서로 다른 DNA 복구 경로 간의 누화는 신경퇴행성 질환의 원인이 됩니다. 3부
Jun 14, 2024
5.1. DDR과 자가포식
자가포식 결함을 나타내는 비효율적인 집합 제거는 NDD의 일반적인 특징 중 하나입니다. AD 발병 동안 자가포식소체 합성이 손상되고 자가포식 기질의 제거가 감소하는 것으로 나타났습니다 [152-154].
자가포식은 세포의 자가 분해 및 재활용 과정으로, 노화되고 손상되고 쓸모 없는 세포 소기관과 단백질을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 연령이 증가하고 나쁜 생활습관으로 인해 인체의 자가포식 기능이 점차 저하되어 건강과 기억력이 손상될 수 있습니다.
연구에 따르면 자가포식과 기억 사이에는 밀접한 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 자가포식 기능이 저하되면 뇌세포에 쓰레기가 축적되어 세포의 정상적인 신진대사와 신호 전달에 영향을 미쳐 기억 상실과 인지 장애를 초래하게 됩니다. 정상적인 자가포식 과정은 뇌세포의 재생과 재생을 촉진하고 뇌세포의 건강을 유지하여 기억력과 인지능력을 향상시키는 데 도움을 줄 수 있습니다.
그러므로 우리는 좋은 생활습관과 식습관 조절을 통해 적극적으로 자가포식 기능을 유지하고 자가포식 수준을 향상시켜야 합니다. 예를 들어, 고당분, 고지방 등 건강에 해로운 음식의 과도한 섭취를 피하고 과일과 채소, 통곡물, 항산화제와 셀룰로오스가 풍부한 기타 식품을 더 많이 섭취해야 합니다. 자가포식 과정. 또한, 적당한 운동을 유지하고, 행복한 기분을 유지하고, 과도한 스트레스와 불안을 피하는 등의 활동을 해야 자가포식을 개선하고 건강한 뇌와 좋은 기억력을 유지하는 데 도움이 됩니다.
일반적으로 자가포식과 기억 사이에는 밀접한 관계가 있지만, 올바른 생활 습관과 식습관 조정을 통해 자가포식 수준을 유지하고 뇌와 기억을 보호하며 보다 건강하고 긍정적인 삶을 향해 나아갈 수 있습니다. 우리는 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
PD에서 -SYN의 축적은 -SYN의 자가포식 분해에 주요 원인인 기능 장애 샤페론 매개 자가포식(CMA)을 나타냅니다.
SQSTM1/p62[155], OPTN 및 UBQLN2를 포함한 많은 자가포식 수용체의 돌연변이는 ALS의 발병과 관련이 있습니다[156-158]. NDD의 직접적인 원인인 DDR과 자가포식 사이의 연관성은 아직 잘 확립되지 않았지만, 문헌에서는 다양한 비배타적 경로를 통해 DNA 복구 기계와 자가포식 사이의 간접적인 연결이 제시되어 있습니다[159-161].
ATM 활성화는 ROS에 반응하여 50 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)를 통해 자가포식 유도를 유발할 수 있습니다. Atm-/- 뉴런은 비정상적인 자가포식을 보이는 반면, ATM 자체는 자가포식 분해를 통해 처리됩니다[164]. 급성 기아에 노출된 Parp1 녹아웃 마우스는 부족한 간 자가포식을 나타냈는데, 이는 기아 유발 자가포식에서 PARP1의 생리학적 역할을 암시합니다[165].
DDR과 자가포식 사이의 연결은 자가포식 유도에 관여하는 단백질인 BECLIN1을 녹아웃시키고 중요한 HR 및 NHEJ 단백질의 활동과 수준을 감소시키고 DNA-PK 복합체의 형성을 약화시키는 등 양방향으로 보입니다[166,167].
SQSTM1/p62는 방사선 조사 시 후자를 촉진하여 HR과 NHEJ 사이의 비율을 조절하는 것으로 나타났습니다[168]. CMA는 CHK1 수준을 조절하고 MRN 복합체의 과인산화 및 불안정화를 방지합니다. 자가포식 개시에 중요한 역할을 하는 자외선 조사 저항성 유전자(UVRAG)의 번역 산물은 NHEJ에서 DNA-PK에 직접 결합하여 DSB 복구 활동을 순찰합니다[170].
