사설: 암의 면역 세포 계통 재프로그래밍
Jul 24, 2023
키워드:
종양 면역, 조절 T 세포, 보조 T 세포, 종양 관련 대식세포, 자연 살해 세포, 후생유전학적 조절, 계통 재프로그래밍 및 암 면역 요법.
눈에 띄는 면역 억제의 결과로 나타나는 암 면역 회피는 효과적인 항종양 면역 및 면역 요법에 대한 주요 장벽입니다. 암의 적응 및 선천 면역 세포는 모두 종양 성장, 진행 또는 전이에 영향을 미치는 다른 세포 하위 집합 또는 상태로 재프로그래밍함으로써 표현형 및 기능적 불안정성을 나타냈습니다. 우리의 연구 주제는 145명의 저자로부터 18건의 기여를 이끌어냈으며, 이들은 치료적 개입 여부에 관계없이 암의 면역 세포 재프로그래밍 및 관련 메커니즘에 대한 현재 이해에 대한 대체로 완전한 그림을 종합적으로 보여줍니다.
신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)의 세계적 대유행으로 사람들의 면역력에 대한 관심이 높아지고 있다. 면역은 체내의 세포, 조직, 장기 및 생화학 물질과 같은 방어 체계를 포함하여 외부 병원체에 대한 신체의 저항력을 말합니다. 신종 코로나바이러스와의 싸움에서 면역력이 강한 사람은 바이러스에 대한 저항력이 더 높습니다.
연구에 따르면 충분한 수면을 취하고, 건강한 식단을 섭취하고, 적당히 운동하고, 스트레스를 줄이고, 금연하고, 알코올을 제한하면 신체의 면역력이 강화되어 바이러스에 대한 신체의 저항력이 향상될 수 있습니다. 따라서 간단한 생활습관 개선을 통해 면역력을 향상시킬 수 있으며, 이를 통해 신종 코로나 바이러스에 보다 잘 대처할 수 있습니다.
또한 과학자들은 신종 코로나바이러스에 대한 신체의 면역력을 높일 수 있는 백신을 개발하고 연구하고 있습니다. 우리 스스로 면역력이 강하지 않더라도 백신을 맞으면 면역 체계가 강화되고 감염 위험이 줄어듭니다.
결론적으로 신종 코로나바이러스와 면역력 사이에는 상당한 관계가 있다. 건강한 생활 습관과 예방 접종을 통해 우리는 바이러스와 싸울 수 있는 면역력을 높이고 건강하고 안전하게 지낼 수 있습니다. 면역력을 향상시켜야 한다고 볼 수 있습니다. Cistanche의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 세포의 살균 효과를 강화할 수 있기 때문에 Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다.
암의 적응 면역 세포 재프로그래밍
주요 항종양 세포독성 T 림프구(CTL) 중 하나인 CD8 + T 세포는 일반적으로 고갈되고 기능 장애 상태로 종양에 존재합니다(1). CD8 + T-세포 고갈은 암 연구 분야에서 논쟁의 여지가 있는 주제입니다. 이 형성을 설명하기 위해 두 가지 모델이 제안되기 때문입니다. (1, 2).
Sullivan et al. 종양 특이적 및 종양 비특이적 방관자 CD8 + T 세포가 케모카인 수용체 CXCR3를 통해 고형 종양으로 이동하지만 전자의 세포는 고갈되는 반면 동일한 종양 미세 환경(TME) 내의 후자 세포는 기억과 기능적 활동을 유지함을 입증합니다. 이는 만성 TCR 자극이 T 세포 고갈의 핵심 동인이라는 개념을 뒷받침합니다.
대조적으로, Busselaar et al. CD4 + T 세포가 없는 초기 프라이밍이 CD8 + T 세포를 기능 장애 상태로 분화시켜 전사 인자 TCF-1 및 PD-1와 같은 공동억제 수용체를 발현하는 데 도움이 된다는 새로운 관점을 제공합니다(3 ). 후속 항원 자극은 TCF-1- 전사 인자 TOX(4, 5)에 의존하는 최종 소진된 세포로의 분화를 유도합니다.
중요한 것은 PD-1 봉쇄와 CD27 공동자극 및 CD4와 T 세포 도움을 반복하는 다른 대안적 접근법이 기능 장애 상태를 완전히 구제할 수 있어 암 면역 요법을 위한 새로운 전략을 제시할 수 있다는 것입니다. 흥미롭게도, Sullivan et al.에 의해 보고된 메모리 구경꾼 CD8 플러스 T세포. 높은 수준의 PD-1를 표현하지 마십시오.
