메틸날트렉손의 누적 이완 반응: 진행성 질환 및 오피오이드 유발 변비로 입원한 환자에 대한 영향Ⅰ
Oct 30, 2023
추상적인
배경:
오피오이드 유발 변비(OIC)는 대변 매복 위험과 진행성 질병이 있는 입원환자의 사망률을 증가시킬 수 있습니다. 메틸날트렉손(MNTX)은 OIC에 효과적입니다. 목적: 이 분석의 목적은 현재 완하제 요법에 불응성인 진행성 질환 환자에게 MNTX를 반복적으로 투여하여 누적된 구조 없는 완화 반응을 평가하고 불량한 완화 효과가 있는 경우 영향을 평가하는 것이었습니다. MNTX 치료에 대한 반응에 대한 기능적 상태.
방법: 이 분석에는 중추적, 무작위, 위약(PBO) 대조 임상 시험(연구 3{8}}2 [NCT00402038])에서 안정적인 오피오이드 처방을 받고 있는 진행성 질환 환자 및 확립된 OIC의 통합 데이터가 포함되었습니다. , 의회예산처가 관리하는 식품의약국(FDA)에서 요구하는 시판 후 연구(연구 4000 [NCT00672477]). 연구 302의 환자들은 이틀에 한 번 피하 MNTX 0.15mg/kg 또는 PBO를 투여받은 반면, 연구 4000의 환자들은 MNTX 8mg(체중 38~38mg 이상)을 투여받았습니다.<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety.
Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2, 63.4%가 암으로 일차 진단을 받았습니다. 무구제 완화율은 PBO 4- 및 1, 2, 3 투여 후 24-시간 후에 MNTX에서 상당히 높았으며(P < 0.0001) 치료 간 비교는 성능 상태에 관계없이 유의미하게 유지되었습니다(P < 0.0001). 첫 번째 응급처치 없는 이완까지의 예상 시간은 PBO에 비해 MNTX를 받은 환자의 경우 더 짧았습니다. 새로운 안전 신호는 확인되지 않았습니다.
결론: MNTX의 반복 사용은 기본 성능 상태에 관계없이 진행성 질환 환자의 OIC에 대한 안전하고 효과적인 치료법을 나타냅니다.
소개액션
변비는 외래환자든 입원환자든 통증 관리를 위해 아편유사제를 투여받는 고급 의료 질환 환자에게 흔히 발생하는 합병증입니다.1,2 오피오이드 유발 변비(OIC)에 대해 보편적으로 합의된 정의는 없지만 OIC는 일반적으로 이해됩니다. 오피오이드 치료를 시작할 때 기본 배변 습관의 변화로서 배변(BM) 빈도 감소, BM 통과를 위한 힘주기의 발달 또는 악화, 불완전한 직장 배변 느낌, 딱딱한 대변 일관성 등을 특징으로 합니다.3
미국과 유럽에서 실시된 조사에 따르면 아편유사제를 투여받은 만성 통증 환자의 81%가 현재 완하제 사용에도 불구하고 변비를 경험한 것으로 나타났습니다.4 진행성 암 환자의 변비 유병률은 40~90% 범위로 보고되었으며 다음 환자에서 더 흔합니다. 오피오이드 치료를 받는 환자.5-7 오피오이드 관련 변비는 입원 필요성, 입원 기간, 응급실 방문 필요성은 물론 환자의 편안함과 통증 심각도를 비롯한 의료 이용에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.1,2,8, 9 OIC가 있는 암환자의 경우 변비가 없는 환자에 비해 오심, 구토, 섬망, 호흡곤란, 요폐 등을 훨씬 더 많이 경험했습니다.
