세린 변형 기반 신장 표적 약물 전달 시스템 개발

추상적인세포 완전성을 유지함으로써 세포 생존과 조직 재생을 보장하는 것은 다음을 포함한 많은 인간 질병의 병태 생리학에 중요합니다.신장 질환. 미츠구민 53(MG53)은 세포막 손상을 복구하고 조직 재생을 개선하는 데 필수적인 역할을 하는 삼자 모티브 함유(TRIM) 단백질 계열의 구성원입니다. 최근 몇 년 동안 MG53이 신장 보호 역할을 한다는 것이 점점 더 많은 연구에서 입증되었습니다.신장 질환. 또한, 다양한 동물 모델의 신장 질환 치료에서 재조합 인간 MG53(rhMG53) 단백질의 유익한 효과로 인해 rhMG53은 다음과 같은 분야에서 상당한 치료 가능성을 보여줍니다.신장 질환. 이번 리뷰에서는 MG53의 역할과 그 분자 메커니즘을 설명합니다.신장 질환치료에 대한 새로운 접근법을 제시하기 위해신장 질환. 

키워드급성 신장 손상, 임상적용,신장 섬유증, 멤브레인 수리, MG53

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1|소개

신장 기능 장애, 이는 다음과 같이 분류될 수 있습니다.급성 신장 손상(AKI) 또는 만성 신장 질환 (CKD)은 전 세계적으로 전염병으로 성장했습니다. AKI는 신장 기능의 급격한 상실을 특징으로 하며 이환율과 사망률이 높은 흔한 질병입니다. 만성 허혈후 AKI에 따른 장기적인 결과와 관련하여 염증의 일부 음성 조절인자의 중요성은 아직 불분명합니다.1 장기 코호트 연구에 따르면 AKI는 CKD,1 특히 조영제 유발의 경우 과소평가되었지만 중요한 위험 요소인 것으로 나타났습니다. (CI) 신장 독성,2 심장 흉부 수술,3 및 신장 독성 화학 요법4. CKD의 병리학적 변화는 주로 다음과 같이 나타납니다.신장 섬유증. 이는 섬유아세포 증식 증가와 세포외 기질(ECM) 축적을 특징으로 하는 복잡한 과정으로, 세뇨관 섬유증, 사구체 경화증, 신동맥 협착증, 만성 염증 세포 침윤을 유발합니다. 포도당 공동수송체 2(SGLT2i) 및 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP{6}}RA)는 신장 질환 진행을 완화시키는 것으로 보고되었습니다6,7; 그러나 SGLT2i와 GPL{10}}RA는 중증 신부전증 환자에게는 금기입니다. 불행하게도 신장 질환을 약화시키는 치료법은 제한되어 있습니다.

MG53은 근육에서 혈액 순환으로 분비될 수 있는 TRIM(3자 모티프 함유) 단백질 계열의 구성원입니다. 이는 상처 치유, 세포 사멸 억제, 산화 스트레스 감소, 염증 반응 억제, 비정상적인 세포내 Ca{2}} 신호 전달 억제, 인슐린 저항성을 포함한 여러 생리학적, 병리학적 과정에 참여합니다.8-12 더욱이, MG53은 심장 질환,13 폐암,14 당뇨병,15 근이영양증16을 포함한 많은 인간 질병의 조절에 관여합니다. 일반적으로 MG53은 세포막 손상을 복구하고 조직 재생을 개선하는 데 필수적인 역할을 합니다.17, 18 일생 동안 세포는 다양한 요인에 의해 손상될 수 있습니다. 막 손상이 적시에 복구되지 않으면 부상으로 인해 세포 사멸과 영구적인 조직 손상이 발생할 수 있습니다. 세포막 복구의 결함은 많은 인간 질병의 병태생리학과 관련이 있으므로 세포 무결성을 유지하여 세포 생존 및 조직 재생을 보장하는 것이 중요합니다.18 세포막 손상, 특히 근위 세뇨관 상피 세포(PTEC)는 AKI에서 적극적인 역할을 합니다. 및 CKD.19,20 연구에 따르면 MG53은 신장 내부 피질에서 낮은 수준으로 발현됩니다.21 더욱이 PTEC가 손상되면 MG53은 PTEC를 보호하기 위해 혈청에서 손상 부위로 이동합니다.20 또한, 재조합 인간 MG53(rhMG53) 단백질은 막 복구 결함 복원을 위한 매력적인 생물학적 시약입니다. rhMG53은 신장 질환에 대한 상당한 치료 가능성을 보여줍니다19,23(표 1). 따라서 우리는 신장 질환 치료를 위한 새로운 기회를 제공하기 위해 본 리뷰에서 신장 질환에서 MG53의 역할과 그 분자 메커니즘을 명확히 합니다.

