면역 저하 숙주 폐렴: 정의 및 진단 기준
Dec 22, 2023
추상적인
폐렴은 면역력이 저하된 사람들에게 심각한 임상적 부담을 줍니다. 수백만 명의 사람들이 세포독성 암 치료, 생물학적 치료, 장기 이식, 선천성 및 후천성 면역결핍증, 기타 면역 장애로 인해 면역력이 저하된 상태로 살고 있습니다. 이러한 환자들이 감염성 폐렴 발병 위험이 높다는 임상의들의 폭넓은 인식에도 불구하고, 면역력이 저하된 사람들은 종종 폐렴 임상 지침 및 치료 시험에서 제외됩니다. 면역 저하 숙주 폐렴에 대한 널리 받아들여지는 정의의 부재는 이러한 취약한 집단의 감염성 폐렴에 대한 일관된 임상 치료 및 연구를 방해하는 중요한 지식 격차입니다. 이러한 격차를 해소하기 위해 미국 흉부 학회(American Thoracic Society)는 폐질환, 전염병, 면역학, 유전학, 진단검사의학에 대한 전문 지식을 갖춘 참가자들로 구성된 워크숍을 소집하여 면역 저하 숙주 폐렴의 실체와 진단 기준을 정의했습니다.
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키워드: 폐렴; 면역 저하 숙주; 면역억제; 진단
개요
폐렴은 세포독성 치료, 생물학적 치료, 장기 이식, 선천성 및 후천성 면역결핍증, 기타 면역 장애로 인해 면역 저하 상태를 가진 사람들에게 상당한 임상적 부담을 줍니다. 면역손상숙주폐렴(ICHP)에 대해 널리 받아들여지는 정의의 부재는 이러한 취약한 집단의 감염성 폐렴에 대한 일관된 임상 치료 및 연구를 방해하는 중요한 지식 격차입니다. 이러한 격차를 해소하기 위해 ATS(미국흉부학회)는 ICHP의 실체와 진단 기준을 정의하기 위해 폐질환, 전염병, 면역학, 유전학, 진단검사의학에 대한 전문 지식을 갖춘 참가자들로 구성된 워크숍을 소집했습니다. 우리의 결론은 다음과 같습니다:
ICHP는 양적 또는 기능적 숙주 면역 방어 장애가 있는 개인에게 발생하는 감염성 폐렴으로 정의됩니다.
ICHP의 진단 기준에는 일치하는 임상 징후 및 증상이 있거나 없는 폐 감염에 대한 임상적 의심, 새로운 또는 악화되는 폐 침윤에 대한 방사선학적 증거가 포함됩니다.
소개
폐렴은 모든 집단의 질병률과 사망률의 중요한 원인이지만, 다양한 병인에 대한 면역력이 손상된 개인에게 불균형적으로 영향을 미칩니다. 악성 종양을 치료하기 위해 골수 억제 요법을 받는 환자 외에도 수백만 명의 개인이 자가면역 및 염증성 질환을 제어하기 위해 면역억제제와 표적 생물학적 제제를 복용하고 있습니다(1). 거의 모든 고형 장기 이식(SOT) 수혜자는 동종이식 거부반응을 예방하기 위해 평생 면역억제가 필요합니다(2). 2020년에는 전 세계적으로 3,700만 명이 넘는 사람들이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 앓고 있으며, 매년 150만 명의 새로운 HIV 감염이 진단됩니다(3). 유전성 면역결핍은 치료 관련 면역 손상보다는 덜 일반적이지만 환자를 감염 위험에 빠뜨립니다. 면역 저하 숙주(ICH)는 치료가 어려운 특이한 병원체뿐만 아니라 폐렴 연쇄구균이나 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)와 같은 일반적인 병원체로 인해 폐렴이 발생할 수 있습니다. 결과(4-7). 무형문화유산의 폐렴 부담에 대한 일반적인 인식에도 불구하고 ICHP라는 실체는 제대로 정의되지 않은 채 남아 있습니다. 지역사회획득폐렴(CAP) 치료 지침에서는 근본적인 면역 저하 상태의 이질성, 비정형 발현으로 인한 진단의 어려움, 경험적 치료 접근법을 혼란스럽게 하는 광범위한 기회 병원체로 인해 면역 저하 환자를 명시적으로 제외합니다(8). 최근에야 ICH의 CAP에 대한 치료 접근법이 고려되었으며, 누가 면역 저하로 간주되어야 하는지에 대한 합의가 존재하지 않는다는 점을 인정했습니다(9). 종종 ICH는 이질성 및 면역 손상 정도를 인정하지 않고 광범위한 용어로 간주됩니다. 현재까지 임상 치료를 안내하거나 중재적 시험의 설계를 알리기 위해 공식적으로 승인된 ICHP 정의는 존재하지 않습니다. 통일된 정의가 없다는 것은 일관된 임상 치료와 표적 중재 임상시험을 위한 환자의 표준화된 식별에 심각한 제한이 됩니다. 이러한 과제를 해결하기 위해 ICHP를 정의하고 이 기업에 대한 진단 기준을 개발하려는 목표로 ATS 워크숍이 소집되었습니다.
