면역을 회피하는 신경아교종 미세환경의 새로운 특징: 기본 개념 파트 1
Jul 27, 2023
추상적인
배경
지난 10년 동안 신경아교종에 대한 표적 치료제를 조사하는 임상 시험이 생존율의 의미 있는 증가를 입증하지 못한 이후로 최근에는 종양 및 미세 환경(TME)에 대한 면역 반응을 조절하기 위한 혁신적인 기술로 강조점을 전환했습니다. 암 세포는 면역 회피를 포함하여 정상 세포와 구별되는 11가지 특징을 가지고 있습니다. 교모세포종의 면역 회피는 다양한 치료 양식을 회피하는 데 도움이 됩니다.
최근 몇 년 동안 과학 기술의 발달과 의학 연구의 심화로 인해 점점 더 많은 사람들이 암의 치료와 예방에 관심을 기울이기 시작했습니다. 그 중 신경교종은 흔한 악성종양으로 많은 관심을 받고 있다. 신경아교종을 치료하는 과정에서 표적 요법과 면역 요법이 현재 연구 핫스팟입니다. 이 기사는 신경교종 표적과 면역 사이의 관계를 탐구하고 긍정적인 관점에서 신경교종 치료에 대한 전망을 탐구합니다.
신경아교종은 뇌와 척수에 발생하는 종양으로 그 치료는 의학 연구에서 항상 난제였다. 현재 일반적으로 사용되는 치료 방법에는 수술적 절제, 방사선 요법 및 화학 요법이 있습니다. 그러나 이들 방법은 외과적 절제가 어렵고 완치율이 낮으며 방사선 및 화학요법을 장기간 사용하면 부작용이 발생하는 등의 한계가 있다. 따라서 보다 효과적인 치료 방법을 찾는 것이 특히 중요합니다.
표적치료제는 특정 표적약물을 사용하여 암세포의 성장과 분열을 방해하고 조절하여 암세포가 정상적인 대사와 생존을 할 수 없도록 하는 것을 말합니다. 신경교종 치료에서 표적치료의 주요 표적은 EGFR, VEGF 등이다. EGFR과 VEGF는 신경교종 세포의 활성화에 필요한 단백질로 종양 성장에 중요한 역할을 한다. 따라서 EGFR과 VEGF의 발현을 억제하면 종양 세포의 성장과 전이를 효과적으로 억제할 수 있다.
그러나 표적 치료는 종양 세포를 제거할 수 없으며 치료 효과도 제한적입니다. 이 경우 면역요법은 표적요법의 보완요법으로서 큰 의미가 있다. 면역 요법은 신체 면역 체계의 기능을 강화하고 종양 세포에 대한 신체의 면역 반응을 활성화 및 강화하여 종양 치료의 목적을 달성합니다. 신경아교종 치료에서 면역요법을 사용하면 신체의 면역력을 향상시키고 종양의 재발률을 줄이며 표적 치료의 부작용을 줄일 수 있습니다.
또한, 최근 들어 표적치료제와 면역치료제를 병용하는 것에 대한 관심도 높아지고 있다. 이 병용 치료는 두 가지 치료 방법의 장점을 최대한 발휘하고 치료 효과를 높이고 치료 부작용을 줄일 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 일부 실험 연구에서도 표적치료제와 면역치료제를 병용하면 종양세포의 감수성을 높이고 면역살상 효과를 높일 수 있다는 사실이 밝혀져 신경교종 치료의 돌파구가 될 것으로 기대된다.
결론적으로, 신경아교종 표적과 면역 사이의 관계는 현재 의학 연구에서 핫스팟입니다. 이 치료법은 아직 초기 단계이지만 신경아교종 치료에 큰 잠재력과 중요한 의미를 가지고 있습니다. 우리는 곧 신경교종 표적화와 면역의 병용 요법이 신경교종 치료에 더 나은 돌파구를 가져올 것이라고 믿습니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 하며 Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기에는 비타민 C, 비타민, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부하기 때문에 이러한 성분은 활성 산소를 제거하고 산화 스트레스를 줄이며 면역 체계의 저항력을 향상시킬 수 있습니다.
요약
Glioblastoma의 TME는 말초 유래 면역 세포에서 다양한 장기 상주 특수 세포 유형에 이르는 다양한 세포 행위자로 구성됩니다. 예를 들어 혈액-뇌 장벽(BBB)은 체순환과 뇌 사이의 선택적 장벽 역할을 하여 뇌를 다른 조직과 효과적으로 분리합니다. 그것은 다른 약물을 표적 종양으로 운반하는 분자의 약 98%를 차단할 수 있습니다.