2|MG53과 아키

AKI는 병원 및 외래 환자 환경에서 발생하는 사망률이 높은 질병입니다. 현재 AKI를 예방하거나 치료할 수 있는 효과적인 치료법은 없습니다. 이로 인해 AKI가 발생한 환자의 입원 기간이 길어지고 AKI 치료 및 진행 예방에 많은 비용이 발생하게 됩니다.만성 신부전.23 신장 PTEC 손상은 AKI의 가장 흔한 원인이며 세뇨관 상피 손상의 회복 지연은 비가역적인 신장 손상으로 이어져 CKD를 유발할 수 있습니다.24,25 따라서 손상된 PTEC의 회복을 가속화하는 것은 AKI 치료에 매우 중요합니다.

MG53은 손상 부위로 이동하여 포스파티딜세린(PS)과 결합하여 AKI의 PTEC에 대한 막 보호 효과를 중재합니다(그림 1). 한 연구에서는 MG53 결핍이 허혈/재관류(I/R) 손상에 대한 심근 취약성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.26 한 연구에서는 MG53의 결실이 PTEC의 막 복구 결함과 연관되어 있음을 보여주었습니다.23 MG{6}}결핍 마우스에서는 심각한 세뇨관간질이 발생합니다. I/R 유발 AKI에 대한 손상 및 증가된 감수성.23 MG53은 콜레스테롤 의존적 방식으로 막 복구를 중재합니다.27 신장에서의 낮은 발현으로 인해 MG53은 혈청의 PTEC를 통해 급성 손상 부위로 이동할 수 있습니다.20, 23 세포가 손상되면 콜레스테롤이 세포막에 노출됩니다. 인지질인 PS는 일반적으로 원형질막의 내부 전단지에 격리되어 있지만 세포외 환경에 노출될 수 있습니다.4 PTEC가 CI, I/R, 시스플라틴 및 심장 흉부 수술로 손상되면 MG53은 손상 시 PS에 결합할 수 있습니다. MG53.20,23의 조직 보호 효과에 대한 고정 메커니즘을 제공하여 세포막 손상 및 세포사멸을 감소시키는 부위

3|MG53 및 신장 섬유증

만성콩팥병은 전 세계적으로 심각한 건강 문제로 인식되고 있습니다. CKD의 추정 유병률은 전 세계적으로 8%에서 16% 사이입니다.28 최근 수십 년 동안 전 세계적으로 CKD의 메커니즘을 이해하는 데 상당한 진전이 이루어졌습니다.29 CKD의 주요 병리학적 변화는 주로 다음과 같이 나타납니다.신장 섬유증. 일반적으로 신장 섬유증 발생의 기저 메커니즘은 변형 성장 인자-베타(TGF-α) 신호의 활성화, 산화 스트레스,5 핵 인자 카파 B(NF-κB)의 활성화,30 병리학적 혈관 신생과 관련이 있습니다.31 따라서, 효과적으로 예방하고 예방하는 데 사용할 수 있는 수단을 찾는 것이 시급합니다.신장 섬유증을 치료하다.