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워크숍 형식 및 방법
워크숍 참가자들은 폐 감염 및 면역 저하 인구에 대한 전문 지식을 바탕으로 폐의학, 진단검사의학, 전염병, 면역학, 유전학 및 연구 방법론 분야를 대표하는 사람들을 초대했습니다. 모든 참가자는 ATS 정책에 따라 이해 상충 여부를 조사 받았습니다. 워크숍 토론에 초점을 맞추기 위해 공동 의장(SEE, G.-SC 및 KC)이 작성한 두 차례의 Delphi 설문 조사가 라이브 워크숍 몇 주 전에 모든 참가자에게 전자적으로 실시되었습니다(데이터 보충 자료 참조). 이를 통해 공동 의장은 어떤 주제가 합의와 불일치를 이끌어냈는지 특성화할 수 있었습니다. 1차 라운드는 환자 집단 및 위험 범주, 미생물학 및 방사선학과 관련된 진단 기준, 임상 시험 고려 사항을 포함하여 ICHP의 정의와 관련된 34개의 질문으로 구성되었습니다. 참가자들은 각 델파이 설명에 대해 리커트 척도(매우 동의함/동의함/중립/반대함/매우 반대함)로 응답했으며, 합의는 참가자 응답의 최소 70% 동의로 정의되었습니다. 델파이 진술의 두 번째 세트는 첫 번째 세트에 대한 응답을 기반으로 생성되어 합의 영역을 개선할 수 있게 되었습니다. 강력한 합의 영역은 정의문의 초기 요소로 유지되었으며, 덜 명확한 합의 영역은 전체 패널의 토론을 위해 실시간 워크숍 의제에 포함되었습니다.
라이브 워크숍은 2021년 5월 6~7일에 두 부분으로 구성된 화상 회의를 통해 진행되었습니다. 첫째 날은 ICHP 정의를 개념적으로 구성하기 위해 특정 ICH 인구를 고려한 간략한 프레젠테이션으로 구성되었습니다. 둘째 날에는 ICHP 진단 알고리즘을 도출하기 위한 병원체 검출 방법에 중점을 두었습니다. 라이브 워크숍 이후 제안된 정의 진술에 대한 합의를 얻기 위해 두 번의 후속 화상 회의가 열렸습니다. 이러한 진술은 증거 기반 지침이 아니라 전문가 합의를 구성합니다. 워크숍 프레젠테이션 요약과 합의문이 여기에 보고됩니다.
ICHP 정의
ICHP의 정의를 도출하기 위해 우리는 면역 저하된 숙주 집단의 스펙트럼을 고려했습니다. 일반적으로 면역 저하로 간주되는 환자 집단의 공유 특성, 이 기준표에서 어떤 환자를 고려해야 하는지, 그리고 어떤 임상 시나리오에서 ICHP를 의심해야 하는지에 대한 논의가 중심이었습니다. 토론의 틀을 이루는 세 가지 주요 질문: 숙주 면역 방어의 결함은 무엇입니까? 면역 저하 인구의 위험이 높은 병원체는 무엇입니까? 위험도와 상관관계가 있는 정량화 가능한 바이오마커가 있습니까?
무형문화유산 개체군
암 및 조혈 세포 이식(HCT) 수혜자
백신 효능 및 급성 호흡 부전 연구(9-11)에서 암 환자는 악성 종양 유형이나 질병 단계에 관계없이 광범위하게 분류됩니다. 그러나 일반적으로 암 환자의 경우 CAP의 이환율과 사망률이 높아지는 반면, 악성 종양의 유형과 치료 단계에 따라 발생률이 다릅니다. 즉, 폐암 환자는 1에 비해 폐렴이 21-배 증가합니다.{{ 일반 인구에 비해 유방암 환자가 4}배 증가했습니다(12). 골수이형성증후군 환자는 급성 백혈병 환자보다 유도 화학요법 후 폐렴이 발생할 위험이 더 크며, 그 이유는 주로 심각하고 지속적인 혈구감소증 때문입니다(13). 암 환자와 HCT를 받는 환자의 임상 실습에서 가장 쉽게 정량화할 수 있는 면역 결함은 호중구 감소증으로, 이는 다양한 암에 대한 세포 독성 화학 요법의 여러 단계에서 발생합니다. 호중구감소증은 또한 혈액학적 악성종양과 같은 골수 침윤성 질환 과정에 내재되어 있습니다. 호중구감소증의 깊이와 기간은 이들 집단의 감염에 대한 취약성의 이질적인 정도를 부여합니다(14). 화학 요법을 받는 대부분의 고형 종양 환자의 호중구 감소증 기간은 짧으며 종종 7일 미만입니다. 급성 백혈병 환자와 생착 전 HCT 수혜자는 10일 이상의 호중구 감소증을 겪는 경우가 많아 ICHP에 걸릴 위험이 상당히 높습니다. 심각한 호중구감소증은 림프구감소증, 단핵구감소증, 저감마글로불린혈증과 함께 또는 독립적으로 발생할 수 있으며, 이는 위험을 더욱 증가시킵니다. 이러한 면역 결함은 투여되는 암 치료제의 작용 메커니즘에 따라 달라집니다. 림프구감소증은 세포독성 암 치료를 받는 환자에게서도 흔히 발생합니다. 감염 위험을 계층화하기 위해 절대 림프구 수를 사용하는 것이 잘 정의되어 있지는 않지만, 폐포자충 폐렴(15) 예방의 필요성을 안내하거나 바이러스성 폐렴(16-19)의 가능성을 나타내는 데 사용될 수 있습니다.
