IgA 신증의 장기 예후를 개선하는 데 도움이 되는 약물 개발
Jul 24, 2023
IgA 신병증(IgAN)은 현재 중국과 세계에서 가장 흔한 원발성 사구체신염입니다. 이전 연구에서는 중국 성인 IgAN 환자의 1/3 이상이 20년 이내에 말기 신장 질환(ESKD)으로 진행될 것으로 나타났습니다[1]. 현재 IgAN에 대한 임상 치료 방법은 매우 제한적이며 충족되지 않은 임상 수요가 매우 많습니다.
KDIGO(Improving Global Kidney Outcomes Organization)[2]의 사구체 질환 관리를 위한 2021년 임상 진료 지침은 단백뇨 조절의 목표를 다음과 같이 설정했습니다.<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
IgAN 환자의 단백뇨를 더욱 감소시키고 신장 기능을 안정화하며 질병의 장기 예후를 개선하는 방법이 의사와 환자의 공통 관심사가 되었습니다. 이 글은 조나단 바랏 교수의 연구와 2023년 유럽신장학회(ERA) 연례회의에서 공개된 IgAN 관련 약물의 연구 진행 상황을 바탕으로 작성되었습니다. 현장의 전문가를 초빙하여 중국 IgAN 치료 현황을 분석하고, 미래를 내다보며 IgAN에 대한 최적의 솔루션을 모색합니다.
최신 증거 기반 연구는 IgAN 환자의 장기 예후에 대한 진실을 밝힙니다[3]
IgAN은 만성 신장 질환(CKD) 및 ESKD의 주요 원인이며 대부분의 환자는 젊은 성인에서 발생합니다.<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70년이 된 중국은 여전히 수십 년 동안 지속되는 장기 질병의 예후에 대한 장기 평가 데이터가 부족합니다.
IgAN 환자의 장기 예후를 더 잘 이해하기 위해 세계적 신장병 전문의인 조나단 바랏(Jonathan Barratt) 교수는 IgAN 환자의 임상 데이터를 바탕으로 단백뇨와 추정 사구체여과율(eGFR) 기울기 및 ESKD 평생 위험도와의 관계를 분석했다. RaDaR(Rare Kidney Disease Registry)에서. 이 연구에는 성인 2,299명과 미성년자 140명을 포함한 2,439명의 IgAN 환자(신생검으로 확인된 IgAN, 단백뇨 > 0.5g/d 또는 eGFR < 60ml/min·1.73㎡)가 포함되었습니다.
연구 결과는 IgAN 환자의 장기 예후가 낙관적이지 않다는 것을 보여주었다. 중앙값 5.9년(3.0-10.5)의 추적 후 환자의 50%가 ESKD로 발전하거나 사망했습니다. 중앙 신장 생존 기간은 11.4(10.5-12.5)년이었으며 ESKD/사망의 평균 연령은 48세에 불과했습니다.
eGFR 및 진단 연령에 따라 거의 모든 환자가 기대 수명 내에 ESKD로 질병이 진행될 위험이 있습니다. 특히 eGFR 기울기가 3ml/min/1.73m2/year 이상이고 진단 연령이 40세 이하인 환자의 경우 ESKD의 평생 위험은 100%입니다. eGFR 기울기가 1ml/min/1.73m2/년이고 진단 연령이 50세 이하인 환자의 경우 ESKD의 평생 위험은 약 40%입니다.
이 연구는 단백뇨와 신장 결과 사이의 관계를 추가로 밝혔습니다. 시간 평균 단백뇨 분석 결과 시간 평균 단백뇨가 높을수록 신생존율이 나빠지고 eGFR 감소 속도가 빨라지는 것으로 나타났습니다. 특히 0.44-0.88g/d의 시간 평균 단백뇨가 있는 IgAN 환자는 10년 이내에 ESKD 위험이 30%였습니다. 시간 평균 단백뇨 환자<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
특히, 이 연구는 일반적으로 "낮은 위험"으로 간주되는 환자, 즉 단백뇨에 대해 언급했습니다.<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
Q1 영국 인구를 기반으로 한 Jonathan Barratt 교수의 코호트 연구에 따르면 대부분의 IgAN 환자는 10-15년 이내에 ESKD로 진행될 것이며 임상 결과는 일반적으로 좋지 않습니다. 이 데이터와 결합하여 중국에서 IgAN 환자의 장기 관리 현황에 대해 말씀해 주시겠습니까?
루지청 교수:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d 또는 eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8g/d)는 10년 후 ESKD로 진행됩니다.
중국의 이 두 코호트 연구는 중국의 IgAN 환자의 예후가 서양 환자의 예후보다 나쁠 수 있음을 시사합니다. 이것은 IgAN에 대해 여러 가지 방법으로 작업해야 함을 상기시켜 줍니다.
1. 현재 치료 전략을 최적화하고 진단 및 치료의 표준화를 촉진합니다.
2. 환자의 예후를 개선하기 위해 신약 연구를 지속적으로 강화합니다.