이러한 세포가 PD-1 차단에 기능 장애가 있는 CD8과 T 세포만큼 효율적으로 반응하는지 확실하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 이들 연구는 암 면역요법에 이용될 수 있는 종양내 CD8 + T-세포의 가소성을 강조한다.
CD4 + T 세포는 CD8 + T 세포가 CTL 반응을 최적화하는 데 도움을 줄 뿐만 아니라 항종양 면역의 크기와 질을 직접적으로 조절합니다(6). 또한 최근 연구에서는 CD4 + T 세포가 B 세포가 항종양 체액성 항체 반응을 유도하고 종양의 3차 림프구 구조를 형성하는 데 도움을 준다는 사실이 입증되었습니다. 면역 요법 (7, 8).
반대로, 많은 종양에서 CD4 + 조절 T 세포(Treg)의 축적은 면역억제 TME의 특징입니다(9). CD4 + T 세포 기능 활동의 다재다능함은 DiToro와 Basu가 검토한 바와 같이 이러한 세포의 이질적인 하위 집합과 상태에 있습니다. 이들은 또한 장에서 CD4 + T 세포 하위 집합의 복잡한 전사 네트워크와 동적 반응에 대한 포괄적인 검토를 제공합니다. 염증 및 대장암. 또한 결장 미생물총의 조작을 포함하여 CD4 + T 세포 기능적 가소성을 통해 표적 치료를 처리합니다.
Fraga 등이 수행한 연구에서 일부 구강 편평 세포 암종(OSCC) 환자는 andCCR8과 같은 종양 침윤 T 헬퍼(TH) 2-와 이펙터 T 세포(Teff) 및 하위 집합인 Treg가 증가했습니다. 나쁜 예후와 관련이 있습니다. 공동 배양 분석 및 OSCC 분비물의 단백질 분석은 프로스타글란딘 E2의 생산 증가와 Treg 및 Teff 표현형과 같은 TH2-에 대한 활성화된 비타민 D 신호 전달 및 CCR8의 유도와 사이토카인의 억제와의 중요한 연관성을 추가로 확인했습니다. Teff의 분비.
또한, 악성 OSCC 샘플은 CCR8 리간드인 상승된 CCL18을 발현하여 Teff에서 CCR8 상향 조절을 촉진하여 면역 억제 피드백 루프를 형성합니다. Treg에 대한 보다 집중적인 검토는 Dixon et al.에 의해 제공되며, 이들은 항종양 조절에 연루된 여포 조절 T(TFR) 세포인 이펙터 Treg의 하위 집합을 포함하여 종양 Treg의 안정성 및 억제 기능에 대해 논의했습니다. 체액 반응(10) 및 암 치료를 위한 Treg 리프로그래밍을 표적으로 하는 치료 가능성.
암의 선천 면역 세포 재프로그래밍
적응 면역 체계 외에도 선천 면역 체계의 구성 요소는 종양 성장, 진행 및 면역 요법에 대한 반응에 기여합니다.
다양한 유형의 선천 면역 세포가 있습니다. 일부는 종양 살상 능력을 나타내는 반면, 다른 것들은 친종양 특성을 나타냅니다. 자연적인 세포 독성에 의한 자연 살해(NK) 세포는 다양한 유형의 암을 제어하는 데 중요합니다. Huet al. TME가 NK 세포 표현형, 기능, 대사 및 이동을 변경하는 방법에 대한 개요를 제공하는 반면 Xia et al. 암에서 NK 세포 이질성의 후생유전학적 조절에 초점을 맞추고, NK 매개 항종양 면역을 표적으로 삼는 데 사용되는 에피-약물에 대해 논의합니다.
억제성 림프구와 마찬가지로 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및 종양 관련 대식세포(TAM)를 비롯한 선천성 골수 세포도 여러 유형의 종양에 축적됩니다. C/EBPb 및 c-Rel과 같은 여러 전사 인자가 MDSC 분화 및 기능을 조절하는 것으로 보고되었지만(11, 12) 계통 특이적인 조절 인자는 아직 명확하지 않습니다.
