연락처:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 및 Chiara Porro 4,*⑤

1 King Faisal University 의과대학 의생명과학부,

Al-Ahsa 31982, 사우디 아라비아; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, 프랑스;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Bari 대학의 생명공학 및 생물약제학과, 70125 Bari, Italy;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 이탈리아 Foggia, 71121 Foggia 대학교 임상 및 실험 의학부;

esterlatorre@unifg.it (용해); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 영양 및 스포츠 의학과, 인체 생리학, 실험 의학과,

Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Naples, Italy 통신: chiara.porro@unifg.it t 이 저자들은 이 작업에 동등하게 기여했습니다.

Cistanche는 노화 방지 효과가 있습니다.

추상적인: 영양소와 그 잠재적인 이점은 건강에 긍정적인 영향을 미치는 현대 의학의 새로운 연구 분야입니다. Curcuma longa 종에서 추출한 노란색 폴리페놀 화합물인 Curcumin은 전통 아유르베다 의학에서 많은 질병을 예방하고 대조하는 데 널리 사용됩니다.항산화제, 면역 조절, 항염증, 항균, 심장 보호, 네프론 보호, 간 보호, 항종양 및 항류마티스 성질. 최근 몇 년 동안 커큐민에 대한 연구는 노화 및 노화 관련 질병에 적용하는 데 중점을 두었습니다. 노화는 내부 또는 외부 자극으로 인해 세포 기능이 감소하는 생리학적 과정입니다. 산화 스트레스는 노화 및 노화 관련 질병의 가장 중요한 원인 중 하나입니다. 또한 암, 신경염, 감염 등의 많은 연령 관련 질환은 저등급 만성 전신 염증에 의한 것입니다. 다른 단백질에 작용하는 커큐민은 산화 스트레스와 염증을 대조할 수 있습니다. 뇌에서 커큐민은 소교세포에 의해 유도된 염증을 조절할 수 있습니다. 마지막으로, 뇌종양에서 커큐민은 텔로머라제 활성을 억제하여 종양 성장을 감소시킬 수 있습니다. 이 리뷰는 강조합니다노화 방지뇌의 노화에 대응하는 메커니즘에 초점을 맞춘 커큐민의 역할. 더욱이, 커큐민의 생체이용률을 증가시키는 새로운 제형이 논의됩니다.

키워드: 커큐민; 천연 플라보노이드; 노화 방지; 신경염; 텔로머라제; 항산화제; 항염증제

1. 소개

오늘날 인간의 기대 수명은 증가하고 있으며 노화 생물학에 대한 연구는 시간이 지남에 따라 노화로 이어지는 생화학적 및 유전적 과정을 규명하고 이 과정에 대응할 새로운 전략을 모색하고 있습니다.

노화는 생리적 기능의 비가역적이고 점진적인 쇠퇴가 일어나는 과정입니다. 이 손실은 심혈관 질환, 근골격계 질환 및 관절염, 신경 퇴행성 질환 및 암과 같은 가장 중요한 연령 관련 질병으로 이어질 수 있습니다 [1].

게놈 불안정성, 텔로미어 단축, 후성 유전적 변화, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기 세포 고갈 및 변경된 세포간 통신을 포함한 다양한 노화 메커니즘이 확인되었습니다[2].

지난 몇 년 동안 영양과 건강에 미치는 영향에 대한 수많은 연구가 발표되었습니다. 여러 연구에 따르면 식이섬유가 풍부한 식단은항산화제항염증제는 노화와 관련된 인지 기능 저하와 다양한 신경 퇴행성 질환 발병 위험을 감소시킬 수 있습니다.

Curcumin은 Curcuma Longa Linn에서 추출한 천연 식이 폴리페놀로 다음과 같은 다양한 생물학적 및 약리학적 특성을 가지고 있습니다.항산화제, 면역 조절, 항염, 항균, 심장 보호, 신경 보호, 간 보호, 항종양, 항류마티스 및노화 방지[삼]. 커큐민의 화학명은 1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-헵타-1,6-디엔-3,{{ 9}} 화학식이 C12H20O6인 디온; 이는 선형 탄소 사슬로 꼬인 메톡시 페놀 그룹과 α-불포화 -디케톤 부분이 있는 두 개의 방향족 고리에 의해 형성됩니다[4](그림 1).

그림 1. 커큐민의 화학 구조.

커큐민은 다른 폴리페놀과 마찬가지로 다면발현 활성을 가지고 있습니다. 실제로, 커큐민은 많은 단백질과 상호작용할 수 있는 능력으로 인해 외부 자극에 대한 세포 반응을 유도할 수 있습니다. 또한, 커큐민은 다양한 miRNA를 상향 및 하향 조절하고 세포의 후성 유전적 변화에 참여합니다[5].

노화는 일부 유형의 종양에 대한 위험 요소 중 하나이며 암 발병률은 젊은 연령 범주에 비해 노인에서 더 높습니다.

다양한 요인들이 암과 노화 사이의 연관성을 설명할 수 있습니다. 노화 과정에서 산화 스트레스의 증가와 DNA 손상 및 세포 노화가 있습니다. 면역 기능의 점진적인 쇠퇴는 노년층에서 발생하며 발달하는 종양에 대한 면역 반응이 실패할 수 있습니다[6].

이 리뷰에서 우리의 목표는노화 방지다양한 표적 단백질에 작용하여 뇌에 있는 커큐민의 특성항산화제및 항염증 사건, 미세아교세포 신경보호 조절, 최종적으로 텔로머라제에 작용하여 암 진행을 억제합니다. 또한, 나노 전달 기반 접근법과 같은 혁신적인 생명 공학 전략으로 낮은 생체 이용률, 낮은 용해도 및 소수성 구조와 관련된 안정성으로 대표되는 커큐민의 임상 적용의 몇 가지 한계를 극복하는 방법을 분석할 것입니다.

