당뇨병성 신증 치료: 기본 포인트의 핫스팟을 기반으로 표적의 초점을 돌파
Feb 22, 2023
만성 질환은 중국인의 건강을 위협하는 공중 보건 문제가 되었습니다. 만성 신장 질환(CKD)은 높은 이환율, 높은 사망률 및 높은 의료 비용으로 인해 중국에서 가장 중요한 만성 질환 중 하나가 되었습니다. 당뇨병성 신장 질환(DKD)은 당뇨병의 가장 흔한 미세혈관 합병증 중 하나이며 중국에서 CKD의 주요 원인이 되었습니다.
더욱 심각한 것은 중국의 당뇨병 유병률은 10.9%, 전당뇨병 유병률은 35.7%, 환자 수는 3억8800만명이다. 따라서 DKD의 예방과 통제를 강화하는 것이 시급하다. "건강한 중국 행동 이행에 관한 국무원의 의견"은 또한 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및 치료를 국가가 예방 및 통제에 중점을 둔 4대 만성 질환 중 하나로 간주합니다.
그러나 DKD는 발병기전이 복잡하고 구체적인 개입 대상이 없기 때문에 치료 효과가 이상적이지 않고 말기 DKD의 발생률은 여전히 증가하고 있다[1]. 이를 위해서는 DKD의 치료 전략에 더 많은 관심을 기울이고 DKD 치료의 진행 상황과 향후 방향을 이해해야 합니다.
DKD의 임상적 치료에 있어서는 전통적인 고전 기초 약물[레닌-안지오텐신계(RAS) 차단제]에 기초할 뿐만 아니라 새로운 핫스팟 전략[나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제], 뿐만 아니라 새로운 개입 대상을 계속 탐색합니다. 동시에 생물학적 치료에서 DKD 치료의 병목 현상을 열어 DKD의 진행을 지연시키고 환자의 예후를 향상시킵니다.
1. 고전적 기반: RAS 차단제
RAS 차단제는 DKD 치료의 전통적인 기본 및 고전 약물입니다. DKD의 치료는 혈압 조절, 요단백 감소, 신장병 진행 지연 등 "일석삼조"의 역할을 할 수 있습니다. 여러 대규모 임상 연구에서도 DKD에서 RAS 차단제의 효능이 확인되었습니다.
IDNT 연구(irbesartan DKD 시험)에는 제2형 DKD 및 고혈압 환자 1,715명이 포함되었습니다. 이 연구는 irbesartan 그룹에서 혈청 크레아티닌 수치가 두 배로 증가할 위험이 위약 그룹보다 33% 낮고 amlodipine 그룹보다 37% 낮았다는 것을 보여주었습니다. 퍼센트, 말기 신질환(ESRD)으로의 진행 위험은 두 그룹에 비해 23% 감소했습니다.
RENAAL 연구(Angiotensin Ⅱ 길항제 losartan은 NIDDM 종점 연구를 감소시킨다)도 유사한 결과를 보여주었다. 이 연구에는 29개국에서 제2형 당뇨병과 신장 질환을 앓고 있는 1,513명의 환자가 포함되었습니다. 위약군에 비해 losartan군은 혈중 크레아티닌 수치가 2배 증가할 위험이 25%, ESRD 발생 위험이 28%, 단백뇨 수치가 35% 감소했습니다.
따라서 2020년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 소변 알부민이 있는 당뇨병 환자의 치료에 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin-receptor blockers, ARB)를 권장하고 있다. ( 30 mg/g 이상), 특히 비뇨기 알부민 배출에 강력히 권장됨 300 mg/g 이상 및/또는 추정 사구체 여과율(eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.
그러나 단순 당뇨병 환자의 경우 단백뇨 발생을 예방하기 위해 RAS 차단제를 사용하는 것은 증거 기반 의학에 의해 뒷받침되지 않았습니다. 정상 혈압과 단백뇨를 동반한 제1형 당뇨병 환자 285명을 대상으로 한 연구에서 losartan 또는 enalapril이 제1형 당뇨병 환자의 알부민뇨 발생률을 감소시키지 못하는 것으로 나타났습니다[2]. ROADMAP 연구(Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) 결과에 따르면 olmesartan은 제2형 당뇨병 환자에서 미세알부민뇨의 발병을 지연시킬 수 있지만 치명적인 심혈관계 사건 발생률이 상대적으로 높아 안전성이 우려된다[3]. 따라서 혈압이 정상인 당뇨병 환자의 경우 요중 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 정상입니다(<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.
