HIF-PHI 메커니즘의 완전한 해석
Apr 25, 2024
만성 신장 질환(CKD)은 중국과 세계에 해를 끼치는 주요 만성 질환이 되었습니다. 최신 데이터에 따르면 중국의 만성콩팥병 환자 수가 8,200만 명을 넘는 것으로 나타났습니다[1]. 신장질환 환자의 흔한 임상양상인 빈혈은 신장질환의 중요한 합병증일 뿐만 아니라 흔한 동반질환이기도 합니다. 그것의 발생과 발달은 신장 질환 환자의 건강에 심각한 영향을 미칩니다. 삶의 질은 또한 신장 질환의 진행을 촉진하고 심혈관 질환 및 사망 위험을 증가시킵니다[2].
과거에는 신장빈혈 치료를 위해 임상적으로 적혈구생성촉진제(ESA)와 철분이 주로 사용되었습니다. 그러나 환자의 헤모글로빈 순응도는 여전히 낮아 임상 현장에서 보다 효과적이고 편리한 약물 개발이 시급하다. 최근 저산소증 유도인자 프롤릴 수산화효소 억제제(HIF-PHI)의 성공적인 개발로 30년 만에 글로벌 신장빈혈 치료제 분야에 새로운 방향을 제시하고 만성콩팥병 빈혈치료의 새로운 시대를 열었습니다. 환자. 연대.
상황이 암울하고 표준화된 치료를 개선해야 합니다.
신장빈혈은 적혈구생성인자(EPO)의 생산이 절대 또는 상대적으로 부족하게 되는 다양한 신장 질환과 적혈구의 생산과 수명에 영향을 미치는 요독 독소로 인해 발생하는 빈혈을 말합니다. 오랫동안 우리나라에서는 만성콩팥병 환자의 빈혈 발생률이 일반 인구에 비해 상당히 높았습니다. 환자의 신장 기능이 저하됨에 따라 신장빈혈의 유병률이 증가하고, 빈혈의 정도도 악화됩니다. 우리나라의 비투석 만성신질환 환자의 전반적인 빈혈 유병률은 28.5%-72.0%이며, 투석환자의 빈혈 유병률은 무려 91.6%에 달합니다.{{ 7}}.2%[2].
빈혈 환자 수는 여전히 높지만, 중국의 신장 빈혈에 대한 임상 진단 및 치료 상태는 아직 낙관적이지 않습니다. "중국 신장 빈혈의 진단 및 치료에 대한 임상 진료 지침"[2]에 따르면 환자 치료의 목표 헤모글로빈(Hb)은 Hb 110g/L 이상 130g/L 이하입니다. 그러나 2016년 연구[3] 결과에 따르면 투석을 하지 않는 중국 만성콩팥병 환자 2,420명 중 빈혈 환자 중 39.8%만이 EPO 치료를 받았고, 27.1%의 환자가 철분요법을 받았다. 치료 후 Hb는 110~120g에 도달했습니다. 환자의 8.2%만이 L형이었습니다. 이는 중국의 신장 빈혈 진단 및 치료에 여전히 개선의 여지가 크다는 것을 보여줍니다.
이러한 임상적 딜레마의 이유는 한편으로는 임상의가 신장 빈혈과 불합리한 약물 사용에 대한 체계적인 평가가 부족하기 때문일 수 있습니다. 반면, 전통적인 치료약물 역시 경구용 철분의 흡수 및 활용이 좋지 않은 등 일정한 한계를 가지고 있습니다. 낮고 장기적인 응답률과 목표율이 부족하다[12,13]. 고용량 ESA를 사용하면 혈압이 증가하고 뇌졸중이 발생하며 종양 진행 위험이 높아질 수 있으며, 용량이 높을수록 위험이 높아집니다[14].
따라서 신빈혈의 진단과 치료를 표준화하고 신빈혈 환자의 합리적인 약물 사용을 촉진하는 것이 임상 상태를 개선하는 데 중요합니다. 또한, 신장빈혈의 전통적인 임상 치료법인 ESA와 철분요법은 신장빈혈의 다양한 경로를 포괄적으로 조절할 수 없습니다. 신장빈혈을 효과적이고 편리하게 치료할 수 있는 혁신적인 기전의 약물 개발도 시급한 임상적 과제이다. 질문.