이러한 증상은 잠재적으로 입원 기간을 연장하고 병원 비용을 증가시키는 것으로 간주됩니다.10 아편성 진통증은 또한 시설에 수용된 노인 환자들에게 흔히 나타나는 대변 매복 및 결장 천공의 위험을 증가시킵니다.11-13 예를 들어, 687년의 단면 연구 요양원 거주자들은 정기적으로 오피오이드를 복용하는 환자의 대변 매복에 대한 승산비가 3.01(71% [매복] 대 29%[매복 없음])인 것을 발견했으며, 이는 오피오이드를 복용하지 않는 거주자보다 대변 매복 위험이 약 2.5배 더 높다는 것을 의미합니다. 전체적으로, 47%(81세 이상 환자의 경우 73%)가 지난 1년 동안 대변 매복을 1회 이상 경험했습니다.14 대변 매복은 상당한 위험과 관련이 있습니다. 대변 매복으로 응급실에 내원한 환자에 대한 후향적 검토에서는 41%가 심각한 관련 질병을 경험했으며 환자의 22%가 병원에서 사망한 것으로 나타났습니다.11 OIC는 심각한 의학적 질병이 있는 환자의 상당한 심리적 고통과 관련이 있습니다.
진행성 암환자를 대상으로 한 한 연구에 따르면 OIC 환자는 인지 및 기분에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.15 더욱이, 변비의 임상적 영향은 특히 중요한 치료 상황에서 장 기능을 적절하게 평가하지 못함과16 공급자의 경향으로 인해 자주 악화되었습니다. 변비를 다른 문제(예: 통증 조절)와 비교하여 치료 긴급성에 대한 이차적 상태로 격하시킵니다.17 입원 환자를 대상으로 한 후향적 보험 데이터베이스 연구에서 경구 또는 주사형 아편유사 진통제의 사용은 완하제 사용의 실질적 증가와 관련이 있었습니다(상대 위험 {{ 3}}.96, 95% CI, 1.82–2.11).18
그러나 대부분의 OIC 환자에서 기존 완하제는 적절한 증상 완화를 제공하지 못합니다.4,19 이는 기존 완하제가 OIC의 고유한 기저 메커니즘, 즉 하부 위장관 전체에 걸친 말초 μ-아편유사제 수용체의 아편유사 작용 작용을 해결하지 못하기 때문일 수 있습니다(GI). ) 관.3,20,21 μ-아편유사제 수용체의 활성화는 추진성 장 수축을 감소시키고 결장에서 대변이 형성되는 동안 비추진성 수축 및 수분 흡수를 증가시킵니다.3,4,22 다른 많은 오피오이드 부작용과 달리 OIC는 일반적으로 오피오이드 치료를 지속하는 것이 아니라 지속적인 오피오이드 치료로 지속됩니다. 강도가 낮아지고 있습니다.
만성 비암성 통증의 경우, 적절한 완화가 없는 상태에서 OIC의 지속적인 영향으로 인해 환자는 아편유사제 약물을 줄이거나 중단하게 되어 최적이 아닌 진통 효과가 나타나고 그에 따른 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.3,4,17,22메틸날트렉손(MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, adivision of Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey)는 오피오이드 진통을 약화시키지 않고 오피오이드 치료의 변비 효과를 감소시키는 선택적 말초 작용 μ-오피오이드 수용체 길항제(PAMORA)입니다.23-26 MNTX 정제 및 피하 주사제는 전암과 관련된 만성 통증 또는 빈번한 용량 증량을 필요로 하지 않는 치료법을 포함하여 만성 비암성 통증이 있는 성인의 OIC 치료용으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.
피하 MNTX는 완화 치료를 위해 오피오이드 용량 증량이 필요한 진행성 질환 또는 활동성 암으로 인한 통증이 있는 성인의 OIC 치료에 사용되는 유일한 PAMORA이자, 만성 통증 치료와 관련된 OIC에 사용되는 유일한 주사형 PAMORA입니다.23 MNTX의 효능 및 안전성 중추적 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약(PBO) 대조 임상 시험과 무작위, PBO 대조 식품의약국(FDA)에서 요구하는 시판 후 연구를 통해 진행성 질환 환자를 대상으로 평가했습니다.25,27
이 2가지 연구가 MNTX를 사용하여 수행된 유일한 PBO 대조 연구는 아니지만, 두 연구 모두 MNTX의 유사한 용량 및 투여 경로를 사용하여 진행성 질병이 있는 환자를 대상으로 수행되었기 때문에 이 사후 분석을 위해 선택되고 통합되었습니다. 이 2개 연구의 결과에 대한 사후 분석에서 목적은 2-중요: 현재 완하제 요법에 불응성인 진행성 질환 환자의 구조 없는 이완(RFL)과 관련하여 MNTX 반복 투여에 대한 누적 반응을 결정하는 것입니다. MNTX 치료에 대한 반응에 대한 불량한 기능 상태의 영향을 평가합니다.