2. 노화 과정의 생물학, 특징 및 바이오마커

노화는 신체 기능에 대한 무작위, 환경, 유전 및/또는 후성 유전적 간섭을 포함한 다양한 사건의 상호 작용에서 파생된 복잡한 과정입니다[7,8]. 노화는 대부분의 살아있는 유기체에 영향을 미치는 생리학적 기능의 저하를 특징으로 하며, 이는 분자 경로 내의 변화에 ​​의해 뒷받침되며 다수의 조기 노화 관련 질병의 가장 심오한 위험 요소이기도 합니다. 더욱이, 노화는 인체 조직의 모든 수준을 포함하는 다면적 변화와 관련이 있습니다. 여기에는 신경퇴행성, 근골격계, 대사성, 심혈관계, 면역계 장애 및 사망에 대한 취약성을 증가시킬 수 있는 암이 포함됩니다[1,9,10]. 일반적으로 설명되는 세포 및 분자 노화 중 특징은 게놈 불안정성, 텔로미어 마모, 후성 유전적 변화, 단백질 항상성 상실, 조절되지 않은 영양소 감지, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 세포 간 통신 변경 및 줄기 세포 기능 저하입니다[2,11-13 ]. 실제로 많은 조직의 재생 및 복구 잠재력은 조직을 복구하는 여러 줄기 세포의 능력 감소로 인해 나이가 들면서 감소합니다[14]. 결과적으로, 노화된 조혈모세포 이식의 이식은 손상될 것입니다. 기존 데이터에도 불구하고 어떤 분자, 세포 또는 생리학적 변화가 노화 과정의 가장 중요한 동인인지 및/또는 이들이 서로 어떻게 영향을 미치는지에 대한 결정적인 증거는 없습니다[15,16].

기존의 보존된 노화의 특징/표지에도 불구하고 노화의 결과는 단일 개별 조직뿐만 아니라 개인 간에도 다양할 수 있습니다. 고도로 복잡한 상호 작용을 갖는 노화의 다양한 분자적 원인이 문헌에 설명되어 있지만, 많은 경로에 대한 기본 메커니즘을 이해하는 것은 완전히 이해되지 않은 채로 남아 있습니다.

3. 커큐민의 항산화 역할

증가된 산화 스트레스는 지질, 단백질 및 핵산의 구조와 기능을 변경하여 기능 장애 단백질의 축적 및 지질 과산화에 기여한다고 널리 설명되어 있습니다. 손상된 핵 및 미토콘드리아 DNA는 특히 미토콘드리아 기능 장애와 세포 사멸을 초래합니다[17,18]. 차례로, 이러한 기능 장애는 신체의 노화 과정을 가속화할 뿐만 아니라 궁극적으로 신경퇴행성 질환(알츠하이머 및 파킨슨병), 치매, 암, 동맥경화증, 비만, 당뇨병과 같은 다양한 만성 및 퇴행성 장애의 발병에 기여합니다. , 혈관 질환, 골다공증, 대사 증후군 및 노화 [19,20].

실제로 산화 스트레스로 인한 손상은 노화의 중요한 특징이며 질병 상태뿐만 아니라 다발성 노화 관련 질병의 발병 경로의 필수 구성 요소로 간주됩니다 [21]. 또한, 산화 스트레스는 세포와 조직의 활성산소(ROS) 생산과 이러한 반응성 생성물을 해독하는 생물학적 시스템의 능력 사이의 불균형으로 인해 발생합니다[22]. 중요한 것은 노화 과정이 환경적, 약리학적, 영양학적 전략에 의해 교정될 수 있다는 것입니다[23].

놀랍게도, curcumin 또는 파생물과 같은 천연 물질의 역할을 조사하고 있습니다.항산화제산화 스트레스에 대응하는 잠재력은 자유 라디칼 관련 노화에 대한 효과적인 예방 조치인 것으로 보입니다[24](표 1). 이것은 건강한 노화를 촉진할 수 있는 잠재적인 치료법에 대한 분명한 접근 방식을 제공할 것입니다.

많은 연구에서 여러 세포 및 동물 모델에서 산화 및 질산화 스트레스에 대한 커큐민의 보호 효과를 강조했습니다. 이 효과는 말론디알데히드(MDA), 단백질 카르보닐, 티올 및 니트로티로신의 수준 감소를 통해 달성됩니다. 또한 커큐민은 SOD(Superoxide Dismutase)와 카탈라아제의 활성을 자극합니다.항산화제대사 반응 동안 생성되는 자유 라디칼에 대한 방어 기작의 효소[26].

산화 스트레스는 세 가지 주요 전략으로 줄일 수 있습니다. (1) 환경 요인에 대한 노출 감소; (2) 미토콘드리아 에너지 생산 및 효율성을 안정화하여 산화 스트레스를 낮추는 것; (3) 내인성 및 외인성 증가항산화제수준 [27]. 신체 활동은 산화 스트레스의 부정적인 영향을 상쇄하고 노화를 지연시키는 것으로 알려진 이러한 전략 중 하나입니다. 실제로, 적절한 생활 방식과 함께 일주일에 최소 5일 동안 중등도에서 격렬한 강도로 운동하는 것은 산화 스트레스가 건강에 미치는 독성 및 유해한 영향을항산화제수준 [28]. 또한, 적당하고 규칙적인 신체 운동은 노화를 치료하고 수많은 노화 관련 질병의 위험을 줄이는 것으로 보고되었습니다. 이러한 건강 증진 효과에도 불구하고, 한 번의 신체 운동은 운동 직후 신진 대사, 산화 스트레스, 염증 및 근육 피로를 증가시킬 수 있습니다[29].