흥미롭게도 DNA 손상은 미토파지를 유도할 수 있으며, 이는 DNA 손상으로 인한 세포 사멸로부터 세포를 보호하는 역할을 할 수 있습니다. DDR에 대해서는 연구되지 않았지만, 우리 그룹은 최근 방사선 유발 ROS 유도 후 소포체 스트레스(ER 스트레스) 매개 생존 전 자가포식의 유도를 보여주었습니다[172].+
5.2. DDR 및 신경염증
신경염증은 다양한 NDD에서 발견되는 또 다른 일반적인 현상입니다. 신경 염증, 산화 스트레스 및 신경 퇴행을 포함하는 악순환이 작동하는 것으로 알려져 있습니다 [173,174].
염증 자체는 ROS 및 반응성 질소종(RNS)의 생성을 통해 DNA 손상을 유발할 수 있습니다. 염증은 8-니트로구아니딘 및 8-oxoG와 같은 돌연변이 유발성 DNA 병변을 증가시킬 뿐만 아니라 많은 중요한 DNA 복구 효소를 억제하여 DNA 복구 능력에 부정적인 영향을 미칩니다[175,176].
Sun et al의 포유류 세포질 DNA 센서로서의 순환 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트(GMP-AMP) 합성효소(cGAS)의 중요한 발견. 손상된 DNA와 신경 염증 사이의 직접적인 연관성을 확립했습니다 [177].
세포질 DNA에 결합하면 cGAS는 ATP와 GTP를 고리형 GMP-AMP(cGMP)로 전환하고, 이는 인터페론 유전자(STING)의 소포체 단백질 자극제와 결합하여 활성화하여 최종적으로 전사 인자NF-kB 및 IRF3를 통해 유형 I 인터페론의 생성을 유도합니다. [178].
cGAS-STING의 활성화는 여러 NDD에서 나타났습니다. 신경염증 및 신경퇴행성 표현형을 가진 Atm 결핍 쥐 모델, 세포질 DNA의 축적으로 인해 인산화된 TBK1(STING 활성화를 나타냄)의 수준이 향상되는 것이 다양한 세포 유형에서 관찰되었습니다. 소교세포를 포함한다[179].
Xu et al. cGAMP가 TREM2 수준을 높여 AD를 억제할 수 있음을 입증했습니다[180]. IniPSC 유래 ALS 환자 운동 뉴런인 TDP-43는 mtDNA의 방출을 유발하여 cGAS-STING 활성화를 유도하고 신경염증이 나타나는 것으로 나타났습니다[181].
순환하는 무세포 mtDNA에 대한 반응으로 IL6이 유도되는 것이 파킨슨병 환자의 혈청에서 보고되었습니다[182]. 따라서 cGAS-STING 매개 염증은 NDD의 또 다른 공통 특성으로 나타납니다.
요약하면, 개별 DDR 단백질은 하나 이상의 NDD에 관여할 수 있으며(그림 2) 다양한 세포 과정과의 상호작용을 통해 신경변성 특징을 유발할 수 있습니다(그림 3).
6. NDD 및 치료법 연구를 위한 모델 시스템
사후 뇌 조직은 NDD의 후기 단계에서 DDR 마커의 주요 구조적 또는 분자적 차이를 매핑하는 데 유용하지만 질병 메커니즘을 설명하는 데는 제한적인 힘을 가지고 있습니다.
따라서 동물 모델은 생활 과정의 관점에서 신경변성을 유발하는 메커니즘을 연구하는 데 필수적인 도구로 남아 있습니다. 위에서 논의한 다양한 모델 시스템을 사용하거나 이 누화를 연구하기 위한 적절한 모델을 제안하여 DDR을 NDD에 연결하는 연구 선택이 표 1에 요약되어 있습니다.
위의 논의에서 알 수 있듯이 설치류는 가장 광범위하게 사용되는 모델 동물로 남아 있습니다. 예를 들어 AD의 경우 200개 이상의 설치류 모델이 있습니다(https://www.alzforum.org/research-models/search(2021년 2월 19일 액세스)).
그러나 인간 질병에서 볼 수 있는 모든 기본 표현형을 요약하는 모델은 없으며, 이는 인간 NDD를 모델링하기 위한 더 나은 모델의 필요성을 보여줍니다.