Fultang et al. 비정상적인 염증성 사이토 카인 신호에 대한 반응으로 분화하는 동안 MDSC 시그니처 유전자의 조절을위한 통합 메커니즘으로서 골수성 전구체에 이러한 알려진 전사 인자를 포함하는 c-Rel-C / EBPb 인핸소좀을 제안하여 MDSC를 특이 적으로 표적화함으로써 잠재적 인 치료 전략을 제안합니다. TAM에 대한 자세한 검토는 Ricketts et al. 및 Pan et al.은 TAM 가소성과 항종양 반응을 개선하기 위해 TAM을 표적으로 하는 접근법에 대해 논의했습니다.
전자는 또한 시험관 내 M1/M2 실험 모델이 종양 내 TAM 이질성을 정확하게 나타낼 수 없지만 단일 세포 RNA 시퀀싱 및 공간 위치 파악과 같은 새로운 기술이 우리의 이해를 개선하는 데 도움이 될 것이라고 지적함으로써 흥미로운 사전 질문을 제시했습니다. TAM의.
이 컬렉션이 선천성 면역 세포의 전체 목록을 제공할 수는 없지만, 위의 연구는 종양 면역의 선천적 조절의 중요성과 암 치료를 위해 이러한 선천성 면역 세포의 가소성을 활용할 수 있는 가능성을 강조합니다.
종양 미세환경 재프로그래밍
암은 종양 세포가 다른 종양 세포, 간질 세포 및 모든 종류의 면역 세포와 상호 작용하여 효과적인 항암 면역에 주요 장애물인 면역억제성 TME를 구성하는 "종양 생태계"로 간주되고 있습니다. Yang과 Wang은 특정 유형의 면역 세포에 초점을 맞추는 대신 전신적 관점에서 종양 세포, 종양 내 면역 세포, 종양-면역 누화 및 TME의 이질성의 후생적 조절에 대해 논의했으며, 에피-약물과 면역 요법을 결합할 것을 제안했습니다. 암 치료를 위한 효과적인 전략입니다.
이 검토는 또한 미생물군에서 파생된 신호 또는 대사 산물이 향후 탐색을 위한 열린 영역인 TME를 후생유전학적으로 조절할 수 있는 방법을 간략하게 제시했습니다. TME는 면역 이펙터 세포의 영양소 흡수 및 대사에 불리한 상태를 만듭니다. Li Yet al. TME 유래 대사산물이 어떻게 후생유전학적 조절을 통해 면역 세포를 재프로그래밍하는지에 대해 논의하여 대사 조절제를 사용하여 면역 요법의 효능을 향상시키는 전략을 지원합니다. Luo et al.의 난소암 TME 개요. 또한 종양 세포에서 본질적으로 또는 외부적으로 유전적 및 후생적 요인, 특히 비암호화 RNA에 의해 조절되는 종양 침윤 면역 세포를 기술했습니다. TME에서 종양-면역 상호작용을 매개하는 사이토카인 신호 및 JAK-STAT와 같은 구성요소도 이 검토의 초점입니다.
TME의 복잡성과 가소성은 표적 차세대 시퀀싱을 통해 평가할 수 있는 종양 세포의 게놈 이질성에 의해 영향을 받습니다. 이 기술을 사용하여 Lin et al. 절제된 다발성 간세포 암종의 다발성 종양의 공간적 이질성을 정의할 수 있습니다. 또한 일치하는 수술 전 말초혈액에서 추출한 순환 없는 DNA는 이러한 게놈 변경을 효과적으로 포착하여 암 진행을 알리고 잠재적으로 암 환자를 위한 면역 요법을 포함한 최상의 치료법 선택을 안내하는 유망한 도구 역할을 합니다.
암 치료에 대한 반응으로 면역 세포 및 TME 재프로그래밍
TME를 면역 억제(저온)에서 면역 지원(온)으로 전환하는 것을 목표로 하는 암 치료법은 면역 세포 계통 재프로그래밍을 유도할 것으로 예상되며, 이는 가역성으로 인해 새로운 치료 개입을 위해 잠재적으로 표적이 될 수 있습니다. 현재 임상에서 다양한 암 면역치료적 접근이 시행되고 있는데 PD-1, PD-L1, CTLA4를 표적으로 하는 면역관문억제제(ICIs)가 전반적인 반응률은 낮은 수준에 머물러 있음에도 불구하고 가장 유망한 결과를 보였다. 많은 유형의 암, 특히 TME에서 높은 수준의 면역억제 세포를 갖는 암 또는 종양으로의 효과기 세포의 불충분한 침윤을 갖는 암의 경우.