목표
이 논문의 목적은 근본적인 면역학에 대한 간결한 개요와 신경아교종에 대한 면역요법의 발견에도 불구하고 '영리한' 신경교종이 면역 체계를 피하는 방법을 제공하는 것입니다.
결론
여기에서 우리는 종양, TME 및 주변 정상 구조의 복잡한 상호 작용을 강조하여 종양 자체에 접근하는 방법을 파악하기 어렵게 만듭니다. 수많은 연구자들은 뇌 TME가 신경아교종 성장 및 치료 효능의 중요한 조절자라는 것을 발견했습니다.
키워드
신경아교종, 교모세포종, 미세환경, 면역회피, 면역요법.
배경
신경아교종은 가장 널리 퍼진 원발성 중추신경계(CNS) 암 중 하나입니다. 신경아교종은 조직 형성에 따라 표준 WHO 등급 I-IV로 분류되며[1, 2], 등급 III-IV는 고급 신경교종(HGG)이라고 합니다[3]. 최근 세계보건기구(WHO)는 표현형과 유전자형 특성을 분류에 추가했다[2]. 가장 공격적인 종류의 신경아교종인 다형교모세포종(GBM)은 최악의 예후를 보입니다. 현대적인 복합 요법 옵션의 가용성에도 불구하고 무진행 생존(PFS) 중앙값은 7-8개월이고 5-년 전체 생존(OS)은 9.8%입니다[4].
악성 신경아교종의 표준 치료에 대한 내성은 자주 설명되었습니다[5-8]. Hanahan과 Weinberg[9]는 2000년에 증식 신호 촉진, 성장 억제제 회피, 침입 및 전이 자극, 복제 불멸 가능, 혈관 신생 유도 및 세포 사멸에 저항하는 능력을 포함하여 암의 6가지 특징을 가정했습니다. 몇 년 후, 암 생물학 이론을 강화하기 위해 추가로 4개의 특징이 제안되었습니다[10].
Hanahan과 Weinberg의 11가지 특성 중에서 가장 흥미로운 것은 틀림없이 면역학적 파괴를 예방하는 능력입니다[10]. 이 뛰어난 용량은 종양 미세 환경(TME) 구성 요소 간의 상호 작용의 결과입니다. 신경아교종의 TME는 면역억제성이며 다양한 생존 기전을 갖추고 있다[11]. 신경아교종 면역 회피에서 TME의 기능을 이해하는 것은 HGG 관리를 위한 현대 치료법의 발전을 허용할 것이기 때문에 과학자와 임상의 모두에게 도움이 될 것입니다.
임상 발표
두통은 뇌종양의 가장 흔한 증상으로, 두통이 있는 환자 1000명 중 1~2명이 나중에 뇌종양으로 진단된다[12, 13]. 특성은 위치, 크기 및 성장 속도에 따라 다릅니다. 누운 자세로 인해 깨어날 때 악화되고 기침이나 Valsava 기동에 의해 촉진됩니다. 두통의 빈도와 중증도가 증가하고 나중에 다른 신경학적 증상이나 징후가 나타나면 기저 뇌종양의 가능성이 높아집니다[12].
Ozawaet al. 특히 전두엽에서 진행성 약화 또는 인지 기능 장애를 동반하는 두통은 뇌종양의 가능성을 각각 44-배 또는 59-배 증가시킨다[13]. 발작은 환자의 약 20%에서 두 번째로 흔한 증상이며, 진행성 약화(1.5%), 착란(1.4%)이 그 뒤를 잇는다[13].
예지
고도 신경교종에 대한 치료를 받지 않는 70세 미만 성인의 일반적인 생존 기간은 대략 3-4.5개월입니다[14]. 그런 다음 생검 절차에 이어 화학 요법(방사선 요법을 포함하거나 포함하지 않음)은 생존을 평균 약 8-10개월로 향상시킵니다. 종양축소술과 화학방사선요법을 포함하는 최대 치료를 시행할 때 생존율은 2년에 27-31%, 5년에 7-10%이다[15].
최상의 지지 치료만을 받는 노인의 평균 생존 시간은 4개월 미만입니다[14, 15]. 생검 또는 절제술을 받은 65세 이상의 환자에서 저분할 방사선 조사 및 화학 요법은 방사선 단독 요법과 달리 평균 생존 기간이 7-9개월입니다[16,17]. 생존 이점의 증거에도 불구하고 보조 화학 요법을 포함하는 것은 이 그룹의 삶의 질에 영향을 미치지 않습니다[15, 17]. 교모세포종의 난치성으로 인해 환자는 잠재적인 생존 이점 외에도 삶의 질에 대한 치료의 부작용의 잠재적 영향에 대해 적절하게 알려야 합니다. 14, 16].