MG53은 MG53과 TGF- 1 사이의 음성 피드백 루프를 통해 신장 섬유증에서 신장 보호 역할을 할 수 있습니다(그림 2). Zhang et al. MG53의 고갈은 TGF- 1의 발현과 쥐 심장 섬유아세포의 세포 증식 및 이동을 감소시킨다는 것을 입증했습니다.32 Jingwen Guo et al. 또한 MG53이 고갈된 후 심방 섬유아세포에서 TGF- 1의 발현 수준이 낮아지고 섬유아세포의 이동과 증식이 감소한다는 사실을 발견했습니다. 더욱이, MG53의 과발현은 TGF- 1의 합성을 상향조절했습니다.33 또한, Meixia Zhang et al. TGF- 1 신호 전달 경로를 억제하는 중요한 항섬유증 신호 전달 매개체인 카베올린-1(CAV1)이 TGF- 1 신호 전달 경로의 MG53 조절에 중요하다는 사실이 밝혀졌습니다.34 이러한 결과는 다음을 나타냅니다. TGF- 1의 상류 표적인 MG53은 CAV1을 억제하여 TGF{20}} 경로를 적극적으로 조절합니다. 또한 Jingwen Guo et al. rhTGF- 1가 MG53.33 Li et al.의 발현을 유의하게 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다. rhMG53은 3개의 T3 세포에서 외인성 TGF- 1로 치료한 후 TGF- 1/Smad 경로의 상향 조절을 억제한다는 것을 보여주었습니다.35 모든 데이터는 TGF- 1가 부정적인 피드백을 가질 수 있음을 시사합니다. MG53에 영향을 미칩니다. 그러나 신장 질환에서 MG53과 TGF{33}} 사이의 관계는 잘 알려져 있지 않습니다.

표 1 다양한 동물 모델의 신장에서 MG53의 역할에 대한 연구

그림 1 MG53은 포스파티딜세린에 결합하여 PTEC 막 복구를 촉진하여 여러 AKI로부터 보호합니다. 그림 2 MG53은 FAK/Scr/AKT/ERK1/2 신호 전달을 억제하고, MG53과 TGF- 1 사이의 음성 피드백 루프를 활성화하고, NF-κB p65와 상호 작용하여 염증성 사이토카인을 감소시킴으로써 신장 섬유증을 약화시킬 수 있습니다. 20521707, 2023, 1, h에서 다운로드됨

MG53은 전사 인자 NF-κB의 p65 구성 요소와 직접 상호 작용하고 NF-κB 활성화 및 염증을 감소시켜 신장 섬유증을 약화시킵니다(그림 2). 최근 연구에 따르면 MG53을 절제한 생쥐에서는 피브로넥틴의 발현 증가와 백혈구 및 대식세포의 신장 침윤과 관련된 연령 관련 신장 섬유증이 발생하는 것으로 나타났습니다.19 또한, 그들은 NF-의 특징인 p65의 인산화 수준이 κB 활성화는 mg53-/-마우스의 일측 요관 폐쇄(UUO) 신장에서 유의하게 증가했습니다. 마지막으로 그들은 MG53이 NF-κB p65 핵 전위를 방지하고 TNF에 의해 유발된 전사 활성을 억제함으로써 신장 섬유증을 억제한다는 것을 입증했습니다. 이는 UUO 생쥐의 염증성 사이토카인 여과 감소로 이어집니다.19

MG53은 혈관 신생을 억제하여 신장 섬유증을 억제할 수 있습니다(그림 2). 혈관신생은 기존 혈관에서 새로운 혈관이 형성되는 과정입니다. 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관은 정상적인 신장 구조의 형성과 사구체 및 세뇨관 상피 세포의 기능에 필수적이므로 모세혈관 내피 손상 및 그에 따른 모세혈관 희박화는 모든 유형의 신장 질환에서 사구체 경화증 및 세뇨관간질 섬유증을 가속화할 수 있습니다.신장 질환.36,37 반대로, 당뇨병성 신장 질환(DKD)에서 볼 수 있듯이 신장의 비정상적인 모세혈관 형성은 사구체의 형태적 변화와 염증 세포의 침윤을 유발할 수 있습니다.38 국소 접착 키나제(FAK)는 세포질 티로신 키나제입니다. Src, Akt 및 ERK1/2와 같은 하류 신호 전달 경로를 활성화하여 혈관 신생에 관여합니다.39 Jinling Dong et al. MG53은 FAK/Src/AKT/ERK1/2 신호 전달 경로를 조절하여 혈관 신생을 억제할 수 있음을 입증했습니다. 또한, MG53은 EGR1/STAT3 축을 억제하여 인간 망막 내피 세포에서 높은 포도당 유발 혈관 신생을 억제합니다.41