기능 식품 제제는 다음을 갖는 것으로 나타났습니다.노화 방지역할을 하며 예방 차원에서 섭취하는 것이 좋습니다.항산화제지속적이고 적절한 신체 활동과 함께 도구[30,31]. 화학 구조로 인해 커큐민은 ROS 및 반응성 질소 종(RNS) [32]의 우수한 제거제임이 입증되었으며 GSH, 카탈라제 및 SOD 효소의 조절을 통해 운동으로 인한 산화 스트레스 및 염증을 약화시키거나 예방할 수 있습니다. 및 lipoxygenase/cyclooxygenase 및 xanthine hydrogenase/oxidase와 같은 ROS 생성 효소의 억제 [31]. 이것은 커큐민이 노화 관련 질병의 발병을 예방/지연하는 데 잠재력이 입증된 황금 기능 식품이라는 우리의 확신을 강화했습니다[33,34].

적혈구의 글루타티온 과산화효소(glutathione peroxidase, GPX) 활성, 혈청 MDA 농도, SOD 활성을 포함한 산화 스트레스 바이오마커에 대한 커큐민 보충제의 효과를 조사한 4주 이상 실시한 무작위 대조 시험에서는 순환 MDA 및 SOD 활동의 상당한 증가. 이 감소 효과는 600mg/day 이상의 커큐민 용량에서 관찰되었습니다[35].

산화 스트레스가 난소 노화 및 텔로미어 단축, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 사멸 및 염증을 포함한 노화 관련 장애의 발달을 촉진한다는 많은 증거가 있습니다. 이것은 인간과 다양한 동물에서 연령 관련 번식력 감소를 초래합니다[36]. 커큐민은 여러 기전과 관련된 난소에서 보호 효과를 보였습니다[37]. 특정 효과 및 메커니즘은 다음과 같은 메커니즘과 관련이 있습니다. (1) 난소 산화 손상 완화, 핵 인자-적혈구{6}}관련 인자 2(Nrf2), 헴 옥시게나제-1(HO{10}}) 증가 , SOD 및 SOD1 수준을 유지하면서 ROS 생산 및 MDA 수준을 감소시킵니다. (2) caspase{13}} 및 -9 수준 감소; (3) 항염증제로서 CRP, TNF- 및 IL과 같은 염증 표지자의 수준을 감소시킵니다{18}}. 이러한 발견은 산화 스트레스 조절제로서의 커큐민이 난소 노화 지연을 위한 치료적 개입을 나타낼 수 있음을 시사합니다[37-42].

위에서 논의한 바와 같이, 노화는 장기 구조 및 기능의 다양한 변화와 관련이 있습니다. 따라서, 신장 노화는 많은 형태학적 및 기능적 변화를 특징으로 하는 다인자적이고 복잡한 과정입니다. 신장 노화와 관련된 요인에는 텔로미어 단축, 세포 주기 정지, 만성 염증, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 활성화, 감소항산화제능력 및 사구체 섬유증의 발달. 커큐민은 신장 건강에 대한 강력한 생물학적 및 약리학적 효과를 나타냅니다[43]. 노화는 주로 동맥 리모델링 및 혈관 내피 기능 장애의 발병으로 인한 심혈관 질환 발병 가능성을 증가시키는 독립적인 위험 인자입니다[44]. 또 하나의 유망한노화 방지커큐민 보충의 가능성은 건강한 중년 남성과 폐경기 여성에게서 나타났습니다. 실제로, 12주간의 커큐민 투여는 NO 생체이용률을 증가시키고 혈관 산화 스트레스를 감소시켜 저항 동맥 내피 기능을 개선했습니다. 이는 동맥경화 및 동맥 질환 예방의 기본 요소인 노화와 함께 건강한 혈관 내피를 유지하기 위한 커큐민의 중요한 역할을 시사합니다[45]. 또 다른 연구는 혈청 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 감소시켜 심혈관 질환 위험이 있는 환자의 노화와 관련된 커큐민의 역할에 대한 추가 지원을 제공합니다[46]. 심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 발병 위험이 있는 환자에서 커큐민의 장기적 이점을 결정하는 것은 유망한 연구 방법인 것 같습니다. 산화 스트레스에 의해 유발되는 가속화된 노화는 수명과 노화 관련 신경변성에 대한 감수성에서 성별에 따른 차이를 초래합니다. 이전 연구에서 커큐민은 SOD 활성을 향상시켜 초파리 모델(Drosophila melanogaster)의 수명을 연장하는 것으로 나타났습니다[47]. 이러한 발견은 산화 스트레스에 대한 생체 내 반응에서 커큐민에 의해 유도된 성 특이적 생체 내 반응에 대한 다른 데이터에 의해 확증되었습니다. 여기에는 과산화수소로부터의 보호와 Drosophila melanogaster의 행동 변화가 포함됩니다. 이것은 유전자 발현에 의존하고 성별에 따라 커큐민의 노화 방지 역할을 지원할 수 있습니다[48]. 커큐민은 Nrf2를 안정화하고 HO{15}}의 발현을 향상시키는 호르몬제 부류에 속합니다. 커큐민은 티오레독신 환원효소, Hsp70, 시르투인과 같은 항산화 효소를 활성화하는 데 중추적인 역할을 하는 Nrf2 경로를 유발합니다[49-52]. 또한, 다른 연구 결과에 따르면 커큐민은 대조군 개와 비교하여 30일째에 커큐민을 먹인 개에서 단백질 티올, 비단백질 티올, GPx 및 SOD를 포함한 여러 항산화 효소의 활성을 증가시켰습니다. 또한 커큐민 섭취는 개의 혈청에서 항산화 능력을 자극하여 결과적으로 ROS 수준을 감소시켰습니다. 커큐민은 항산화 시스템의 자극과 항염 효과의 증거에 특히 중점을 두어 동물의 건강을 개선했습니다. 이것은 커큐민이 성장, 건강 및 결과적으로 노화를 늦추는 데 모두 유익한 효과를 발휘함을 시사했습니다[53].