참가자들및 방법
연구 설계
이 사후 분석은 OIC 및 진행성 질병이 있는 성인을 대상으로 실시된 2개의 다기관, 이중 맹검, 무작위, PBO 대조 임상 시험(연구 3{13}}2[NCT00402038]25 및 연구 4000[NCT00672477])에서 수집한 데이터를 기반으로 했습니다. 27). 각 연구는 각 연구 현장에서 기관 검토 위원회의 승인을 얻었으며 환자는 서면 동의서를 제공했습니다. 두 연구의 자세한 방법은 이전에 설명되었습니다. 25,27 연구 302에서 미국과 캐나다의 26개 연구 현장에서 모집된 환자는 14일 동안 격일로 MNTX 0.15mg/kg SC 또는 PBO를 투여받았습니다. 연구 4000에서는 미국, 영국, 캐나다, 유럽, 남미 및 기타 국가의 48개 연구 현장(홈호스피스, 급성 치료, 전문 간호, 장기 치료 또는 생활 보조 시설의 외래 환자 및 입원 환자 포함)에서 환자를 모집했습니다. 호주. 연구 용량은 환자의 체중에 따라 다릅니다: 38 이상<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Both그룹은 최대 14일 동안 격일로 치료를 받았습니다.
연구 인구
OIC를 앓고 있는 18세 이상의 남성 및 여성 환자로서 진행성 질환(예: 난치성 암, 울혈성 심부전 또는 만성 폐쇄성 폐질환) 진단을 받고 기대 수명이 1개월 이상인 환자는 공부하다. OIC는 다음과 같이 정의되었습니다.<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, 환자가 연구를 시작할 수 있으려면 이완 없이 추가로 24시간 또는 48시간(OIC의 정의에 따라 다름)이 경과해야 했습니다. 환자들은 연구 투여 전이나 후 4시간 이내를 제외하고 연구 전반에 걸쳐 기본 완하제를 계속 사용하도록 허용되었습니다. 이전 MNTX 치료(연구 302) 또는 연구 투여(연구 4000) 7일 이내에 이전 MNTX 치료를 받은 경우, 잠재적인 위장관 폐쇄/대변 매복 또는 변비에 기여하는 장 기능 장애의 가능한 비마약성 원인이 있는 경우 잠재적인 등록자는 제외되었습니다. 변비의 주요 원인은 조사관이었습니다.
연구 평가
기본 평가에는 인구통계학적 특성과 1차 진단, 기능 상태, 일일 아편유사제 복용량(모르핀 등가물)과 같은 질병/치료 특성이 포함되었습니다. 기능 상태는 세계보건기구(WHO) 수행 상태(연구 302) 및 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(연구 4000)를 사용하여 평가되었습니다.30 현재 분석의 경우 WHO 수행 상태는 동등한 ECOG 수행 상태 범주에 매핑되었습니다. 효능 통합된 데이터를 기반으로 한 평가변수에는 초기 연구 약물 투여 후 4시간 및 24시간 이내에 RFL 달성(즉, 완하제, 관장제 또는 좌약을 사용하지 않고 과세)이 포함되었습니다. 첫 번째 및 두 번째 연구 약물 투여 후 및 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 연구 약물 투여 후 누적 이완율; RFL까지의 평균 시간; 및 WHO/ECOG 성과 상태에 따라 계층화되는 RFL 반응률. 안전성 평가에는 11-점 척도(0=통증 없음)로 평가된 통증 강도(아편성 진통증에 대한 연구 약물 효과를 평가하기 위해)의 기준선 대비 통합 평균 변화가 포함되었습니다. 10=상상할 수 없는 최악의 통증) 및 치료로 인한 부작용(TEAE)의 발생률.