MG53은 미토콘드리아 자가포식을 회복하여 CKD로 인한 근육 위축을 완화합니다.42 서로 다른 기관 시스템 간의 신호 혼선은 신체의 정상적인 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 액티빈과 같은 많은 단백질이나 사이토카인이 신호 간 혼선에 관여합니다. A, 호르몬 인히빈 및 MG53에 대한 내인성 길항제인 단백질.42,45 한 기관에서 분비되는 이러한 단백질 또는 사이토카인은 다른 기관의 기능 장애를 유발할 수 있으며 심지어 기관 질환을 악화시킬 수 있습니다.46 연구에 따르면 골격근 위축이 보고되었습니다 그리고 근육 기능 장애가 만성콩팥병의 원인이 됩니다.47,48 반대로, 근육량과 운동 습관을 유지할 수 있는 만성콩팥병 환자는 질병 진행을 예방하고신장 기능 저하.49,50 더욱이, 새로운 증거에 따르면 신장에서 생성되거나 분비되는 여러 사이토카인이 대사성 산증,51 만성 염증,52 인슐린 신호 전달 장애를 통해 근육 기능 저하를 일으킬 수 있음을 시사합니다.48 따라서 근육 위축을 억제하면 CKD 진행을 예방할 수 있습니다. .53 연구에 따르면 생쥐에서 MG53의 유전적 녹아웃은 다음과 같은 근육 위축증을 초래하는 것으로 나타났습니다.신장 기능 저하.10,17,23 또한 rhMG53은 근이영양증 마우스 모델에서 근육 섬유증을 완화하고 조직학적 구조에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.10 최근 Lijie Gu et al. 은 CKD 쥐 모델의 골격근에서 MG53의 발현이 감소했다고 보고했습니다. MG53 과발현은 시험관 내에서 미토콘드리아 자가포식을 촉진하는데, 이는 MG53이 비정상적인 미토콘드리아를 제거하여 CKD의 근육 위축을 완화한다는 것을 나타냅니다.42

따라서 MG53은 다양한 신호전달 경로를 통해 신장 섬유증의 억제에 관여하며, 이는 CKD의 예방 및 치료를 위한 새로운 전략을 제공할 수 있습니다.

4|MG53 및 대사증후군으로 인한 신장 손상

대사증후군은 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압을 포함하는 질환군입니다. 대사증후군은 급속도로 증가하고 있으며 인류 건강에 가장 심각한 위협 중 하나가 되었습니다.54,55 당뇨병, 고혈압, 비만은 신장 손상의 일반적인 원인입니다.56-58 대사 장애로 인한 신장 손상은 가장 흔한 원인입니다 인슐린 저항성은 대사증후군에 존재하는 근본적인 병원성 요인입니다.11 인슐린 저항성은 많은 장기와 인슐린 조절 경로에 영향을 미치고 따라서 대사증후군을 유발할 수 있는 전신 장애입니다.60 인슐린 수용체는 신세뇨관에서 발현됩니다. 세포와 족세포, 그리고 인슐린 신호전달은 족세포 생존능력과 세뇨관 기능에 중요한 역할을 합니다.60 골격근은 제2형 당뇨병에서 인슐린에 의해 자극된 포도당 처리의 70~90%를 담당하기 때문에61 골격근의 인슐린 저항성은 다음에서 중심적인 역할을 합니다. 대사증후군의 발병기전.62 따라서 인슐린 저항성은 대사증후군으로 인한 신장 손상에 필수적인 역할을 합니다.60

MG53은 대사 장애를 촉진하여 신장 손상을 촉진할 수 있습니다. 수많은 연구에서 db/db 당뇨병 마우스 모델과 같은 고지방 식이(HFD) 유발 비만이 있는 마우스, 자발적 고혈압 쥐 및 대사 증후군이 있는 인간이 아닌 영장류에서 MG53의 풍부함이 증가한다는 것이 밝혀졌습니다.63, 64 또한, 비만인 사람과 당뇨병이 있는 사람에서도 MG53의 상향 조절이 확인되었습니다.11,65 이러한 결과는 MG53이 대사증후군 과정에서 긍정적인 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 기계적으로 MG53은 유비퀴틴 분자를 표적 단백질의 라이신에 연결하고 유비퀴틴 의존적 방식으로 인슐린 수용체 및 인슐린 수용체 기질 1(IRS1) 분해를 촉매하는 효소인 E3 리가제 역할을 합니다.65 따라서 이는 다음을 구성합니다. 골격근의 인슐린 신호 강도를 조절하는 핵심 메커니즘입니다.65 그러나 Jae-Sung Yi et al. MG53-/- 마우스는 강화된 인슐린 신호와 함께 IRS-1 수준이 증가하여 고지방/고자당 식단을 섭취할 때 MG53-/- 마우스가 인슐린 저항성을 갖지 않도록 보호한다는 사실을 발견했습니다. 인간 당뇨병 환자와 인슐린 저항성이 있는 생쥐에서 추출한 샘플은 MG53.66의 정상적인 발현 수준을 보여줍니다. 그들은 MG{26}}유도된 IRS-1 유비퀴틴화가 인슐린 신호를 부정적으로 조절한다는 결론을 내렸습니다. 이는 변경된 MG53 발현이 도움이 되지 않음을 나타냅니다. 대사 장애 발병의 원인 요인으로 간주됩니다.66 또한, Clothilde Philouze et al. MG53이 인슐린 신호 전달 경로의 중요한 조절자가 아니라는 것을 발견했습니다.67