규칙적인 신체 운동과 함께 커큐민을 보충하면 잠재적으로 노화를 늦추거나 산화 스트레스로 인한 노화 관련 기능 및 구조적 변화와 노화 관련 장애를 예방할 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 발견은 노화의 맥락에서 장기 건강 기능에 대한 커큐민의 항산화 잠재력을 강화합니다(그림 2 참조). 다양한 인간 집단에서 커큐민의 항산화 효과를 담당하는 정확한 분자 표적과 신호 전달 경로를 밝히기 위해 추가 조사가 필요합니다.

4. 커큐민의 항염 역할

염증은 노화의 주요 원인 중 하나이며, 이는 종종 손상된 치유 과정과 관련이 있습니다[54]. 특히, 낮은 등급의 염증은 노화 과정에 실질적으로 기여하고 많은 장기 기능의 다양한 노화 관련 감소를 초래하는 것으로 믿어집니다[55,56]. 특히, 노화는 "염증"이라고 불리는 현상인 염증 유발 매개체의 순환 수준 증가로 특징지어집니다.

또한, 장내 미생물총과 식이요법은 낮은 등급의 염증에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 최근 발견은 염증을 퇴치하기 위한 전략으로 커큐민 보충제를 포함한 식이 개입을 제안합니다. 흥미롭게도, 커큐민의 노화 조절 특성과 건강에 좋은 효과는 C. elegans, Drosophila 및 쥐를 포함한 다양한 세포 및 동물 모델에서 설명되었습니다. 위에서 명확하게 논의한 바와 같이 커큐민은 건강 수명과 수명을 모두 연장하는 것으로 밝혀졌으며 주로 가장 관련성이 높은 염증 유발 경로인 NF-kB를 차단합니다[57](표 1).

NF-kB 신호 전달 의존성 염증을 억제하는 커큐민의 수많은 생물학적 특성을 뒷받침하는 잘 문서화된 증거 외에도 [34,58]. 염증의 강도를 줄이는 또 다른 의미가 설명되었습니다. 실제로, 커큐민은 노화 세포를 특징짓고 염증 촉진에 기여하는 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 조절하는 것으로 나타났습니다[59,60].

흥미롭게도 낮은 농도의 curcumin으로 세포를 단기간 치료하면 정상적인 젊은 세포에서 분비되는 IL{2}}과 같은 염증 유발 사이토카인의 수준이 감소했습니다[61]. 더욱이, 더 낮은 용량의 커큐민은 시르투인, 즉 NAD 의존성 탈아세틸화효소의 생성을 증가시켰고, 시르투인 1은 NF-kB 신호전달을 억제하여 염증을 감소시켰습니다[62]. 커큐민은 SASP와 관련된 단백질 활성에 용량 의존적 및 세포 상황 방식으로 효과를 발휘하는 것으로 믿어집니다.

특히, 시간이 지남에 따라 타고난 면역 반응의 반복적인 자극[63]이 염증의 발달을 초래한다는 증거가 증가하고 있습니다. 이러한 상황에서 노화 중 노화 세포의 부담 증가와 시간 경과에 따른 대식세포의 과자극은 염증 과정의 핵심 역할을 할 수 있습니다.

2008-2020년에 수행된 무작위 대조 시험에 대한 최근 보고서에 따르면 커큐민은항산화제상태뿐만 아니라 면역 세포의 양, 질 및 기능적 대사 상태를 회복시킵니다. 이것은 부분적인 항염증성, 면역성 및항산화제시험관 및 생체 내에서 심황 추출물의 활성. 쥐의 모델에서 용량 의존적 방식으로 CRP 수준을 낮추어 노화 관련 염증을 조절하는 커큐민의 추가 의미가 보고되었습니다. 더욱이, MDA와 NO 수준은 커큐민을 먹인 동물에서 유의하게 증가했습니다[64]. 이것은 커큐민이 노화 관련 염증 지수를 억제함으로써 노화 과정을 늦춘다는 우리의 믿음을 강화했습니다.

염증 과정에서 NF-kB 신호 전달 경로의 역할 외에도, 순환하는 MCP{1}} 수준이 노화와 함께 증가하는 것으로 밝혀졌으며 잠재적 노화 바이오마커로 간주되었습니다[65-67]. 흥미롭게도 curcumin의 항염 효과는 MCP{5}}의 억제를 포함하는 것으로 나타났습니다[33]. 다른 항염 효과에는 COX{8}} 활성, lipoxygenase, iNOS, MAPK, JAK와 같은 염증 매개체의 하향 조절 및 TNF 생성 억제, IL{10}}, -2, {{ 12}}, -8 및 -12, 대식세포 이동 억제 인자(MIF)[66].

최근 연구에 따르면 커큐민은항산화제개에서 30mg의 커큐민/개/일 용량을 먹인 개에서 달성된 경미한 항염 효과를 시사하는 백혈구 수의 감소 및 산화 반응 감소[53]. 이는 커큐민을 먹인 젖먹이 양의 총 백혈구, 호중구 및 림프구가 더 낮다는 이전의 발견[67]을 입증합니다. 유사한 효과가 50 및 400 mg/kg 커큐민으로 처리된 쥐에서 보고되었으며, 이는 건강과 면역 반응에 대한 현저한 개선 효과를 나타냅니다[68]. 이것은 염증 반응을 역전시키고 면역 체계 성능을 향상시키는 커큐민의 중요성을 가리키며, 둘 다 건강을 개선하고 결과적으로 노화를 늦추는 데 중요한 역할을 합니다(그림 2 참조).

5. 커큐민의 신경 ​​보호 역할

고령은 인지 기능 장애 및 신경 퇴행성 질환의 주요 위험 요소로 간주됩니다. 세포 노화는 면역 체계의 활성화와 관계없이 만성 염증을 유발하는 전염증성 사이토카인의 분비를 자극합니다. 노화에 수반되는 이러한 만성 시스템 염증 현상을 '염증'이라고 하며, 그 결과 사망과 인지 저하가 발생합니다[69-73]. 커큐민의 여러 특성 중에서, 커큐민은 또한 항단백질 응집체 및 신경 보호 활성으로 알려져 있어 예후를 개선합니다. 우리가 이전에 논의한 신경 염증성 질환 [4,74] (표 1).