ACEI와 ARB는 확실한 신장 보호 효과가 있으므로 ACEI와 ARB를 이중 채널 차단 형태로 결합하면 더 나은 단백뇨 감소 및 신장 보호 효과를 나타낼 수 있습니까? ONTARGET(텔미사르탄 단독 및 라미프릴 병용 요법의 글로벌 임상시험) 및 VA NEPHRON-D(재향군인회 당뇨병성 신병증 연구)와 같은 여러 무작위 대조 시험(RCT)에서 ACEI 요법과 병용한 ARB는 이점을 증가시키지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 고칼륨혈증 및 급성 신장 손상의 위험이 상당히 증가합니다. 따라서 DKD 치료에 ACEI와 ARB의 병용은 권장되지 않는다.
2. 떠오르는 핫스팟: SGLT2 억제제
카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등으로 대표되는 SGLT2 억제제는 포도당과 Na+의 재흡수를 억제할 수 있다. 단백뇨와 신장 보호를 줄입니다. 34개국에서 제2형 당뇨병 및 신장 질환이 있는 12 900명의 환자를 대상으로 한 연구에서 canagliflozin 그룹의 UACR이 위약 그룹에 비해 평균 31% 감소했으며 ESRD의 상대 위험도가 두 배로 증가한 것으로 나타났습니다. 혈청 크레아티닌 수치 또는 사망이 34% 감소했습니다[4].
DECLARE(RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) 연구에서 다파글리플로진이 새로 발병한 DKD를 감소시키고, 신장 질환의 진행을 예방, 역전 및 지연시키고, eGFR의 지속적인 감소를 포함하여 신장 경화 종말점 사건을 47%까지 감소시킬 수 있음을 확인했습니다. 40% 이상[eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].
Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), CKD 진행 및/또는 심혈관 사건의 위험을 줄이기 위해 SGLT2 억제제가 권장됩니다.
저자는 SGLT2 억제제가 신흥 약물로서 DKD 치료에 희망과 새벽을 가져다 주었다고 믿습니다. 신장 보호 효과는 정확하고 효과적이며 임상 홍보 및 적용 가치가 있습니다. 그러나 SGLT2 억제제의 잠재적 위험과 부작용을 무시할 수는 없습니다. 한편으로, 이 계열의 약물은 구심성 소동맥을 수축시키고 신장 관류를 감소시키며 사구체 여과율을 감소시킬 위험이 있습니다. 반면에 SGLT2 억제제는 비뇨계 및 생식계 감염의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 특히 DKD 환자의 경우 만족스럽지 못한 혈당 조절은 감염을 악화시킬 수 있습니다. 또한 케토시스도 무시할 수 없는 문제입니다. 따라서 SGLT2 억제제의 임상적 추진에 있어서는 장점은 고려하고 단점은 피해야 하며 시기적절한 조정이 이루어져야 한다.
3. 탐색대상 : 정밀치료
전통적인 RAS 차단제, SGLT2 억제제, 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 작용제, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4) 억제제 등 이러한 약물은 DKD에 효과적입니다. 약물의 치료 효과는 특정 정확한 표적이 아닌 사구체 내압 감소, 높은 여과 개선 또는 저혈당 및 저혈당 이외의 신장 보호 효과에서 올 수 있습니다. 따라서 DKD에 대한 새로운 개입 대상을 탐색하는 방법이 점점 더 많은 관심을 끌고 있습니다.
한 연구에서 제2형 당뇨병의 단백뇨 및 신장 예후에 대한 선택적 엔도텔린 수용체 길항제인 아트라센탄의 효과를 조사했습니다. 추적 기간은 2.2(1.4, 2.9)년이었고, 종점 사건은 혈청 크레아티닌의 배가(30일 이상 지속) 또는 ESRD[eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.
한편, 아트라센탄에 의한 수분 및 나트륨 저류는 심부전 및 재입원의 위험을 증가시켜 임상적 적용이 만족스럽지 못하다.
또한, 다른 연구에서는 세포사멸 신호 조절 키나아제 1(ASK-1) 및 혈관 접착 단백질 1(VAP-1)의 억제제가 DKD의 알부민뇨를 감소시킬 수 있음을 발견했습니다. 우리 연구 그룹은 DKD에 대한 30년 이상의 연구를 수행했으며, 특히 지난 10년 동안 DKD의 개입 대상에 대한 심층적이고 체계적인 탐색을 수행했으며, 글리코겐 합성 효소 키나아제 3(GSK-3 ) 억제가 DKD 족세포를 완화할 수 있다. 비타민 D 수용체 작용제를 투여하면 족세포를 보호하고 단백뇨를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다[9, 10].