새로운 암 치료법, 특히 암세포에 대한 내재적 면역 활동을 이용하는 치료법은 새로운 의원성 면역 손상을 가져왔습니다. 키메라 항원 수용체 T 세포 치료를 받는 환자의 경우 초기 조절 호중구 감소증은 짧은 반면, 종양 외 저감마글로불린혈증은 만성화되어 재발성 동폐 감염의 위험을 증가시킬 수 있습니다(20). 리툭시맙과 같은 항-CD20 요법을 받는 림프성 악성 종양(및 자가면역 질환 및 기타 질환) 환자는 요법을 받은 후 12개월이 지난 후에도 백신 접종에 대한 B 세포 반응이 현저히 낮습니다(21). 암 환자의 면역 저하의 다른 메커니즘에는 코르티코스테로이드에 대한 노출과 이식편대숙주병 또는 체크포인트 억제제 폐렴 치료를 위한 기타 면역억제 요법이 포함됩니다. 세포독성 치료 후 호중구 수치가 회복된 암 환자는 감염 위험이 높은 것으로 간주되지 않습니다(14). 누적 골수억제 치료로 인해 여전히 지속적인 백혈구 매개 결함이 있을 수 있으며, 상피 장벽 붕괴(예: 점막염), 영양 부족, 구조적 폐 질환과 같은 다른 상태로 인해 폐렴 위험이 여전히 높은 경우가 많습니다(22).
항레트로바이러스 치료(ART) 시대의 HIV
1997년 ART의 출현으로 HIV는 만성 질환으로 바뀌었고 폐포자충 폐렴과 같은 기회감염으로 인한 사망률이 극적으로 감소했습니다(23, 24). HIV(PWH) 환자(특히 효과적인 ART를 사용하지 않는 환자)는 CD41 T세포 수에 따라 다양한 기회 폐 감염에 여전히 취약합니다(25). CD4 세포 수는 PWH에서 가장 쉽게 정량화할 수 있는 면역 결함으로, CD4 세포 수가 200개 세포/마이크로리터 미만으로 떨어지면 많은 기회 감염의 위험이 급격히 증가합니다. 세균성 폐렴의 위험은 CD4 세포 수가 감소함에 따라 증가합니다. 그러나 HIV 질환이 잘 조절되고 CD4 수치가 정상인 ART 환자라도 면역 체계에 상당한 손상이 있고(26) 폐렴연쇄상구균, 헤모필루스 인플루엔자, 황색포도상구균, 간균과 같은 유기체에 의한 비기회성 세균성 폐렴의 위험이 증가합니다. 폐렴균(27). CD4 수치가 500세포/마이크로리터를 초과하는 PWH는 일반 인구에 비해 S. pneumoniae 폐렴 및 침습성 폐렴구균 질환의 위험이 5배 증가합니다(28, 29). 또한, HIV 전염병은 전 세계 결핵균 감염률의 상당한 부활에 기여했으며, PWH는 적절한 ART 및 보존된 CD4 세포 수에도 불구하고 여전히 결핵 위험이 높습니다(30). 따라서 CD4 세포 수가 면역 저하의 인식된 지표이기는 하지만 병원체 특이적 항체 생성 장애를 초래하는 정량적 및 정성적 B 세포 이상, 호중구 기능 또는 수의 이상, 폐포 대식세포의 이상을 비롯한 다양한 기타 면역 결함이 있습니다. 기능, 점액섬모 기능의 변화 및 호흡기 분비물의 수용성 방어 분자 역시 PWH에서 폐 감염의 위험을 부여합니다(31).
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만성 면역억제 및 새로운 생물학적 제제
코르티코스테로이드의 만성 사용은 아마도 의인성 면역 억제의 가장 흔한 원인일 것입니다. 코르티코스테로이드는 다양한 자가면역 질환, 염증성 질환, 암, SOT 거부반응, 이식편대숙주병에 대한 1차 치료법으로 남아 있습니다. 면역 억제 메커니즘에는 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 하향 조절과 여러 면역 세포 유형, 특히 대식세포 및 T 세포의 기능 약화가 포함됩니다(32). 이로 인해 환자는 폐포자충 폐렴, 침습성 아스페르길루스증 및 CAP의 일반적인 원인(33-35)을 포함한 여러 감염에 대한 위험이 증가하지만 이러한 위험은 용량 의존적입니다. 위험 증가는 일반적으로 2~4주 이상 매일 최소 20mg 상당의 프레드니손에 노출될 때 발생합니다(36). 장기간 복용하는 저용량(즉, 10mg/d)도 위험을 증가시킬 수 있습니다(5). 자가면역 및 염증성 질환을 위해 새로운 생물학적 제제를 복용하는 사람은 면역 반응의 골수성 세포와 T세포 및 B세포 부문의 손상으로 인해 예측 가능한 방식으로 폐렴에 걸리기 쉽습니다(37). 마이코박테리아 및 육아종 형성에 대한 대식세포 및 T 세포 반응을 조절하는 TNFa(종양 괴사 인자-a)의 차단은 결핵(TB)(38, 39)에 대한 감수성을 증가시키며, 덜 일반적으로는 풍토성 진균 감염을 포함한 기타 육아종성 감염( 40). 에타네르셉트 및 인플릭시맙을 포함한 TNFα 차단제의 사용이 증가하고 있습니다(41). 결과적으로, 잠복결핵감염 선별검사를 시행하더라도 풍토병 지역에서 이를 사용하여 보고된 결핵 사례가 증가할 수 있습니다(42, 43). IL-6(인터루킨 6) 억제제와 JAK 키나제 억제제와 같은 표적 소분자 억제제는 더 높은 결핵 위험과 관련이 있습니다(44-48). B세포 고갈제와 T세포 보조자극 요법(abatacept)은 위험이 더 낮습니다. 다른 사이토카인 차단제(항-IL-12/IL-23, 항-IL-23 및 항-IL-17)도 결핵 경고를 표시하지만 현재까지 결핵 위험이 증가하는 것으로 입증되지 않았습니다(49, 50 ). 그러나 시간이 지남에 따라 새로운 약제에 대한 경험이 축적됨에 따라 결핵 발생률의 증가가 예상될 수 있습니다. 당뇨병, 흡연, 고령, 다른 면역억제제 병용 등 다른 위험 요인이 있는 환경에서 생물학적 제제를 사용하면 추가적인 위험이 발생합니다(51).