이 잠재적인 기계론적 연결에 기초하여 면역억제를 감소시킬 수 있지만 TME를 재프로그래밍하기 위해 종양으로의 이펙터 세포 침윤을 강화할 수 있는 ICI 및 혈관신생 억제제와의 병용 치료는 ICI 기반 치료의 결과를 개선할 수 있습니다(Ren et al.). 이 검토는 또한 종양 면역 회피 및 진행에서 혈관 내피 성장 인자 신호 전달의 메커니즘에 대한 자세한 논의와 더불어 진행성 비소세포 폐암 치료를 위해 결합 접근법을 사용하는 전임상 및 임상 연구를 요약했습니다.
유익한 효과와 달리 면역 관련 부작용은 ICI 기반 치료의 주요 관심사 중 하나입니다. Kim et al. IFNg + IL-17- CD8 + T 및 CXCR3 + CCR6 + TH17/TH1 세포가 ICI 기반 치료 후 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군이 있는 11명의 환자의 기관지폐포 세척액에서 풍부해지고 클론적으로 확장되었다고 보고했습니다. 이러한 세포는 ICI 관련 폐 합병증에 기여할 수 있으며 이러한 부작용에 대한 예측 및 진단 바이오마커 역할을 할 수 있습니다.
흥미롭게도, 외과적 절제 및 화학 요법과 같은 표준 치료 치료에서도 면역 조절의 관련성이 확인됩니다. 시부야 외. 원발성 종양의 절제 후 염증으로 인한 조직 복구 촉진 Ym1과 Ly6Chi 단핵구 하위 집합을 확인했으며 적어도 부분적으로는 메탈로프로테이나제-9 및 CXCR4 발현을 통해 순환 종양 세포의 폐 전이를 촉진합니다. 이러한 결과는 이 특정 면역조절 단핵구 하위 집합이 원발성 종양 절제 후 전이성 재발에 대한 예측 바이오마커임을 시사합니다.
시스플라틴 화학요법은 다발성 종양에 널리 사용되는 것으로 알려져 있으나 신경독성, 면역억제 등 심각한 부작용이 나타난다. 독성을 예방하고 골수 조혈 및 말초 면역 반응을 보존하려면 안전하고 효과적인 보완 치료가 필요합니다. Li S et al. 전기 침술은 조혈의 PAC1- 매개 신경 조절을 유도하고 시스플라틴 치료 중 순진한 및 종양 보유 마우스에서 면역 억제를 완화할 수 있음을 밝혔습니다. 이 연구는 암 및 치료 관련 부작용의 치료를 위해 신경 면역 축을 조작할 수 있는 흥미로운 연구 분야를 열 수 있습니다.
결론
이 연구 주제 "암에서의 면역 세포 계통 재프로그래밍"은 종양 개시, 진행 및 치료 결과에 대한 면역 세포 계통 재프로그래밍의 영향에 대한 업데이트를 제공합니다. 암 면역요법이 암 환자에게 유망한 방식으로 등장했지만, 면역 세포와 종양 세포의 가소성과 이질성에 의해 복잡해지는 TME 조절의 중요성을 고려할 때 아직 배워야 할 것이 많이 남아 있습니다. 우리(편집자)는 이 연구 주제에 따라 게시된 각 기사가 암에 대한 전략 개발을 위한 새로운 세포 및 분자 후보 또는 경로를 발견하는 데 도움이 될 것이라고 굳게 믿습니다.
저자 기여
JWL은 연구 주제를 시작하고 구성했습니다. 모든 저자는 작업에 실질적이고 직접적이며 지적 기여를 했으며 출판을 승인했습니다.
자금 조달
JWL은 University of Alabama at Birmingham(UAB) 교수진 창업 기금, DoD W81XWH-18-1-0315 및 NIH R01AI148711의 지원을 받습니다. XW는 중화인민공화국 과학기술부(2014CB910100)와 중국 국립자연과학재단(81972652)의 보조금으로 지원됩니다. LZS는 V 암 연구 재단(V2018- 023), American Cancer Society Institutional Research Grant(91-022-19), Varian(a Siemens Healthineers 회사), NIH R21CA230475, R21CA{{{{ 13}}A1 및 UAB 방사선종양학과의 창업 자금.
감사의 말
이 연구 주제에 기여한 모든 저자에게 감사드립니다.
참조
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For more information:1950477648nn@gmail.com