종양미세환경
암세포
종양은 다양한 유형의 세포로 구성되며 암세포에서는 더욱 그렇습니다. 발달 초기에 암세포는 처음에는 균질하지만 나중에 다양화됩니다. 세포 이질성의 증가는 유전적 불안정성의 결과이며, 이는 별개의 세포 하위 집단의 형성을 선호합니다[10, 18].
면역 세포
대식세포는 신경아교종에서 가장 흔하게 발견되는 면역 세포로[18], 종양 덩어리의 약 30%를 차지합니다[19]. 뇌종양의 대식세포는 조직 상주 미세아교세포 또는 골수 대식세포(BMDM)일 수 있습니다. Microglia는 배아 발달 과정 전반에 걸쳐 형성되는 반면[20, 21], BMDM은 뇌 조직의 항상성이 특정 병리학적 상태에 의해 손상될 때 존재합니다[22]. 뇌종양이 있는 경우 손상된 혈액-뇌 장벽(BBB)이 말초 순환 단핵구를 종양 덩어리로 모집하는 것을 돕는 것으로 가정됩니다[23]. 종양 관련 대식세포 및 미세아교세포(TAM)는 이 두 종류의 대식세포로 구성됩니다[19]. TAM은 종양 등급이 증가함에 따라 수가 증가하는 전-종양 형성 세포입니다[24, 25]. 대식세포로서의 기원에도 불구하고 TAM은 전염증성 사이토카인을 거의 생성하지 않으며 T 세포를 자극하는 데 대체로 비효율적입니다[26].
수지상 세포
수지상 세포(DC)는 병원균 감시 및 미세 환경 조직 손상 복구에 관여하는 세포입니다[27]. DC는 종양 항원을 삼켜 T 및 B 세포에 제시함으로써 면역 반응을 유발합니다[28]. DC는 뇌 실질보다는 맥락총 및 수막과 같은 혈관이 풍부한 구획에서 더 널리 퍼집니다. 이는 말초 DC가 혈관이 풍부한 구획을 통해 CNS로 이동할 가능성을 시사합니다[29, 30]. DC는 암과 같은 병리학적 상태가 있는 경우 구심성 림프관이나 세정맥을 통해 뇌와 척수로 들어갈 수 있습니다[31]. DC는 조직화된 T 세포 매개 반응을 활성화하기 위해 깊은 경부 림프절에 있는 T 세포를 감지하고 T 세포에 제시할 수 있습니다[31]. DC는 세포독성 T 세포 반응을 활성화하기 위해 종양 또는 자극 항원을 발현하는 엑소좀을 방출합니다. 이는 종양 세포 유래 엑소좀에 의해 길항되는 특징입니다[32].
혈액뇌장벽(BBB)
내피 세포(EC), 세포외 기질(ECM), 성상세포 및 혈관주위세포가 BBB를 구성합니다[33]. EC는 긴밀한 접합부로 밀봉되어 있으며 ECM 기반 기저판으로 둘러싸여 있습니다. 기저층의 외부 표면에서 성상세포 말단 발과 혈관주위세포가 BBB를 완성합니다[34]. 화학 물질과 뇌 안팎으로의 세포 통과에 대한 BBB의 엄격한 통제는 특정 면역 세포에 진입할 수 있도록 병리학적 조건에서 완화될 수 있습니다[35, 37]. 신경아교종에서는 종양의 높은 대사 요구 사항으로 인해 BBB 완전성이 약화됩니다.
이러한 조건은 혈관 생성을 촉진하여 구불구불한 동맥을 형성합니다[38, 39]. 이러한 손상된 동맥은 필연적으로 저산소증과 산성 미세 환경을 초래합니다. 흥미롭게도 이 표면적으로 해로운 상태는 세포를 파괴하기보다는 종양 발달을 촉진합니다[19, 40, 41]. 또한 뇌종양의 존재는 astrocytic end feet과 pericytes를 분해하여 BBB가 새는 결과를 초래합니다[42]. 내피 세포(EC)의 단단한 접합부는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성 결과 GBM에서 손상되는 것으로 알려져 있습니다[43, 44].