술고래
전 세계적으로 수행되는 SOT 절차의 수가 증가함에 따라 폐렴 위험이 있는 이식 인구가 계속해서 늘어나고 있습니다. 폐렴의 위험은 역동적이며 이식 후 경과된 시간과 유도 및 유지 면역억제 요법의 특성, 근본적인 동반질환 및 역학적 노출에 따라 달라지는 면역억제의 순 상태에 따라 달라집니다(52). SOT 수혜자는 일반적으로 여러 면역억제제를 동시에 복용하기 때문에 기회감염성 병원체와 면역 능력이 있는 숙주에서 일반적으로 확인되는 병원체로 인해 폐렴에 걸릴 위험이 높습니다. SOT 수혜자는 세포 면역에 불균형적인 결함을 나타내어 바이러스, 곰팡이 및 마이코박테리아 폐 감염에 걸리기 쉽습니다. 폐 이식 수혜자는 SOT 수혜자 중 폐렴 위험이 가장 높으며, 특히 이식 후 첫 해에 사망률이 높습니다(53). 특정 호흡기 병원체, 즉 지역사회 획득 호흡기 바이러스는 폐 동종이식 기능 장애 및 만성 거부반응의 위험 증가와 관련이 있습니다(54).
선천적 면역 오류
원발성 면역결핍증(PID)은 선천적 면역 이상(IEI) 또는 감염, 자가면역 질환, 알레르기, 골수 부전 및 악성종양에 대한 감수성을 부여하는 특정 유전적 돌연변이로 인해 발생하는 이질적인 질병 그룹으로 구성됩니다(55). 명백히 건강한 개체에서 나타나는 진균성 폐렴은 단일 유전자 IEI의 발견과 숙주 방어 메커니즘에 대한 통찰력을 가져왔습니다(56). 세포골격/액틴 중합, 사이토카인 신호 전달, C형 렉틴 수용체 신호 전달 또는 기타 전사 인자에서 산화 폭발에 관여하는 유전자의 생식계열 변종은 만성 육아종성 질환(예: CYBB/gp91phox)과 같은 많은 PID 증후군의 기초가 됩니다. [X-연관] 및 NCF1/p47phox[상염색체 열성, AR]), Wiskott-Aldrich 증후군(WAS/WASP [Xlinked]), 고-IgE 증후군(예: IL6ST/gp130[상염색체 열성(AR) 또는 상염색체 우성( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]) 등이 있습니다(57). 이러한 기능 상실 또는 획득 유전자 변이체는 면역 세포 기능 및/또는 폐 상피 세포 기능을 손상시켜 개인이 심각한 바이러스, 박테리아, 파종성 마이코박테리아 및 진균 감염에 걸리기 쉽게 만듭니다. 또한 획득된 항사이토카인 자가항체는 IFNg(인터페론 g)(마이코박테리아 감수성), IFNa(중증 코로나바이러스 질환[COVID{21}}] 감수성), 및 GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)(크립토코커스 및 노카르디아 감수성)(58, 59).
