번째 현상에서는 동일한 혈통과 다른 혈통의 부활이 우리 모델을 통해 관찰되었습니다. 동일한 계통의 부활을 위해 SARS-CoV-2가 아마도 정규 유통에 들어갈 것입니다. 주기는 예방접종 기간에 따라 다릅니다. 또한, 수치 시뮬레이션에서 얻은 임계 조건과 관찰된 상전이 현상은 5.3.1절에서 정량화됩니다. 다른 계통의 부활에 대해서는 새로운 변종이 더 이상 나오지 않으면 향후 Delta 변종과 같은 이전 변종의 부활이 발생할 가능성이 높습니다. 마찬가지로, 이전 균주의 재발에 대한 임계 조건과 발생 가능성이 있는 시간을 섹션 5.3.2에서 평가했습니다. 두 가지 현상의 시뮬레이션 결과는 새로운 변종 침입의 결과를 이해하고 더 나은 NPI를 선택하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 SARS-CoV의 미래 전송 역학을 결정하는 데도 도움이 됩니다.-2

시스탄체 효능-면역체계 강화

인간 코로나바이러스에는 교차 면역 상실로 인해 주기적으로 재발하는 사례가 있는 것으로 나타났습니다[58,59]. 그러나 SARS-CoV-2 균주의 교차 면역 수준은 이전 코로나바이러스의 교차 면역 수준과 크게 다릅니다[32,60]. 따라서 우리는 SARS-CoV-2 변종 간의 교차 면역 수준을 매우 포괄적으로 설명하고 시뮬레이션에서 가능한 미래 교차 면역 수준을 고려했습니다. SARS-CoV-2 변종에서는 이러한 시나리오가 관찰되지 않았지만, 시뮬레이션을 통해 일부 연구에서도 관찰되었습니다[61,62]. 그럼에도 불구하고, SARS-CoV-2 모델링 연구에서는 이전의 다른 계통이 부활하는 현상이 관찰된 적이 없습니다. 이러한 현상이 현실에서 발생하지 않는 이유는 새로운 변종의 출현이 이전의 다른 계통의 부활을 방해하기 때문일 수도 있다. 우리는 SARS-CoV-2의 변종이 여전히 생존을 위해 진화하는 전염병 이후 시대에 살고 있습니다. 우리가 그 진화 속도에 대해 어찌할 바를 모르고 있을 때, SARS-CoV-2 변종이 진화함에 따라 그 병독성과 사망률이 이전 변종에 비해 낮은 수준에 도달했다는 사실을 간과했습니다. 우리는 변종의 진화에 대해 좀 더 변증법적인 관점을 취해야 합니다. 변종은 전송 능력과 면역 탈출 능력을 믿을 수 없을 정도로 높이면서 우리에 대한 위협은 감소했습니다[63,64]. 미래 시뮬레이션을 위한 우리 모델의 결과는 더 이상 경쟁하는 변종이 나타나지 않으면 Delta 균주와 같이 병원성이 더 높은 균주의 부활이 더 실망스러울 것이라는 통찰력을 제공합니다. 따라서 Omicron 하위 변종의 출현으로 인해 이전 변종의 부활이 막힐 수도 있습니다.

우리 모델에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 우리는 인구의 이질성을 고려하지 않습니다. 예를 들어, 전송 역학에 대한 연령 그룹화의 효과는 우리 모델에서 고려되지 않습니다. Barnardet al. Omicron 시대 영국의 SARS-CoV-2 전송의 중기 역학 시뮬레이션에서 연령 그룹화를 고려했습니다[65]. 이러한 고려 사항을 통해 모델을 실제 세계에 더 가깝게 만들 수 있습니다. 둘째, 일부 매개변수는 시간에 따라 변하거나 기능적 형태가 아니므로 긴 피팅 시간 동안 극한 현상에 대해 과소 대표될 수 있습니다. 셋째, 우리는 균주 간 경쟁에 대한 비약물적 개입 조치의 효과를 고려하지 않습니다. 넷째, 일부 현상에 대한 우리의 발견은 엄격한 수학적 증명보다는 수치 시뮬레이션 결과를 통해 이루어졌습니다. 예를 들어, 이전 균주의 부활에 대해 얻은 임계 조건은 분석적으로 해결되기보다는 수치적으로 해결됩니다. 마지막으로, 우리는 균주의 경쟁 전파 과정의 각 기간에서 가장 지배적인 두 경쟁 균주만을 고려했습니다. 그러나 전염병 이후 시대에는 덜 우세한 다른 균주도 전체 경쟁 전파 과정에 영향을 미칠 수 있으므로 향후 작업에서 각 변종의 역학적 특성을 보다 주의 깊게 모델링해야 합니다.

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