노벨상 메커니즘, HIF 경로의 완전한 해석
저산소증 유발 인자(HIF)는 학계에 새로운 것이 아닙니다. 1990년대 초[15], 저산소 간암 세포에서 HIF가 발견되었습니다. 2019년에는 "세포 산소 감지 및 적응"을 발견하고 규명하는 데 탁월한 공헌을 한 세 명의 과학자가 노벨 생리의학상을 수상했습니다.
HIF는 세포 조절 및 산소 수송 효율에 관여하는 인체 내 주요 이량체 복합 전사 인자로서 서브유닛(HIF-)과 서브유닛(HIF-)으로 구성됩니다[16]. 이는 하류 신호전달 경로를 활성화하여 표적 세포를 유도합니다. 적혈구 생성, 혈관 신생 과정 등을 포함한 유전자 발현. HIF는 저산소 상태에서 신체에 널리 존재하며 신체 내부 환경의 항상성을 유지합니다. 이는 종양, 빈혈, 염증 반응, 심장 및 뇌 허혈, 배아 발달과 같은 생리학적 및 병리생리학적 과정에서 중요한 생물학적 중요성을 가지고 있습니다.
학자들은 HIF-1가 저산소 환경에서 유전자 발현을 시작하고 세포가 고산소 상태로 전환되면 HIF-1의 양이 급격히 감소한다는 사실을 발견했습니다(그림 2 참조). 이는 정상 산소 환경에서 히펠-린다우 증후군(VHL)에서 흔히 발견되는 종양 억제 유전자 단백질이 HIF의 구성 요소인 HIF{4}}와 결합하여 유비퀴틴화 및 분해를 지시하기 때문입니다[17]. 추가 연구에서는 정상산소 환경에서 산소 원자가 프롤릴 수산화효소(PHD)의 참여와 함께 프롤린의 수소 원자와 결합하여 수산기를 형성한다는 사실을 발견했습니다. 이 프롤린이 제거되면 HIF-1의 유비퀴틴화가 억제됩니다[18].
저산소 상태에서는 PHD의 활동이 억제되어 HIF-1 수준이 증가하고 EPO 및 기타 관련 요인의 상향 조절이 촉진됩니다. 과학자들은 HIF-PHI 약물이 저산소증 동안 신체의 생리학적 반응을 시뮬레이션하고, PHD 활성을 억제하고, HIF 수준을 안정화하고, 신속하고 가역적으로 HIF- 발현의 상향 조절을 유도하고, HIF-와 HIF 사이의 안정적인 이합체 형성을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. - . , HIF 활성화 및 표적 유전자 발현 유도, 내인성 EPO 생산 촉진, EPO 수용체 발현 상향 조절, 십이지장 철 흡수 촉진, 철 흡수 및 이용 개선, 적혈구 생성을 효과적으로 촉진하여 빈혈을 개선합니다.
HIF 활성화가 유익할 수 있다는 연구 결과가 나와 있습니다.
또한 고지대와 저고도 지역에서 CKD 환자의 결과를 비교하고, ESA 및 철분 보충제의 활용률을 포함한 4가지 고도 범주에서 CKD 환자의 빈혈 결과를 평가한 이전의 관찰 연구[20]도 있습니다. 그리고 이를 사용하는 환자의 비율.
연구 결과, 저고도 지역(해발 0-1499 피트)에 비해 고지대(해발 4,500피트 이상)에서 ESA 및 철 치료를 받는 환자의 비율이 감소한 것으로 나타났습니다. 각각 13.9%, 10.1% 증가했고, 고지대 지역의 평균 환자 수가 Hb 수치가 더 높았습니다. 약물 복용량 측면에서, 고지대 환자는 더 낮은 용량의 ESA를 사용했지만 철분 복용량에는 큰 차이가 없었습니다. 이 결과는 고지대 환자의 ESA 사용이 낮음에도 불구하고 Hb가 높아지는 것은 정맥 철분 요법의 증가로 인한 것이 아님을 시사합니다.
연구자들은 높은 고도와 낮은 ESA 저반응 발생률 사이에 단조롭게 증가하는 관계를 발견했다는 점을 언급할 가치가 있습니다. 고지대 환자의 ESA 저반응 발생률은 저고도 환자의 경우보다 거의 50% 낮았으며(3.5% 대 7.6%), 이에 따라 평균 및 중앙 EPO 저항 지수(ERI)는 고도가 증가함에 따라 점차 감소했습니다.