요약
ICH는 정량적 또는 기능적 면역 장애가 있는 개인이라는 데 폭넓은 합의가 있었습니다. 따라서 ICHP 정의는 식별 가능한 면역 결함이 있는 숙주에 기반을 두어야 합니다. 패널은 숙주 반응과 그 기능 장애의 임상적 특징이 부정확한 지표(예: 백혈구 수 및 면역억제제 노출)로 제한된다는 점을 인정했습니다. 면역 상태가 CD4 세포 수에 적어도 부분적으로 반영되는 HIV와 같은 일부 조건에서는 정량화 가능한 면역 결함이 가능할 수 있습니다. 그러나 이러한 마커를 다른 질병 상태로 추정하는 것이 반드시 보증되거나 정확하거나 예측 가능한 것은 아닙니다. 일부 개인은 현재 이용 가능한 실험실 분석에 따르면 정량화할 수 있는 면역 결함이 부족하지만 만성 코르티코스테로이드를 사용하는 사람이나 만성 육아종성 질환이 있는 사람과 같은 기능적 면역 저하가 있을 수 있습니다. SOT 및 HCT 수혜자와 같은 다른 개인은 시간이 지남에 따라 변하는 면역 체계의 선천성, 세포성 및 체액성 부분에 다양하고 중복되는 영향을 일으키는 다양한 면역억제제 및 면역 조절제에 노출됩니다(60). SOT(61)에 대해 제안된 대로 면역억제의 순 상태를 측정하는 방법을 조사하고 다른 ICH 집단에 대해 검증해야 합니다. 면역 상태에 대한 사용 가능한 간접 마커에는 혈청 약물 농도, 순환하는 면역 세포 수(CD3, CD4, CD8 및 자연 살해자), 가용성 마커(Ig, C3, MLB 및 sCD30) 및 T 세포 기능 마커가 포함될 수 있습니다. . 고유한 생물학적 지표가 없는 경우 ICH의 폐렴 위험은 다양한 면역 및 임상 요인을 역동적인 방식으로 고려하는 다인자적 접근 방식을 사용하여 가장 잘 측정됩니다(62). 이러한 모든 요소를 고려하여 패널은 다음 진술을 승인했습니다.
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합의 정의
ICHP는 양적 또는 기능적 숙주 면역 방어 장애가 있는 개인에게 발생하는 감염성 폐렴입니다.
명확한 설명 1: 숙주 면역 방어 장애는 병원체 탐지, 사멸 및/또는 제거의 손상을 초래하는 전신 과정입니다. 따라서 ICHP의 정의는 병원체의 식별보다는 숙주를 기반으로 합니다. 숙주 면역 방어 장애는 선천성, 세포성, 체액성 면역 기전을 포함합니다(표 1).
명확한 진술 2: 숙주 면역 방어 장애는 감염 당시 존재합니다. 중증 패혈증 상황에서 발생할 수 있는 일시적인 면역 기능 손상은 환자가 본질적으로 면역 저하된 것으로 간주되기에는 충분하지 않습니다. 면역 저하 상태가 해결된 병력이 있는 환자는 ICH로 간주되어서는 안 됩니다. 예를 들어, 진행 중인 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 면역글로불린 결함이 없거나 최근 면역억제제를 사용하지 않은 암 환자는 더 이상 면역 저하 상태가 아닙니다. 여기에는 수술적 절제나 특정 장기 방사선 요법과 같은 국소 치료만 받은 고형 악성 종양 환자가 포함됩니다.
명확한 설명 3: 면역 기능에 대사 효과가 있는 것으로 알려진 전신 질환은 동반 질환으로 간주되어야 하지만 면역 저하 정의 질환으로 간주되어서는 안 됩니다. 이러한 상태에는 당뇨병과 만성 간 기능 장애가 포함됩니다. 폐렴에 대한 위험이 증가하더라도 고령자는 제안된 정의에 따라 ICH로 간주되지 않습니다. 폐렴에 대한 감수성 증가가 면역 저하와 동의어가 아니기 때문입니다.
명확한 설명 4: 폐렴 위험을 증가시키는 기계적 및 구조적 폐 질환은 ICHP의 이 정의에 포함되지 않습니다. 여기에는 재발성 흡인, 대형 기도 폐쇄, 기관지 확장증의 비전신적 원인, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기타 만성 폐질환으로 이어지는 상태가 포함됩니다. 이러한 상태가 폐렴에 대한 추가적인 위험을 추가하기는 하지만 전신 면역 결함은 아닙니다.
명확한 설명 5: 숙주 면역 방어 장애는 일반적인 지역 사회 병원체로 인해 발생하는 더 빈번하거나 심각한 질병에 대한 개인의 위험을 증가시킵니다. 이 진술은 S. pneumoniae와 같은 전형적인 유기체가 있는 ICH의 CAP가 면역 능력이 있는 사람에 비해 더 빈번하고, 심각하고, 장기간 또는 재발하는 증상을 나타낼 수 있음을 인정합니다.
명확한 설명 6: 숙주 면역 방어 장애는 흔하지 않거나 기회 감염성 병원체로 인해 폐렴의 위험을 증가시킵니다. ICH는 일반 인구에 비해 더 넓은 범위의 폐 감염에 취약합니다.
명확한 설명 7: 폐렴이 있는 ICH는 일반 환자 집단을 대상으로 하는 폐렴 지침에서 권장하는 것 이상의 추가 진단 및/또는 대체 치료 전략을 고려해야 합니다. 기회감염 및 다기관 감염은 숙주 면역 방어 장애와 함께 발생할 수 있습니다. 따라서 근본적인 면역 손상을 기반으로 ICH인 환자에 대한 경험적 적용 범위를 고려하면서 특정 병인을 식별하는 것이 중요합니다.