3. 신생검 시기를 앞당겨 최대한 조기진단과 치료가 이루어지도록 한다.
Q2 Jonathan Barratt 교수의 연구 결과는 단백뇨가 있는 "저위험" IgAN 환자의 경우<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
루지청 교수:
단백뇨를 감소시키는 관리 목표<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
Q3 Jonathan Barratt 교수의 연구에서 우리는 IgAN 환자의 장기적인 예후를 개선하기 위해 단백뇨 수치를 엄격하게 조절하는 것이 매우 중요하다는 것을 알고 있습니다. 환자의 장기 예후를 개선한다는 목표를 더 잘 달성하려면 임상 실습과 시험 설계를 어떻게 최적화해야 합니까?
Lu Jicheng 교수: 환자의 단백뇨를 더 잘 제어하기 위해 다음 세 가지 측면에서 작업할 수 있습니다.
1. 환자의 장기적인 관리에 주의한다. 신장은 "침묵하는 기관"이며, 질병의 진행은 종종 눈에 띄지 않게 발생하므로 환자의 질병 관리는 순전히 임상 증상에 따라 수행될 수 없습니다. 환자를 관리하는 동안 환자에게 혈압 자가 모니터링의 중요성, 요단백의 정기적인 모니터링(안정적인 조절 하에서 최소 3개월마다) 및 정기적인 신기능 모니터링의 중요성을 환자에게 충분히 전달해야 합니다.
2. 단백뇨 수준을 최대한 제어하기 위해 기존 치료법을 기반으로 최적화합니다. 한 코호트 연구에서는 식이요법 및 혈압 조절과 같은 기존 치료 전략을 최적화하고 적절한 RAS 차단제(RASi) 보조 치료를 통해 환자의 단백뇨를 크게 개선할 수 있음을 보여주었습니다.
3. 신약 연구 개발에 관심을 가져라. 기존 치료 방법으로는 여전히 치료 요구를 충족할 수 없습니다. TESTING 연구 결과에 따르면, 단백뇨가 지지요법 후에도 잘 조절되지 않는 환자의 경우 향후 신부전 위험이 매년 7.8%씩 증가하여 약 80%의 환자가 10년 이내에 신부전으로 발전하게 됩니다. . 복합 호르몬 요법 후 치료 효과는 분명하지만 부작용이 증가합니다. 호르몬 요법이 신부전의 위험을 40% 감소시키지만 잔여 신부전의 위험은 여전히 매년 4.9%씩 증가합니다. 따라서 연간 4.9%의 신부전 위험을 1% 이하로 낮추기 위해 더 효과적인 약물이 시급히 필요합니다.
Q4 조나단 교수의 연구를 통해 얻은 깨달음과 현재의 임상 진단 및 치료 현황을 고려할 때, 향후 약물 연구 및 개발 방향을 기대할 수 있다고 생각하는 것은 무엇입니까?
루지청 교수:
전통적인 IgAN 치료는 주로 항고혈압제, RASi, 호르몬 등과 같은 비특이적 치료법을 기반으로 합니다. 이제 IgAN의 병인을 기반으로 하며 신약 개발에는 주로 세 가지 범주가 포함됩니다.
첫 번째 계열의 약물은 상류 IgA의 생성을 억제함으로써 치료적 역할을 하며, 주로 증식 유도 리간드(APRIL)를 표적으로 하는 단일클론 항체, B 세포 활성화 인자(BAFF)/APRIL 이중 억제제 및 장 면역억제제를 표적으로 합니다.
약물 표적의 두 번째 부류는 보완합니다. 면역 복합체가 형성되어 신장에 침착되면 보체를 활성화시켜 신장 손상을 일으킵니다. 따라서 주로 인자 B 억제제 LNP023, 안티센스 뉴클레오타이드 및 만난 결합 렉틴 관련 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제를 표적으로 하는 약물을 포함하여 보체를 표적으로 하는 다양한 약물이 활발히 연구되고 있습니다.
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40퍼센트 .
앞으로 위의 세 가지 약물을 병용하면 IgAN 환자의 잔류 신부전 위험을 크게 줄일 수 있을 것으로 예상되는 이유가 있습니다.
ERA 2023 IgAN 약물 진행에서 희망 보기
IgAN 신병증 통제의 현상 유지는 여전히 빈약하지만 희망의 새벽이 눈앞에 번쩍이고 있습니다. 2023년에 열리는 60차 ERA Congress에서는 IgAN 치료를 개선하기 위해 다양한 표적을 표적으로 하는 신약 연구가 계속해서 등장하고 있습니다.