그러나 뇌로의 커큐민 전달의 주요 장애물은 혈액뇌장벽(BBB)입니다[75]. 나노 커큐민의 잠재적인 임상 응용이 부상하고 있으며 유리 커큐민의 치료적 장애를 극복하고 노화와 관련된 많은 세포 및 기관 기능 장애를 개선할 수 있습니다[76].

노화는 장내 미생물군유전체를 극적으로 변화시키고 장-뇌 축[77]에 유해한 변화를 초래할 수 있습니다. 여기에는 장 신경계(ENS)를 통해 장과 뇌 사이의 내분비, 영양소, 면역 및 신경 신호가 포함되며 결과적으로 다중 중추 신경계(CNS)가 발생합니다. 다발성 경화증, 우울증, 불안과 같은 장애 [78]. 알츠하이머병, 파킨슨병, 다계통 위축증(MSA), 시신경 척수염(NMO), 근위축성 측삭 경화증(ALS)[79]을 포함한 다양한 퇴행성 장애의 발병 외에도 이러한 섭동이 간접적으로 유발될 수 있습니다. 건강 상태에 따라 NSAID, 항생제 및 영양 실조와 같은 약물에 대한 필요성 증가 [80,81]. 장-뇌 축은 신경 퇴행과 연결되어 있으므로 커큐민은 장 장벽 기능과 건강한 장내 미생물군유전체를 회복시켜 신경 퇴행성 질환에 대한 신경 보호 효과를 발휘합니다[82].

curcumin이 당뇨병 쥐의 뇌에 미치는 영향에 대한 조사에서 curcumin 또는 curcumin analogue A13 치료가 당뇨병 쥐의 대뇌에서 NF-kB p65 canonical pathway를 억제하고 TNF-와 Cox{4}} 수준을 감소시켜 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 피질. Curcumin과 A13은 SOD의 활성을 증가시켜 산화 스트레스를 감소시켰고 당뇨병 쥐의 뇌에서 malondialdehyde MDA 수치를 감소시켰다[83]. 이러한 발견은 염증과 산화 스트레스를 모두 조절함으로써 당뇨병 쥐의 뇌 손상에 대한 커큐민의 신경 ​​보호 효과의 중요성을 강조합니다. 이는 커큐민이 NF-kB 및 TLR4의 mRNA 발현을 유의하게 감소시키고 수컷 흰둥이 쥐에서 글루타메이트 신경독성에 대한 보호 효과를 보인 이전 발견과 일치합니다[84].

흥미롭게도, 시험관 내 및 생체 내 모델에서 D-갈락토오스에 의해 유도된 뇌 노화에 대한 커큐민 매개 신경 보호 효과를 분석한 또 다른 연구에서는노화 방지신경세포 소실 조절, D-갈락토오스 유도 뇌노화 세포자멸사, 항산화 효소 발현 조절을 통한 효과 [85].

또한, 커큐민은 p16 및 p21의 발현을 하향 조절하고,항산화제SOD{0}}, GPX{1}} 및 카탈라아제를 포함한 효소. 커큐민 투여는 Bax 및 폴리(ADP-리보스) 중합효소 발현을 하향조절하고 Bcl-2 발현[86]을 증가시켜 인지 장애를 개선하고 대뇌 피질의 세포자멸사를 억제했습니다. AD, PD, ALS와 같은 신경퇴행성 질환에서 미세아교세포는 산화 스트레스, 산화환원 불균형 및 신경염을 유발하여 중요한 역할을 합니다. 활성화된 미세아교세포는 표면 분자와 사이토카인 발현 프로필을 기반으로 하는 M1(pro-inflammatory) 및 M2(anti-inflammatory) 기능적 표현형으로 표시됩니다. 다양한 천연 제품은 미세아교세포에 대한 치료 특성을 나타내며 결과적으로 신경퇴행성 질환을 예방합니다. 그들은 소교세포 분극의 억제와 염증 매개체의 생성을 억제함으로써 작용합니다. 미세아교세포에서 커큐민은 다른 분자 표적에 작용합니다. 커큐민은 BV2 소교세포[87]에서 염증 매개체를 감소시키는 LPS 유도 NF-kB 및 활성 단백질{11}}(AP{12}}) DNA 결합을 억제했습니다. Peroxisome 증식 활성화 수용체-γ(PPARy)는 소교세포, 성상교세포에서 염증 반응을 조절하는 전사 인자이자 핵 수용체 단백질이며[88], 활성화되면 PPARγ는 퍼옥시솜 증식 반응에 결합하여 전염증성 사이토카인과 염증 경로의 생성을 억제합니다. 요소 [88]. 커큐민은 쥐 해마 1차 세포주와 1차 성상교세포에서 알츠하이머병 마우스 모델에서 NF-kB 사이토카인 생산을 감소시키는 PPARγ를 활성화합니다[89]. 또한, 우리 그룹은 커큐민이 PI3K/Akt [90,91] 및 JAK/STAT/SOCS 신호 전달 경로 [92]의 하향 조절에 의해 미세아교 세포에서 LPS 유도 염증 반응을 억제한다는 것을 발견했습니다. 또한 curcumin은 HO{26}}/NRF{27}}와 같은 항염증 매개체를 유도하여 결과적으로 산화 스트레스와 신경 염증을 감소시킵니다[93]. 커큐민 치료는 신경세포의 손실과 변성을 개선하는 동시에 세포노화와 산화 스트레스를 억제합니다.항산화제RA 유도 SY5Y 세포에서 효소 발현 [94]. 위에서 설명한 결과와 일치하게, 인지 장애에 대한 커큐민의 보호 효과는 당뇨병/만성 뇌과관류 유발 인지 결핍 모델에서 입증되었습니다. 또한, 커큐민 치료는 신경 세포의 죽음을 약화시키고 미세아교세포 활성화에 의해 유도된 신경 염증을 억제했습니다[95]. 이러한 보호 효과는 골수 세포 2(TREM2)/TLR4/NF-kB 경로에 발현된 수용체를 유발하는 조절과 관련이 있습니다. 커큐민 치료는 NLRP3(nod-like receptor protein 3) 의존성 파이롭토시스를 감소시켰습니다. [95]. NLRP{13}}의존성 발열은 신경퇴행성 질환의 진행에 관여하는 것으로 보고되었기 때문에 이 결과는 커큐민이 신경퇴행성 질환의 약리학적 전략으로 유용할 수 있음을 시사합니다. 커큐민이 노화와 관련된 신경 손실 및 인지 저하를 예방하는 유망한 효과에 대한 더 나은 이해를 위해서는 추가 연구가 필요합니다[96].