표 1. 전신 숙주 방어 결함 유형 및 제안된 평가
ICHP의 진단 기준 정의
ICHP의 정의는 감염성 병인보다는 폐렴 및 숙주 요인의 임상적 진단에 근거합니다. 그러나 병원체 식별은 ICHP의 적절한 관리에 핵심입니다. 숙주 면역 기능 장애에 대해 보편적으로 보고할 수 있는 지표가 부족하여 ICHP의 정의가 제한된다는 점을 인정하는 것처럼, ICHP의 진단 기준은 진단 도구의 한계로 인해 복잡해집니다. 워크샵의 두 번째 부분은 ICHP의 진단 기준에 중점을 두었습니다. 최근 지침, 임상 진단, 병원체 식별을 위한 현재 이용 가능한 진단 기술에 대한 논의에 이어 제안된 진단 알고리즘과 명확한 설명이 이어집니다.
현재 진단 접근법
폐렴의 임상 진단: 병원에서 배운 교훈 폐렴(HAP)/인공호흡기 관련 폐렴(VAP) 및CAP 지침
2016 HAP/VAP(63, 64) 및 2019 CAP(8) 지침을 작성한 패널은 이전에 ICHP 진단을 위한 권장 사항을 공식화하는 현재 접근 방식을 알려주는 문제에 직면했습니다. 세 가지 임상 실체는 모두 광범위한 주제, 이질적인 환자 모집단, 고품질 근거의 상대적 부족이라는 유사점을 공유합니다. HAP/VAP 및 CAP 가이드라인 패널리스트들은 비록 분명히 100% 민감하거나 특이적이지는 않지만 새롭거나 악화되는 폐 침윤에 대한 방사선학적 증거와 호환되는 임상 징후 및 증상을 요구하는 이전에 승인된 폐렴의 임상 정의가 임상적으로 유용하다고 믿었습니다. 침대 옆에서 일반적으로 허용됩니다. 즉, 초기 임상 결정 시점에 이용할 수 없는 테스트 결과에 의존하는 진단 기준이나 정의는 임상 치료에 제한적으로 사용됩니다. 따라서 우리는 아래에 설명된 바와 같이 ICH 환자의 폐렴에 대한 임상 진단을 정의하기 위한 기초로 이 프레임워크를 사용했으며, 이 집단에는 발열이나 백혈구 증가증과 같은 전형적인 임상 징후가 부족할 수 있다는 점을 인식했습니다.
표 2. 면역 저하 숙주 폐렴의 평가를 위해 기관지폐포 세척 검체로부터 이용 가능한 진단 테스트
ICHP의 배양 의존적 병원체 식별
미생물 성장 기반 방법은 임상적으로 발생하는 대부분의 병원체를 검출하는 데 특화되어 있지만 민감도는 임상 시나리오에 따라 다릅니다. 항균제 감수성 패턴을 갖는 박테리아 병원체의 식별은 미생물 성장이 있을 때 확립될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 문화 기반 접근 방식에는 몇 가지 중요한 문제가 남아 있습니다. 보고가 느리기 때문에 ICHP에서는 경험적 항균제를 자주 사용해야 합니다. 곰팡이 감염은 치료를 최적화하고 경험적 항진균제의 독성을 피하기 위해 진단 확인이 필요한 경우 ICH 환자에게 특별한 어려움을 안겨줍니다. 불행하게도 곰팡이 성장 속도는 느리고 Aspergillus spp., Scedosporium spp. 및 다양한 점액균과 같은 곰팡이를 복구하는 능력은 10% 미만입니다(65-67). 기관지 폐포 세척(BAL) 표본에 대한 수요는 부분적으로 환자에게 추가적인 부담, 위험 및 데이터 수집에 추가 시간을 부과하는 새로운 진단 분석법(표 2)의 도입으로 인해 증가하고 있습니다.
ICHP에서 배양 독립적인 병원체 식별
지난 10년 동안 호흡기 병원체에 대한 배양 독립적 진단이 급속히 성장했습니다. 여기에는 SARS-CoV-2에 대한 유비쿼터스 역전사 정량 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 테스트, 상부 및 하기도 검체에 대한 광범위한 멀티플렉스 패널, 하기도 검체에 대한 혈장 무세포 DNA가 포함됩니다. 기술적으로 분자 검사는 아니지만 레지오넬라 폐렴 및 풍토성 진균에 대한 효소면역검사 항원 검사는 소변이나 BAL 검체에서 수행할 수 있는 배양 독립적 검사입니다. 이 테스트는 호흡기 배양보다 더 빠른 처리 시간과 더 높은 감도를 제공합니다. 이들의 사용은 폐포자충을 포함하여 ICHP를 유발하는 광범위한 병원체뿐만 아니라 호흡기 바이러스의 계절성 부족(68) 및 ICH에서 종종 볼 수 있는 바이러스 핵산의 장기간 배출(69)을 입증했습니다. 코로나-19 대유행 이전에 새로운 하기도 멀티플렉스 패널은 검출된 병원체의 정량화와 함께 90-분 미만의 처리 시간으로 24개 이상의 표적에 대한 광범위한 테스트를 제공했습니다(70개). 코로나19-19는 처리량이 높은 분자 진단의 가용성을 더욱 가속화했습니다. 당연히 이러한 패널은 일반적인 배양 기반 접근 방식보다 더 많은 병원체를 탐지하는 경우가 많습니다(71). 그러나 이러한 도구는 진균, 거대세포바이러스 및 Nocardia, Actinomyces 및 Stenotrophomonas와 같은 ICH의 여러 중요한 세균성 병원체에 대한 적용 범위가 부족합니다(72).