이를 바탕으로 우리 연구 그룹은 DKD 치료에서 GSK-3 억제제와 비타민 D 수용체 작용제에 대한 임상 관찰 연구를 수행하여 전통 약물의 새로운 응용 가치를 발견하고 기존 약물의 새로운 용도를 실현합니다. GSK-3의 저분자 화합물은 DKD 치료를 위한 정확한 치료 표적 및 치료 약물을 제공할 것으로 기대됩니다.
4. 미래의 초점: 생물학적 치료
당뇨병의 고혈당 상태에서는 내피전구세포(EPC)의 측분비 기능이 손상되어 EPC에서 혈관신생 인자의 발현 감소, 증식 및 이동 능력 감소, 전 염증 및 전 섬유화 인자 변형 성장 인자 증가 1의 분비(TGF- 1). 또한 당뇨병은 골수에서 EPC의 형성을 감소시켜 순환하는 EPC를 감소시킵니다. 기능 장애 EPC 및 EPC 순환 수준 감소는 DKD 진행과 관련이 있습니다.
EPC의 수와 기능을 보호하는 것이 DKD 치료의 새로운 목표가 될 수 있습니다. 급성 사구체신염(AGN) 모델에서 골수 유래 EPC의 주입은 사구체 내피 손상 및 사구체 간질 활성화를 개선할 수 있으며, 이는 EPC가 사구체 내피 손상을 복구할 수 있음을 시사합니다. 또한, 골수에서 EPC의 동원을 촉진하기 위한 EPC 동원제의 투여가 사구체 내피 손상을 복구할 가능성이 있다는 연구 결과가 있습니다.
아토르바스타틴과 같은 스타틴은 골수에서 EPC의 동원을 촉진하고 콜레스테롤 저하 효과와 관계없이 당뇨병 상태에서 혈액 내 순환 EPC를 증가시킵니다. 재조합 인간 에리트로포이에틴(rhEPO) 또는 이와 동등한 약물은 생체 내 및 시험관 내에서 심혈관 시스템을 복구하는 과정에 참여할 수 있습니다. darbepol alfa를 4주간 피하주사하면 EPC 하위 집합의 수를 증가시키고 내피 기능과 혈관 반응성을 개선하며 내피 세포 증식을 증가시킬 수 있습니다[11, 12]. 케모카인 수용체 길항제 AMD3100(Plerixafor)은 EPC를 동원하여 당뇨병 쥐의 상처 치유를 촉진할 수 있습니다[13].
직접세포치료제는 면역거부반응, 종양위험성 등의 부작용이 있어 세포치료제의 대중화와 적용이 어느 정도 제한된다. 줄기세포 유래 엑소솜은 줄기세포의 엄청난 치료 잠재력을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 세포 치료로 인한 위험을 보완하고 신장 손상 및 기타 질병에 대한 강력한 복구 및 보호 능력을 보여줍니다.
인간 탯줄 중간엽 줄기세포(hucMSC-Exo)의 엑소좀은 신장 상피 세포의 증식을 촉진하고 시스플라틴에 의해 유발된 신장 산화 스트레스와 세포 사멸을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다[14]. 줄기 세포 유래 엑소좀 miR-let7c-MSC는 신장 섬유증을 효과적으로 억제하고 마우스 모델에서 신장 손상을 감소시킬 수 있습니다[15]. 또한 일부 연구자들은 골수중간엽줄기세포(BMSC) 유래 엑소좀이 세포사멸을 감소시키고 포스파티딜이노시톨3-키나아제/단백질 키나아제 B(PI3K/Akt)를 활성화함으로써 신세뇨관 상피세포의 증식을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. 통로, 보호 역할을 하기 위해 [16].
연구팀은 BMSC 엑소좀 miRNA가 메틸화를 조절함으로써 DKD 족세포 손상을 개선한다는 사실을 발견했습니다(아직 공개되지 않음). 따라서 줄기세포에서 추출한 엑소좀은 DKD 치료를 위한 새로운 "무세포" 치료 방법이 될 것으로 예상되며 광범위한 적용 전망을 갖게 될 것입니다.
요컨대, 중국의 당뇨병 발병률이 증가하고 DKD 환자 수가 증가하고 투석 환자의 말기 DKD 비율이 증가하고 있으며 DKD로 인한 경제적, 사회적 부담이 가중되고 있습니다. 예방과 통제는 만성콩팥병 예방과 치료의 주요 방향이자 주요 전장이 되었습니다.
한편으로 우리는 국가 전략에 대응하고 DKD 과학 교육과 기본 예방을 강화해야 합니다. 한편, DKD의 기전 규명을 위한 기초 연구를 강화하고, DKD 치료를 위한 4가지 포인트에 집중해야 합니다. DKD 환자의 감소 및 ESRD 발생 감소.
자세한 내용:Ali.ma@wecistanche.com