표 1. 커큐민 속성.

6. 뇌의 커큐민과 텔로머라제

ROS 유도 산화 스트레스는 미토콘드리아에서 에너지 대사의 산물로 인한 손상으로 발생하는 노화 과정의 잠재적인 기여자로 알려져 있으며 [97], 결과적으로 텔로미어 단축을 초래합니다.

텔로머라아제는 거의 모든 진핵 생물에 존재하며 노벨상 수상자인 엘리자베스 블랙번(Elizabeth Blackburn)이 처음으로 원생동물에서 연구했으며 발달, 노화 및 암 동안 인간 건강에 대한 중요성이 곧 명백해졌습니다[98].

텔로머는 염색체 말단에 위치한 고도로 보존된 반복 DNA 서열로, 세포 복제를 제어하고 염색체 안정성을 유지하는 데 기여합니다.

텔로머는 세포 분열의 각 라운드 후에 50-200개의 염기로 감소합니다. 텔로미어가 임계 최소 길이에 도달하면 세포가 노화됩니다. 분열하는 세포는 텔로머 DNA를 합성하고 연장하는 리보핵단백질 효소인 텔로머라제를 발현합니다[99].

인간 텔로머라아제는 인간 텔로머라아제 RNA 성분(hTR; hTERC라고도 함)과 인간 텔로머라아제 역전사효소(hTERT)의 두 가지 소단위를 포함합니다. hTR은 텔로미어의 3/오버행에 상보적인 RNA 주형으로 구성됩니다[100]. hTERT는 텔로머 DNA를 3/오버행에 추가하는 촉매 서브유닛으로 작용합니다[101,102].

hTERT mRNA의 발현 수준은 세포의 텔로머라제 활성과 높은 상관관계가 있으며[103], 이는 hTERT가 텔로머라제 활성에 필수적임을 나타냅니다. 따라서 암 진단 및 치료에 텔로머라제를 활용하기 위한 hTERT 조절의 기본 메커니즘을 연구하는 것이 유용할 것입니다.

Telomerase는 암세포와 종양 조직의 90%에 존재하며, 이는 암세포의 무한 증식에 기여함을 보여줍니다[104]. 커큐민은 텔로머라아제에 대한 억제 효과가 있는 것으로 나타났으며 뇌종양 세포에서 텔로미어 단축 및 세포자멸사를 유도했습니다. 커큐민은 수모세포종 및 교모세포종 세포의 G2/M에서 성장 억제 및 세포 주기 정지를 유도했습니다[105].

다양한 유형의 암에서 커큐민은 텔로머라제 효소를 발현하는 세포를 선택적으로 표적화하여 이들 세포를 커큐민으로 유발된 암세포의 세포독성에 더 취약하게 만드는 것으로 나타났습니다. 중요하게는, 위에서 언급한 연구에서 커큐민의 복잡하고 다양한 작용과 그 효능이 사용된 세포 유형에 따라 달라질 수 있음이 밝혀졌습니다. 뇌종양 세포에 대한 장기 연구는 암 치료를 위한 보조제로 커큐민의 사용을 강조했습니다. 텔로미어 단축은 신장 세포 노화를 촉진하고 신장 노화를 유발합니다.

Khaw와 동료들은 커큐민이 hTERT 수치 감소와 관련된 뇌종양 세포에서 텔로머라제 활성을 억제한다는 것을 보여주었습니다. 커큐민 치료는 뇌종양 세포에서 상당한 텔로미어 단축을 유도하여 텔로머라제 억제제로서의 잠재적 임상 적용 및 보조 암 요법에서의 커큐민 사용을 시사합니다[105]. 대조적으로, 정상 세포에서 커큐민은 세포가 독성 분자로 자극되었을 때 텔로머라제에 작용하여 생존력을 향상시킵니다. A 1-42, 커큐민, Cur1을 처리한 SK-N-SH 세포에 대한 연구에서 세포 생존율이 향상되었습니다. 일반적으로 hTERT는 A 1-42에 의해 억제되었습니다. 짧아진 텔로미어는 길이를 회복할 수 없었고, 그 다음에는 많은 세포사멸 세포가 있었습니다. 커큐민과 Cur1으로 치료하면 A 1-42에 결합하여 신경독성을 길항할 수 있습니다. 따라서 hTERT의 발현이 상향 조절되고 단축된 텔로미어 길이가 복원되었으며 세포 수가 증가했습니다. hTERT의 상향 조절은 A 1-42 처리 없이 커큐민 또는 Cur1 처리된 SK-N-SH 세포에서 관찰되지 않아 커큐민과 Cur1이 정상 세포에서 hTERT 상향 조절에 영향을 미치지 않는다는 결론을 도출했습니다[106]. 중요하게도 커큐민의 작용은 복잡하고 다르며 그 효능은 연구에 사용된 세포 유형에 따라 달라질 수 있습니다. 뇌종양 세포에 대한 장기 연구는 보조 암 치료에서 커큐민의 사용을 강조합니다.

7. 커큐민의 약리학적 활성을 증가시키는 새로운 나노전달 전략

커큐민의 용해도, 안정성, 생체이용률 및 활성을 증가시키기 위한 일반적인 전략은 캡슐화라는 다른 연구에서 발견되었습니다.