종합적으로, MG53과 대사증후군으로 인한 신장 손상 사이의 관계는 여전히 모호합니다. 여기에는 몇 가지 이유가 있습니다. 첫째, 현재 대사증후군으로 인한 신장 손상에서 MG53의 기능을 직접적으로 탐구하는 연구는 아직 부족하다. 둘째, 대사증후군에서 MG53의 역할을 탐구하는 문헌의 연구는 주로 신장 손상보다는 심근 또는 골격근 손상에 초점을 맞추고 있습니다.

5|신장 질환에 대한 RHMG53의 임상적 적용 가능성

MG53의 알려진 신장 보호 효과에 기초하여, rhMG53 단백질은 잠재적으로 급성 신장 손상 및 CKD를 예방, 약화 또는 치료하기 위한 치료 접근법으로 사용될 수 있습니다. 심장흉부 수술 관련 AKI는 일반적인 임상 문제입니다.3 최근 연구에 따르면 심장 흉부 수술 관련 AKI의 설치류 모델에서 I/R 전에 rhMG53을 정맥 내 투여하는 것이 AKI 예방에 효과적이라고 합니다.23 또한 rhMG53(2 mg /kg)은 꼬리 정맥 주사를 통해 동물 모델에서 시스플라틴의 신독성을 피하기 위한 잠재적인 화학요법제로 사용될 수 있습니다.20 또한 꼬리 정맥 주사를 통해 조영제를 투여하기 전에 rhMG53(2mg/kg)을 쥐에 투여했을 때 CI-AKI를 약화시켰습니다. .20 또한 rhMG53(2 mg/kg)은 UUO 마우스 모델에서 신장 섬유증을 완화하는 데 효과적인 역할을 합니다.19 불행하게도 MG53 농도와 AKI 발생 및 임상 적용 간의 관계를 조사한 연구는 없습니다. rhMG53은 아직 보고되지 않았습니다.

종합적으로, MG53은 정상적인 생리학적 조건에서 순환계에 존재하므로22 rhMG53의 투여는 면역 반응을 유발해서는 안 되며 다발성 급성 조직 손상 치료를 위한 강력하고 안전한 생물학적 시약이 될 것입니다.

6|결론

MG53은 AKI와 CKD 모두에서 중요한 역할을 합니다. 막 복구 단백질로서의 중요한 기능은 PTEC에서 명확하게 입증되었습니다. 또한, 이는 여러 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환의 신장 보호 효과를 중재하는 것으로 보입니다. 그러나 족세포에서 MG53의 역할은 거의 보고되지 않았습니다. 임상적으로 관련된 치료 단백질로서 rhMG53의 잠재적 유용성은 유망하며 추가 연구가 필요합니다.

저자 기여 Wen Shen과 Ben Ke는 작업 개념에 상당한 기여를 했으며, 중요한 지적 내용에 대해 기사를 비판적으로 수정하고, 제출된 버전의 최종 승인을 제공했습니다. 두 사람 모두 작업의 모든 측면에 대해 책임을 지며 작업의 모든 부분의 정확성이나 무결성과 관련된 질문을 적절하게 조사하고 해결하는 데 동의합니다. Xiangdong Fang은 기사 초안을 작성하고 출판될 버전의 최종 승인을 제공했습니다. Xiangdong Fang은 작업의 모든 측면에 대해 책임을 지며 작업의 모든 부분의 정확성이나 무결성과 관련된 질문이 적절하게 조사되고 해결되도록 하는 데 동의합니다. Jianling Song은 문헌 검색을 수행하고 관련 정보를 수집했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

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