무척추동물은 유지비가 상대적으로 저렴하고 수명과 번식주기가 짧습니다. 이러한 특성으로 인해 척추동물이 아닌 모델은 약물 및 유전자 검사를 받을 수 있습니다.
선충류 Caenorhabditis elegans(C. elegans)는 투명한 몸을 통해 생체 내에서 신경퇴행을 모니터링할 수 있는 동물의 예입니다. 형질전환 동물이 human -SYN[187,188], A 1-42, TAU[189,190]을 발현하는 인간화 동물 모델이 이용 가능합니다. ], TDP-43 및 SOD1 [191–193].
행동 분석법의 존재로 인해 자연적인 생활 과정에서 개별 뉴런의 생존 가능성과 기능을 연구하는 것이 가능해졌습니다. 따라서 단순한 동물은 NDD의 가장 중요한 위험 요소인 노화와 관련된 유전적 위험 요소와 환경적 위험 요소의 복합적인 영향을 연구할 수 있는 훌륭한 기회를 제공합니다.
DDR의 기여와 관련하여 C. elegans는 DNA 복구 유전자의 중복성이 적기 때문에 DNA 복구 단백질이 신경 퇴행에 영향을 미치는지 여부와 방법을 정의하는 훌륭한 도구가 됩니다. C의 한계. 엘레강스는 뇌가 없다는 것입니다. 따라서 척추동물 모델이 필요하다. 이 중 Danio rerio(D. rerio)는 혈관과 뇌가 혈액-뇌 장벽으로 분리되어 있어 점점 인기가 높아지고 있습니다[194-196].
인간 iPSC 기술의 개발은 복잡한 뇌 질환을 모델링할 수 있는 문을 열었습니다. 2차원(2D) 단층 배양에서 환자 유래 iPSC로부터 다양한 뇌 세포 유형을 생성하고 이를 사용하여 AD[197,198], ALS[199-201] 및 PD[202,203]를 모델링하는 데 확립된 프로토콜이 제공됩니다.
iPSC에 게놈 편집(예: CRISPR/CAS9를 통해)을 도입할 가능성은 개별 유전자의 특정 역할을 연구할 수 있는 세포의 잠재력을 더욱 증가시킵니다. 또한, 최근 개발된 공동 배양 시스템에서 다른 뇌세포 유형(또한 iPSC에서 파생된 교세포 포함)의 역할을 연구할 수 있습니다[204].
그럼에도 불구하고 2D 배양 시스템은 뇌의 복잡성을 재현하지 못하고 세포외 단백질 응집과 같은 표현형을 관찰하기 어렵습니다. 따라서 2D iPSC는 NDD 모델링에 가장 선호되는 선택이 아닙니다.
소위 3D 오가노이드 모델이라고 불리는 iPSC의 배아체의 자가 조직화를 통해 우리는 3D 인간 뇌 미세 환경 내에서 세포 발달과 세포 간 상호 작용을 연구할 수 있습니다[205].
3D 배양 시스템의 발전으로 이러한 유기체(미니 뇌)에서 여러 뇌 세포 유형과 특정 뇌 영역이 형성되었습니다[206]. AD 및 HD, PD에서 파생된 전뇌 피질 유기체, 중뇌 유기체 및 운동 뉴런 회전 타원체 , 및 ALS 환자 iPSC는 각각 기본 조직 표현형을 보여줄 수 있으므로 이러한 복잡한 NDD를 이해하는 데 매우 유용할 수 있습니다(그림 4) [207-213].
그림 4. NDD 모델링을 위한 2D iPSC 및 3D 오가노이드의 잠재력. NDD 환자로부터 유래된 피부 섬유아세포는 iPSC로 재프로그래밍될 수 있습니다. 이러한 iPSC는 다양한 뉴런 유형, 소교세포 등을 포함한 다양한 뇌 세포 유형으로 분화될 수 있습니다.
iPSC 유래 3D 오가노이드는 대부분의 뇌 세포 유형(3D 오가노이드와 공동 배양할 수 있는 미세아교세포 및 혈관계 제외)을 포함하며 주요 질병 표현형을 나타낼 수 있습니다. 이러한 모델 시스템의 다양한 응용도 나타났습니다. BioRender.com으로 제작되었습니다.