몇몇 연구 그룹은 유리 분자에 비해 캡슐화된 커큐민의 개선을 보여주었습니다. 합성 및 천연 나노캐리어의 두 가지 주요 부류의 나노캐리어가 사용되었습니다.

커큐민을 전달하기 위해 다양한 유형의 합성 나노운반체가 개발되었습니다: 지질 기반 커큐민 제형(리포솜, 고체-액체 나노입자, 나노구조 지질 운반체) 및 고분자 기반 커큐민 제형(미셀, 고분자 나노입자, 고분자 접합체)(검토는 참조 [96,107]).

이러한 합성 커큐민 제형을 사용하는 전략에 초점을 맞춘 작업이 많기 때문에 나노 전달에 사용된 두 가지 전략만 아래에 요약할 것입니다(그림 3 참조).

리포솜은 친수성, 친유성 및 양친매성 분자를 포획하는 인지질로 이루어진 단일 또는 다중 이중층으로 구성된 시스템입니다[108]. 폴리에틸렌 글리콜의 표면 층을 포함하는 리포솜, 이미지 에이전트를 포함하는 치료학적 리포솜, 특정 표적 리간드를 포함하는 리포솜과 같이 이러한 기존 구조의 수정이 정교해졌습니다[109]. 시험관 내에서 리포솜 커큐민은 농도 의존적으로 증식을 억제하고 세포자멸사를 유도하며 자궁내막암 세포의 운동성을 억제합니다[110]. 게다가, zebrafish 모델에서 입증 가능한 독성이 발견되지 않았으며, curcumin-encapsulated liposomes로 치료한 후에 종양이 억제되었습니다[110].

그림 3. 뇌의 커큐민 캡슐화 시스템.

더욱이, 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 기능 장애의 감소는 고체 지질 커큐민 입자를 사용하여 입증되었습니다. 고체 지질 커큐민 입자의 급성 치료는 알츠하이머병 마우스 모델에서 유리 커큐민보다 더 많은 항아밀로이드, 항염 및 신경 보호 효과를 제공합니다[111]. 동일한 동물 모델에서 고체 지질 커큐민 입자는 아밀로이드 플라크와 신경 세포 사멸을 감소시키고 수지상 척추 손실을 예방하며 시냅스 전후 마커를 보존하고 행동 결과를 부분적으로 개선했습니다[112].

미셀은 소수성 코어와 친수성 쉘을 가진 자기 조립 나노 크기의 콜로이드 입자입니다[113]. 커큐민 미셀은 우수한 정맥 주사 가능한 커큐민 수성 제형인 것으로 나타났습니다. 이 제형은 혈관 신생을 억제하고 암세포를 직접 사멸시켜 결장암의 성장을 억제할 수 있습니다[114].

더욱이, 커큐민이 로딩된 나노마이셀은 알츠하이머병 진행을 억제하여 단백질 섬유화를 감소시키고 커큐민 방출로 인한 당화 과정을 통한 아밀로이드 생성을 억제하여 아밀로이드 섬유소의 형성 및 축적 및 당화를 방지한다는 점에 주목했습니다. 이 효과는 또한 분해 또는 가수분해로 인해 커큐민이 로딩된 미셀의 더 높은 효율성에 의해 지속되며, 그 결과 커큐민이항산화제에이전트[115].

기존 커큐민과 커큐민 나노입자(리포솜 커큐민(LCC))의 비교 효과를 평가한 최근 연구에서 실험용 쥐의 Gentamicin 유도 신독성 모델에 대한 비교 효과를 평가한 결과 LCC가 더 효율적인 것으로 관찰되었습니다. 흥미롭게도 LCC는 MDA, NO, 총 산화 스트레스와 같은 모든 산화 스트레스 매개변수를 개선했습니다. 종합하면 커큐민은 혈장 산화 스트레스 매개변수에 대한 용량 의존적 개선 효과를 나타냈습니다.항산화제용량, MMP{0}} 및 -9 수준, Gentamicin 유도 신독성 모델의 신장 기능 매개변수[116].

천연 나노운반체 중 엑소좀은 효율적인 약물 전달 시스템으로 사용되어 왔다[117,118]. 엑소좀은 세포외 소포체 패밀리에 속하며, 다소포체의 성숙 후 엑소사이토시스(exocytosis)에 의해 세포로부터 방출된다. 그들의 단백질, 지질 및 핵산 구성은 세포 통신을 매개하는 능력을 부여합니다. 엑소좀은 생체적합성이라는 고유한 특성을 가지고 있어 부작용이 없습니다. 또한 크기가 작아 생물학적 장벽을 통과하고 면역 체계를 벗어날 수 있습니다. 그들은 약물과 같은 소수성 분자에 결합하여 수송, 생체 이용률 및 흡수를 촉진할 수 있습니다[117]. 실제로, 엑소좀은 커큐민 캡슐화된 엑소좀을 생성하기 위해 조작될 수 있습니다. 수동 캡슐화의 두 가지 전략이 가능합니다. (i) 커큐민을 사용한 세포 처리 및 방출된 엑소좀(적재된 엑소좀)의 분리 및 (ii) 엑소좀(프라이밍된 엑소좀)에 커큐민을 적재합니다.

커큐민은 소수성 꼬리와 소수성 약물 사이의 상호작용에 의해 엑소좀의 지질막으로 자가 조립될 수 있습니다. 지질 이중층에 삽입하면 분해로부터 커큐민을 보호할 수 있습니다[119].

로드된 커큐민 엑소좀의 치료 효과는 염증의 맥락에서 처음으로 입증되었습니다[119]. 캡슐화된 커큐민은 커큐민의 용해도, 안정성 및 생체이용률을 증가시켰고 활성화된 단핵구로의 커큐민 전달을 향상시켰습니다. 결과적으로, 이 새로운 약물 전달 시스템은 LPS에 의해 유발된 패혈성 쇼크로부터 마우스를 보호했습니다[119].