ICHP에 대한 Metagenomics 및 향후 접근 방식
폐렴의 기존 임상적 정의는 증후군성이며 특이성이 부족합니다. ICHP에서 병원체를 식별하기 위한 유망한 진단 전략은 호흡기 검체에서 DNA 또는 RNA를 추출하고, 서열을 분석하고(PCR 증폭 유무에 관계없이) 분류 및 해석하는 메타게놈 및 메타전사체 기술을 통합하는 것입니다. 이 접근 방식은 분류학적으로 불가지론적이라는 장점이 있습니다. 계통 발생(세균, 곰팡이, 바이러스 및 원생동물)과 관계없이 병원체를 식별할 수 있습니다. 저항성 유전자의 신속한 검출은 배양 기반 저항성 테스트보다 항균제 선택을 더 빠르게 알릴 수 있습니다. 최근 나노기공 서열 분석의 발전으로 실시간 주문형 서열 분석이 가능해졌으며, 초기 원리 증명 연구를 통해 샘플링 후 몇 시간 내에 호흡기 병원체를 식별할 수 있는 잠재력이 입증되었습니다(73, 74). 또한, 실시간 메타전사체학은 임상의에게 숙주 반응과 그 손상에 대한 풍부하고 고차원적인 특성 분석을 제공할 수 있습니다. 그러나 검출 특성, 생물정보학 요구 사항 및 보상 문제로 인해 임상 구현이 어려울 수 있습니다(75). 더욱이, 시퀀싱 기반 기술의 증가된 민감도는 호흡기 검체에서 전형적인 병원체의 검출이 반드시 급성 감염을 의미하는 것은 아니기 때문에 병원체, 집락 형성자, 공생균 및 오염 물질 간의 구별을 모호하게 만들었습니다. 미생물 식별에 대한 배양 기반 접근 방식은 시기적절한 표적 항균 요법을 알리기에는 너무 느리고 둔감한 경우가 많으므로 경험적 치료 요법을 사용해야 합니다. PCR 기반 방법은 더 빠르지만 식별을 위해 사전 정의된 표적이 필요합니다. 광범위한 멀티플렉스 패널이라도 ICHP의 광범위한 병원체를 포괄할 수는 없습니다. Metagenomics는 병원체-숙주 상호 작용을 이해하기 위한 다음 개척지를 나타낼 수 있지만 임상 적용에는 추가 연구가 필요합니다. 이러한 한계를 염두에 두고 패널은 손상된 숙주 반응의 기본 메커니즘과 현재 사용 가능한 진단 방식으로 인해 임상 증상의 다양성과 병원체의 광범위한 차이를 설명하는 ICHP에 대한 임상적으로 실용적인 진단 알고리즘을 개발했습니다.
표 3. 숙주 면역 결함을 즉시 고려해야 하는 폐 내 기회감염성 병원체(면역이 저하된 숙주로 아직 알려지지 않은 경우)
표 3. (계속)
합의문
ICHP를 진단하려면 일치하는 임상 징후 및 증상이 있거나 없는 폐 감염에 대한 임상적 의심이 필요하며, 새로운 또는 악화되는 폐 침윤에 대한 방사선학적 증거가 있어야 합니다. ICHP로 나타날 수 있는 수많은 잠재적인 숙주 결함과 병원체 때문에 패널은 ICHP에 대한 공식적인 진단 기준이 알고리즘으로 가장 잘 제시될 것이라고 결정했습니다. 그림 1에 제시된 바와 같이, 알려진 면역 결함이 있는 숙주에서 ICHP의 진단은 적합한 임상 증상, 가능한 병원체 식별, 임상적, 미생물학적, 방사선학적 증상의 경쟁 원인 배제에 의해 추가로 결정됩니다. 그림 2는 이전에 알려진 면역 결함이 없고 특이하거나 기회 감염성 병원체로 인한 폐렴의 증거가 있는 환자를 다루는 ICHP의 대체 진단 알고리즘을 제시하여 ICHP의 가능성을 높입니다.
명확한 설명 1: 폐렴의 임상적 발현은 ICH에서 종종 비정형적입니다. 따라서 폐렴의 징후와 증상은 필요하지 않습니다. 그러나 ICHP 진단을 위해서는 하부 호흡기 감염에 대한 방사선학적 증거가 있어야 합니다. 폐 감염과 관련된 전형적인 징후 및 증상에는 새로 발병하는 기침, 발열, 백혈구 증가증, 저산소혈증, 숨가쁨, 흉막성 흉통 및 기관지 호흡음이 포함됩니다. 이러한 징후와 증상은 폐렴을 암시하는 방사선 사진 불투명도가 있더라도 ICH에 항상 존재하는 것은 아닙니다. 예를 들어, 이식편대숙주병으로 코르티코스테로이드를 투여받는 HCT 수혜자의 침습성 폐 아스페르길루스증은 무증상으로 나타날 수 있으며, 흉부 컴퓨터 단층촬영에서 폐질환이 우연히 발견될 수 있습니다. 반대로, 증상이 일치하지만 정기적인 흉부 X선 검사에서 소견이 부족한 ICH 개인의 경우 폐렴에 대한 임상적 의심이 높을 수 있습니다. 이는 흉부 컴퓨터 단층촬영 스캔을 통한 추가 평가를 촉발해야 합니다. ICH의 감염 및 염증의 여러 비폐 질환 원인을 고려할 때 ICHP 진단을 위해서는 영상에서 감염과 일치하는 소견이 있어야 합니다.