7. 결론
요약하자면, 항산화 방어와 DNA 복구는 DNA 손상의 축적을 방지하여 NDD의 발생을 방해합니다. 항산화 방어의 한 가지 예는 아밀로이드(A) 매개 신경 독성으로부터 뉴런을 보호하는 청소부 슈퍼옥사이드 디스뮤타제1(SOD1)입니다. 야생형 SOD1의 과발현과 SOD1의 돌연변이는 모두 여러 연령 관련 NDD와 관련이 있습니다[11,215,216].
여러 임상 시험에서는 NDD의 응집 및 잘못된 접힘을 방지하기 위해 야생형 SOD1 또는 돌연변이 SOD1을 표적으로 삼고 있으며, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 현재 3상 임상 시험 중입니다(NCT02623699).
소포체(ER)에서 SOD1의 적절한 접힘을 촉진하는 소분자 Arimoclomol은 제3상 시험 중입니다(NCT03491462). DNA 복구를 표적으로 삼을 것인지 아니면 DDR을 NDD에 대한 치료 옵션으로 개발할 것인지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 명확해졌습니다.
그러나 NDD에서 흔히 발견되는 SSB에 의한 PARP1 활성화의 출현과 PARP1 억제제의 가용성은 이것이 추구할 수 있는 경로일 수 있음을 시사합니다. 그러나 PARP1을 직접 표적으로 삼는 것은 다른 세포와 조직 시스템에 유해한 영향을 미칠 위험이 있습니다. PARP1 과잉 활성화의 한 가지 결과는 PARP1의 기질인 세포 NAD+의 고갈입니다.
이전 연구에서 우리는 NAD+ 수준을 높이는 것이 DNA 복구를 자극하고 희귀 DNA 복구 질환에서 신경변성을 예방하는 유망한 전략이라는 것을 보여주었습니다[140,146,184]. DDR의 치료 가능성을 더 자세히 조사하기 위해 다양한 모델 시스템을 결합하여 이러한 복잡한 질병의 다양한 측면을 요약하는 종간 연구를 사용할 수 있습니다.
iPSC 유래 3D 오가노이드 모델은 DDR의 복잡성과 뉴런 건강을 유지하는 데 중요한 다른 세포 프로세스와의 누화를 포착할 수 있는 유망한 모델 시스템으로 등장합니다.
저자 기여: 개념화, HN 및 KS; 방법론, SG; 소프트웨어, PY, TS 및 K.S.; 검증, SG, PY, TS, HN 및 KS; 공식 분석, SG; 조사, SG; 자원, HN 및 KS; 데이터 큐레이션, SG, PY, TS 및 KS; 작문-원본 초안 준비, SG, PY,TS, HN 및 KS; 작문-검토 및 편집, SG, PY, TS, HN 및 KS; 시각화, SG, HN 및 KS; 감독, HN 및 KS; 프로젝트 관리, SG, HN 및 KS; Fundacquisition, HN 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금: 이 연구는 남동부 지역 보건 당국(프로젝트 번호 279922 및 2017029)과 노르웨이 연구 위원회(보조금 번호 302483)의 자금 지원을 받았습니다.
기관 검토 위원회 성명: 해당 사항 없음.
사전 동의서: 해당 사항 없음.
데이터 가용성 설명: 이 연구에서는 새로운 데이터가 생성되거나 분석되지 않았습니다. 이 기사에는 데이터 공유가 적용되지 않습니다.
감사의 말: 그래픽 일러스트레이션에 도움을 주신 Ellen Tenstad @ScienceShaped, Carina Knudson, FranciscoJosé Naranjo Galindo와 원고를 비판적으로 읽어 주신 Evandro Fei Fang, Diana L. Bordin, Lisa Lirussi에게 감사드립니다.
SG와 PY는 남동부 지역 보건 당국(프로젝트 번호 279922 및 2017029)의 보조금으로 자금을 지원받았으며 TSG는 노르웨이 연구 위원회(보조금 번호 302483)의 보조금으로 자금을 지원 받았습니다.
이해 상충: 우리는 모든 저자가 이 원고에 대해 이해 상충이 없음을 확인합니다.
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