다른 연구에서는 다양한 종류의 세포를 커큐민으로 처리할 때 생성된 엑소좀의 유익한 효과가 입증되었습니다. curcumin은 세포내 콜레스테롤 수송 장애 모델에서 엑소좀 분비를 촉진하는 것으로 나타났습니다[120]. 실제로, 커큐민 처리된 백혈병 세포에서 로딩된 엑소좀은 내피 세포의 이동, 혈관 세포 부착 분자-1의 발현 및 모세 혈관 유사 세포의 감소를 감소시켜 백혈병 세포 성장[121]과 종양 혈관신생을 감소시켰습니다. 구조 [122].

유사하게, 커큐민으로 치료된 췌장 선암종 세포 및 비소세포 폐암종 엑소좀은 항암 특성을 가지고 있습니다[123,124].

커큐민으로 처리된 마우스 뇌 내피 세포의 엑소좀은 접합 단백질 발현을 증가시키고 내피 세포 투과성을 개선했습니다. 이러한 엑소좀의 유익한 효과는 또한 내피 산화 스트레스를 낮추는 능력 때문입니다[125].

Curcumin-loaded exosomes는 세 가지 염증 매개 질병 모델, LPS 유도 뇌 염증 모델, 실험적 자가면역 뇌염 및 LPS 유도 뇌 염증으로부터 보호되는 GL26 뇌종양 모델에서 비강 투여되었습니다. myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide의 진행은 실험적인 자가면역 뇌척수염을 유도했고 GL26 종양 모델에서 관찰 가능한 부작용 없이 뇌종양 성장을 유의하게 지연시켰다[126].

또한, 생쥐의 허혈 재관류 손상 후 신경 혈관 회복에서 커큐민이 로드된 배아 줄기 세포 엑소좀의 치료 가능성이 주목되었습니다. 이러한 엑소좀 치료는 신경학적 점수 감소, 경색 부피, 부종, 염증 및 성상교세포증을 포함한 일련의 유익한 효과를 촉발했습니다[127].

커큐민 처리된 버팔로 과립막 세포에서 추출한 엑소좀은 염증 유발 사이토카인 발현을 감소시키고 17- 에스트라디올 생산을 회복시켜 LPS 매개 염증을 완화했습니다[128].

최근에, 엑소좀은 흡입에 의해 폐로 치료 펩티드와 커큐민의 폐 전달을 위해 조작되었습니다[129,130]. 이 엑소좀은 LPS 활성화 세포에서 커큐민 전달과 염증 촉진 사이토카인을 증가시켰습니다. ALI 동물 모델에서 그들은 또한 curcumin의 전달 효율을 증가시켜 폐의 염증을 줄였습니다.

모든 연구에 따르면 캡슐화된 커큐민은 부작용 없이 커큐민의 생체이용률과 효능을 증가시켜 다양한 병리학의 치료를 위한 우수한 도구로 간주될 수 있습니다.

8. 결론

노화와 노화 관련 질병을 대조하는 새로운 전략의 발견은 현대 연구의 중요한 목표입니다. 우리의 견해로는 커큐민은 항바이러스, 항통각, 항염, 해열 및 항피로 특성으로 이 목표를 달성할 수 있는 최고의 후보 중 하나입니다. 커큐민은 대부분의 전임상 및 임상 조사에서 유의미한 독성이 없으며, 커큐민의 부정적인 영향을 보고한 연구는 거의 없다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 또한 천연물은 현재의 유행병을 통제할 책임이 있는 약물을 찾는 안전하고 신뢰할 수 있는 출처가 될 수 있으며 SARS-CoV-2에 대한 커큐민의 유익한 효과가 아직 보고되지 않았더라도 커큐민은 코로나바이러스에 감염된 환자의 증상을 관리하는 데 효과적일 수 있는 몇 가지 유용한 임상 효과가 있습니다-19. 사실 커큐민은 SARS-CoV-2 세포 진입, 복제 및 코로나바이러스의 병태생리학적 결과를 나타내는 분자 캐스케이드 이벤트를 조절할 수 있습니다-19. 커큐민의 중요하고 건강한 특성 때문에 우리는 커큐민이 포함된 식이 보충제가 많은 질병을 예방하고 삶의 질을 향상시키는 데 적합한 접근 방식이 될 수 있다고 생각합니다.

이 리뷰에서 우리는 설명했습니다노화 방지다양한 방식으로 뇌 질환의 예방 및 치료와 관련된 커큐민의 잠재력: (1) 다른 표적 단백질에 작용, (2) 유도항산화제및 항염증 사건, (3) 미세아교세포 신경보호 조절, (4) 텔로머라제에 작용하여 암 진행을 억제합니다.

이 리뷰에서 논의된 커큐민의 새로운 제형은 천연 화합물의 생체이용률과 안정성을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.노화 방지잠재적인.

이 마지막 측면에 관한노화 방지커큐민의 힘은 황색 폴리페놀의 약리학적 적용 범위를 증가시킬 수 있으며 생체 내 모델 및 임상 조사에서 추가 조사를 할 가치가 있습니다.

저자 기여: 나열된 모든 저자는 저작물에 실질적이고 직접적이며 지적인 기여를 했으며 출판을 승인했습니다. CP는 검토를 설계하고 지적 내용에 대한 원고의 최종 버전을 감독하고 비판적으로 수정했습니다. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM이 리뷰 디자인에 기여하고 원고 초안을 작성했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.

자금: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.

기관 검토 위원회 성명서: 해당 없음.

사전 동의서: 해당 사항 없음.

데이터 가용성 진술: 이 연구에 제공된 데이터는 교신 저자의 요청에 따라 사용할 수 있습니다.

이해 충돌: 저자는 이해 충돌을 선언하지 않습니다.

샘플 가용성: 화합물의 샘플은 저자로부터 사용할 수 없습니다.