연구자들은 높은 고도와 낮은 고도에 있는 환자의 빈혈 치료 결과가 개선된 것은 높은 고도에서 HIF 활성화의 잠재적인 유익한 효과 때문일 수 있다고 제안합니다. HIF 활성화는 저장 풀에서 철분을 동원하여 EPO 합성을 내생적으로 증가시켜 고지대에 거주하는 연구 대상 환자의 빈혈 약물 필요성을 줄입니다.
요약
중국에서 신장빈혈의 표준화된 진단과 치료는 항상 시급히 해결해야 할 주요 임상 문제였습니다. 그러나 신장 빈혈의 발생은 여러 요인에 의해 유발됩니다. 단순히 ESA나 철분을 보충하는 것만으로는 다양한 문제를 종합적으로 조절하고 해결할 수 없습니다. 여러 메커니즘을 가진 HIF-PHI는 내생적으로 EPO의 생리학적 농도 생성을 촉진하고, 적혈구 생성을 유도하고, EPO 수준을 유지할 수 있습니다[21]. 현재 신장빈혈 치료에 대한 여러 지침/합의에서 권장되고 있습니다[2,21,22]. 우리는 HIF-PHI 혁신 약물의 출현과 표준화된 임상 사용이 신장 빈혈 환자에게 새로운 선택과 혜택을 제공할 수 있다고 믿습니다!
Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?
시스탄체다음을 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용된 전통 중국 약초입니다.신장질병. 말린 줄기에서 추출됩니다.시스탄체데스티콜라, 중국과 몽골의 사막이 원산지인 식물. cistanche의 주요 활성 구성 요소는 다음과 같습니다.페닐에타노이드배당체, 에키나코시드, 그리고액티오사이드에 유익한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.신장건강.
신장질환은 신장질환으로도 알려져 있으며, 신장이 제대로 기능하지 못하는 상태를 말합니다. 이로 인해 신체에 노폐물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.
첫째, 시스탄체에는 이뇨 성분이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, 소변 생산량을 늘리고 신체에서 노폐물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 신장에 가해지는 부담을 완화하고 독소가 쌓이는 것을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨 작용을 촉진함으로써 시스탄체는 신장 질환의 흔한 합병증인 고혈압을 줄이는 데도 도움이 될 수 있습니다.
게다가 시스탄체에는 항산화 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활성 산소 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해 발생하는 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 보호하는 데 도움이 됩니다. 시스탄체에서 발견되는 페닐에타노이드 배당체는 자유 라디칼을 제거하고 지질 과산화를 억제하는 데 특히 효과적입니다.
또한 시스탄체에는 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발병과 진행에 있어서 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항염증 특성은 전염증성 사이토카인의 생성을 줄이고 염증 필수 경로의 활성화를 억제하여 신장의 염증을 완화하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 면역조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서는 면역 체계가 제대로 조절되지 않아 과도한 염증과 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 생산과 활동을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이러한 면역 조절은 염증을 줄이고 신장의 추가 손상을 예방하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 세포로 신장관의 재생을 촉진하여 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 신세뇨관 상피세포는 노폐물과 전해질의 여과와 재흡수에 중요한 역할을 합니다. 신장 질환에서는 이러한 세포가 손상되어 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 개선하는 데 도움이 됩니다.
신장에 대한 이러한 직접적인 효과 외에도 시스탄체는 신체의 다른 기관과 시스템에도 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한 이러한 전체적인 접근 방식은 신장 질환에서 특히 중요합니다. 신장 질환은 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문입니다. 체는 일반적으로 신장 질환의 영향을 받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 기관의 건강을 증진함으로써 시스탄체는 전반적인 신장 기능을 개선하고 추가 합병증을 예방하는 데 도움을 줍니다.
결론적으로, 시스탄체는 수세기 동안 신장 질환 치료에 사용된 전통 중국 약초입니다. 활성 성분에는 이뇨제, 항산화제, 항염증제, 면역 조절 및 재생 효과가 있어 신장 기능을 개선하고 추가 손상으로부터 신장을 보호하는 데 도움이 됩니다. , cistanche는 다른 기관 및 시스템에 유익한 효과를 가져 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식을 만듭니다.