업스트림 Gd-IgA의 생산을 목표로 하는 "쿼드러플 히트"의 소스로 사용되며 치료제로 많은 관심을 받고 있습니다. 에이프릴에 결합해 이를 차단하는 새로운 인간화 단일클론항체(mAb) Zigakibart(BION-1301)가 출시됐다[4] 최근 임상 1·2상 중간분석 결과, 복합항체에 걸린 모든 환자에서 코호트 1과 2의 분석에서 BION-1301 치료는 12주에 평균 20%, 24주에 39%, 52주에 67%의 단백뇨를 줄일 수 있었습니다. 동시에 이 연구는 BION-1301을 사용한 장기 치료가 환자에게 지속적인 임상적 이점을 가져올 수 있음을 보여주었습니다. 76주 치료에서 7명의 환자의 평균 단백뇨가 67% 감소했습니다. 100주 치료에서 5명의 환자의 평균 단백뇨가 72% 감소했습니다.
항에이프릴(APRIL) 단일클론항체인 VIS649도 단백뇨 감소 효과가 좋은 것으로 나타났다. 임상 2상 중간 분석 결과, VIS649를 36주간 투여한 결과 플라시보 그룹에 비해 단백뇨가 43% 감소한 것으로 나타났다[5].
또한, IgAN 환자 치료에서 B 세포 활성화 인자(BAFF)/APRIL 이중 억제제 Atacicept의 2b상 임상시험(ORIGIN) 결과, Atacicept 치료 36주 후 UPCR로 평가한 단백뇨 변화가 기준선과 비교하여 평균 35% 감소했습니다[6].
장 면역을 위한 부데소니드 지연 방출 캡슐(Nefecon)에 대한 3상 NeflgArd 연구의 2-년 후속 결과에서 위약 그룹과 비교하여 Nefecon 16mg 그룹이 기준선(30.7 퍼센트 대 1퍼센트 )[7], 기준선에서 eGFR 감소가 훨씬 더 낮습니다(-6.11 대 -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).
엔도텔린 A형(ETA) 수용체를 표적으로 차단하는 아트라센탄은 이 분야에서 많은 주목을 받고 있는 연구의약품이다. 이번 ERA 학회에서 아트라센탄과 SGLT2i[8]의 병용요법을 탐구하는 ASSIST 연구의 설계가 발표되었으며, 이는 IgAN에 대한 비면역요법 전략을 더욱 풍부하게 할 것으로 기대된다. Atrasentan은 IgAN에 대한 유망한 신약입니다. 2상 임상 연구(AFFINITY) 결과에 따르면 아트라센탄은 24주 치료 후 평균 54.7%의 단백뇨 감소로 단백뇨를 지속적이고 유의미하게 감소시킬 수 있으며 안전하고 내약성이 우수합니다[9].
Jonathan Barratt 교수의 코호트 연구는 우리에게 많은 생각을 하게 해주었습니다. 이 연구는 전통적으로 단백뇨가 있는 "저위험" 환자로 간주되었던<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
현재 다양한 메커니즘을 가진 다양한 신약이 우리에게 희망을 안겨주고 있습니다. 이러한 약물에는 APRIL 단클론 항체, BAFF/APRIL 이중 억제제, 업스트림 IgA 생산을 억제하는 장내 면역억제제를 표적으로 삼는 것이 포함됩니다. 보체 약물-인자 B 억제제 표적화 및 MASP-2 억제제 표적화; 장기 치료에 사용할 수 있는 비특이성 신약 엔도텔린 수용체 차단제 아트라센탄, 스파센탄, SGLT2i 등 연구에서 이들 약물은 단백뇨 감소에 좋은 효능을 보였다. 더 많은 임상 연구가 발전함에 따라 더 많은 신약이 임상 적용에 들어갈 것으로 믿어지며, 이는 IgAN의 현재 치료 딜레마를 "파괴"하고 IgAN 환자의 장기적인 예후를 향상시킬 것입니다.
참조:
[1] 르 W 외. 네프롤 다이얼 이식. 2012년 4월 27일(4):1479-1485.
[2] 2021년 IgA 신장병증에 대한 KDIGO(신장 결과 개선 글로벌 기구) 임상 진료 지침.
[3] 투수 D 외. Clin J Am Soc Nephrol. 2023년 4월 13일.
[4] Novartis와의 "결혼" 후 Chinook은 두 가지 핵심 자산을 가져와 ERA 연례 회의를 "폭발"했습니다. 루빅스 큐브, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran McCafferty 외. IgA 신병증(IgAN)의 시베프렌리맙 치료 중 Covid 백신 반응: 중간 분석. ERA2023에서 발표되었습니다.
[6] 리처드 라파예트 외. 36-IgAN 및 지속성 단백뇨에 대한 ORIGIN 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2b상 연구에서 Atacicept 150mg의 주간 효능 및 안전성. ERA2023에서 발표되었습니다.
리처드 라파예트 외. Nefecon이 검증한 2년 동안의 장기 신장 혜택: NefIgArd Phase III 전체 시험 결과. ERA2023에서 발표되었습니다.
[8] Hiddo Lambers Heerspink 외. ASSIST 연구 설계: SGLT2i에 대한 IgA 신병증(IgAN) 환자의 Atrasentan에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구. ERA2023에서 발표되었습니다.
[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.
[10] WCN'23 회장 익스프레스 丨 3개의 중요한 연구 결과가 업데이트되고 임상 영감이 계속됩니다. 이마이통. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