명확한 설명 2: 감염성 폐렴을 진단하려면 방사선학적 이상이 필요하지만 모든 방사선학적 소견이 감염을 나타내는 것은 아닙니다. ICH 인구는 또한 다양한 비감염성 폐 질환의 위험에 처해 있으며, 이는 감염성 폐렴과 구별되어야 합니다. 예를 들어 에타너셉트를 투여한 류마티스관절염 환자의 폐결절 감별진단에는 류마티스결절과 악성종양, 결핵, 풍토성 진균질환 등이 포함된다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
명확한 설명 3: ICHP 진단에는 원인 미생물의 검출이 필요하지 않습니다. 특히 호환 가능한 대체 비감염 진단이 없는 경우에는 더욱 그렇습니다. ICHP의 병인을 적시에 식별하는 것이 항상 가능한 것은 아니지만 임상 상황에 따라 즉각적인 치료가 필요한 경우 경험적 치료를 지연해서는 안 됩니다. ICHP의 진단에는 원인 미생물의 검출이 필요하지 않다는 광범위한 합의가 있었지만, ICHP의 광범위한 차이와 치료에 대한 의미를 고려할 때 이용 가능한 배양 의존적 및 비독립적 방법을 통해 특정 병원체를 식별하기 위한 공동의 노력이 이루어져야 합니다. 여기에는 전형적이고 기회감염성 병원체뿐만 아니라 대안적인 비감염성 진단을 평가하기 위한 BAL 및/또는 경기관지 생검을 포함한 기관지경 검사가 종종 포함됩니다(표 2). 명확한 진술 4: 폐에서 기회 유기체의 식별은 기저의 숙주 면역 결함에 대한 평가를 즉각적으로 평가해야 합니다(그림 2 및 표 3). 명백히 정상인 숙주에서 특이한 병원체가 검출되면 근본적인 면역 결함이 있음을 나타낼 수 있습니다. 그 예로는 뚜렷한 위험 요인이 없는 침습성 아스페르길루스증의 경우가 있는데, 이는 선천적인 면역 오류로 인해 PID에 대한 조사가 필요할 수 있습니다. 의인성 면역억제가 없는 개인의 폐포자충 폐렴은 HIV 감염이나 PID에 대한 조사를 신속히 해야 합니다. 이러한 폐렴 환경에서 면역 결함이 발견되면 ICHP가 진단됩니다.
그림 1. 알려진 면역 결함이 있는 숙주의 폐렴에 대한 진단 기준 및 알고리즘. 임상 징후 및 증상에는 발열, 기침, 가래 생성, 저산소혈증이 포함되며 흉부 영상을 통해 즉시 평가해야 합니다. 면역이 저하된 숙주의 경우, 폐 침윤은 흉부 X-레이로는 분명하지 않을 수 있으며 검출을 위해 컴퓨터 단층 촬영 스캔이 필요할 수 있습니다. 면역 저하된 숙주는 폐 침윤의 동시 및 다중 감염성 및 비감염성 병인(예: 바이러스성 폐렴, 침습성 아스페르길루스증 및 울혈성 심부전)을 가질 수 있다는 점에 유의해야 합니다. ICH=면역 저하 숙주.
그림 2. 알려진 면역 결함이 없는 숙주의 폐렴에 대한 진단 기준 및 알고리즘. 이 시나리오에서는 방사선 침윤이 있는 환자에게서 기회감염 병원체가 검출되었습니다. 기회 감염을 암시하는 비정상적인 방사선학적 표현(예: 폐포자충 폐렴의 표현인 낭포성 병변)으로 기저 면역 저하를 의심할 수도 있습니다. ICH=면역 저하 숙주.
결론
제안된 ICHP 정의와 진단 알고리즘의 사용은 두 가지입니다. 첫째, 임상의가 ICH에서 폐렴을 인식하고 진단할 수 있는 개념적 틀을 제공합니다. 둘째, 임상 연구 및 중재적 시험에 ICH를 포함시키기 위한 일관된 기준을 제공합니다. 우리는 합의에 따라 ICHP의 정의를 감염성 폐렴에 선행하는 숙주 면역 방어 장애의 존재에 고정시켰습니다. ICH와 ICHP의 정의는 면역에 대한 이해가 높아짐에 따라 발전할 것입니다. 우리는 개인의 면역 저하 상태를 보다 정확하게 반영하는 추가적인 정량화 가능한 바이오마커와 면역 손상 복합 지표를 식별할 필요성을 강조했습니다. ICH 집단의 면역표현형 분석과 질병 발현 및 병원체 부담과의 상관관계는 병원으로 전환될 수 있는 ICHP 위험 계층화를 허용할 것입니다. 임상적 면역 표현형 분석과 함께 메타유전체학과 같은 병원체 탐지에 있어 보다 민감한 기술의 개발은 진단 및 치료 접근법을 개선하고 ICHP에 대한 이해를 개선하는 데 도움이 될 것입니다. ICH는 보다 명확한 정의와 추가 조사를 통해 치료 혜택을 받을 수 있는 취약하고 서비스가 부족한 인구입니다.
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