통계 분석
효능 평가 및 통증 점수는 1회 이상의 연구 약물을 투여받은 모든 환자로 정의된 치료 의향(ITT) 모집단을 기반으로 분석되었으며, 이는 또한 안전성 모집단으로도 정의되었습니다. 투여 후 4시간 및 24시간에 RFL 반응을 치료군별로 그리고 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트를 사용하여 WHO/ECOG 활동 상태 점수별로 비교했습니다. P 값은 χ2 테스트를 사용하여 생성되었습니다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 RFL까지의 시간을 분석하고 도표화했으며, 로그 순위 테스트를 사용하여 비교했습니다. 통증 점수의 기준선 대비 평균 변화 비교는 t-테스트를 기반으로 했습니다. 요약 통계를 사용하여 치료군별 TEAE를 설명했습니다. 명목 유의 수준은 다중성에 대한 조정 없이 P < 0.05로 설정되었습니다. 모든 분석은 SAS 버전 9.4(SAS Institute, Cary, NorthCarolina)를 사용하여 수행되었습니다.
변비를 완화하는 천연 약초-Cistanche
시스탄체(Cistanche)는 Orobanchaceae과에 속하는 기생 식물의 속입니다. 이 식물은 약효가 있는 것으로 알려져 있으며 수세기 동안 중국 전통 의학(TCM)에서 사용되어 왔습니다. 시스탄체 종은 주로 중국, 몽골 및 중앙아시아의 건조하고 사막 지역에서 발견됩니다. 시스탄체 식물은 다육질의 노란색 줄기가 특징이며 잠재적인 건강상의 이점으로 인해 높은 평가를 받고 있습니다. TCM에서 시스탄체는 강장제 특성을 갖고 있는 것으로 알려져 있으며 일반적으로 신장에 영양을 공급하고 활력을 강화하며 성기능을 지원하는 데 사용됩니다. 또한 노화, 피로, 전반적인 웰빙과 관련된 문제를 해결하는 데에도 사용됩니다. 시스탄체는 전통 의학에서 오랫동안 사용되어 왔지만 그 효능과 안전성에 대한 과학적 연구는 계속 진행 중이며 제한적입니다. 그러나 페닐에타노이드 배당체, 이리도이드, 리그난, 다당류와 같은 다양한 생리활성 화합물을 함유하고 있어 약리 효과에 기여할 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
Wecistanche의시스탄체 분말, 시스탄체 정제, 시스탄체 캡슐, 기타 제품은 다음을 사용하여 개발됩니다.사막시스탄체모두 변비 해소에 좋은 효과가 있는 원료입니다. 구체적인 메커니즘은 다음과 같습니다. Cistanche는 전통적인 사용법과 함유된 특정 화합물을 기반으로 변비 완화에 잠재적인 이점이 있는 것으로 여겨집니다. 특히 변비에 대한 시스탄체의 효과에 대한 과학적 연구는 제한적이지만, 변비 완화 가능성에 기여할 수 있는 여러 메커니즘이 있는 것으로 생각됩니다. 완하제 효과:시스탄체오랫동안 한의학에서는 변비 치료제로 사용되어 왔습니다. 가벼운 완하제 효과가 있어 배변을 촉진하고 변비를 유발하는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. 이 효과는 페닐에타노이드 배당체 및 다당류와 같이 Cistanche에서 발견되는 다양한 화합물에 기인할 수 있습니다. 장 보습: 전통적인 사용에 따르면 Cistanche는 특히 장을 대상으로 하는 보습 특성을 갖는 것으로 간주됩니다. 장의 수분 공급과 윤활을 촉진하면 도구가 부드러워지고 배변이 더 쉬워져 변비를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 항염증 효과: 변비는 때때로 소화관의 염증과 연관될 수 있습니다. 시스탄체에는 페닐에타노이드 글리코시드와 리그난 등 항염증 특성이 있는 것으로 알려진 특정 화합물이 함유되어 있습니다. 장의 염증을 줄여 배변을 규칙적으로 개선하고 변비를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.