면역 회피
신경교종은 다양한 수단을 통해 면역 체계를 약화시킵니다. 신경아교종은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 발현의 변형, 항원 제시 세포(APC)로서 미성숙 수지상 세포의 촉진[45], 조절 T(Treg) 세포의 증식[39]을 포함하여 다양한 결과를 초래하는 면역억제 물질을 방출할 수 있습니다. , 40]. 케모카인을 사용하여 신경아교종은 또한 T 세포 무반응을 유도하고 자연 살해(NK) 세포를 억제하며 T 세포 사멸을 유도하고 면역억제 T 세포를 모집합니다[46]. 이러한 모든 경로는 자주 상호 연결되어 신경아교종의 생존을 촉진하는 악순환을 초래합니다.
면역 억제 인자
신경아교종이 면역 반응을 억제하기 위해 면역 억제 물질을 방출한다는 것은 잘 알려져 있습니다[45]. 이들 물질의 분비가 Treg 세포의 증식을 촉진하는 것으로도 알려져 있다. 분비된 면역억제 물질에 의해 생성된 모든 변경은 나중에 세포독성 T 림프구(CTL)의 기능을 손상시킬 것입니다[38, 40, 41]. 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-6(IL-6), 전환 성장 인자(TGF) 및 프로스타글란딘 E-2(PGE{{10 }})은 신경아교종 미세환경에서 가장 많이 연구된 면역억제 인자입니다. TAM이 이러한 물질의 주요 생성자이지만[49-51], 신경아교종 세포도 이러한 인자를 분비하는 것으로 밝혀졌습니다[52].
신경아교종은 또한 저등급 성상세포종 및 교모세포종의 조직병리학적 표본에 대한 연구에서 보여진 바와 같이 Treg 세포를 활성화시키는 것으로 알려진 표면 분자인 GARP(Glycoprotein A repeat dominant)를 갖추고 있습니다. GARP는 TGF-ß의 도움을 받아 Treg 세포를 유도하고 세포독성 T 세포의 증식을 억제함으로써 면역 조절 기능을 발휘합니다[53, 54].
MHC의 하향 조절
MHC는 항원 제시에 관여하는 분자입니다. 그것은 일반적으로 I 및 II로 분류되며 전자는 대부분 유핵 세포에서 발현되고 후자는 APC에서 발현됩니다. 클래스 I MHC는 내부 항원성 펩타이드에 결합하여 CTL에 의해 인식되는 세포 표면으로 운반합니다[55]. 한 연구[56]에 따르면 47개의 GBM 샘플 중 거의 50%에서 클래스 I MHC 발현이 소실되었습니다. HLA 클래스 I 항원 손실과 종양 등급 사이에는 상당한 양의 상관관계가 있었습니다[57]. 유추는 그림 1a에 나와 있습니다. TGF- 및 IL-10과 같은 면역억제성 사이토카인은 Class I MHC의 발현을 억제하는 것으로 간주됩니다.
이러한 사이토카인은 항원 제시를 손상시킬 뿐만 아니라 침입하는 T 세포에서 프로그램된 죽음-1(PD-1) 수용체의 발현을 유도합니다. 이 수용체는 종양 세포에서 발현되는 PD-1 리간드(PD-L1)에 결합하여 T 세포 무반응을 생성합니다[58]. 유사한 것이 그림 1c에 나와 있습니다. 면역억제성 사이토카인의 효과와 PD-1와 그 리간드 사이의 상호작용은 이 섹션의 뒷부분에서 더 자세히 논의될 것입니다. 클래스 II MHC 발현은 사이토카인 영향의 결과로 신경아교종 관련 미세아교세포(GAM)에서도 저하됩니다[59, 60].
손상된 DC 기능
골수성 세포에서 파생된 DC는 초기에 항원 제시에 관여하지 않습니다. 수많은 자극은 DC를 두 가지 표현형으로 분류합니다: type-1 및 type-2 polarized effector DC(각각 cDC1 및 cDC2)[61]. Te cDC1은 클래스 I MHC를 통해 CTL을 활성화할 수 있는 반면, cDC2는 클래스 II MHC를 통해 T 헬퍼 세포를 활성화할 수 있습니다[62, 63]. CCL5 및 XCL1과 같은 다양한 케모카인은 cDC1을 TME로 모집하며[64], 종양 항원을 사용하여 림프절에서 순진한 CTL을 자극하거나[65, 66] 케모카인을 방출하여 CTL을 종양으로 직접 모집합니다[67, 68 ].
그러나 GBM의 TME에 있는 TGF- 및 PGE-2의 존재는 DC를 규제 표현형으로 전환하여 CTL 대신 Treg 증식을 촉진합니다[69]. 또한 미세아교세포와 TAM에 의해 생성된 IL-6 및 IL-10이 DC 성숙을 방해하고 대신 미성숙 DC가 증식하도록 조장한다는 가설이 있습니다[45].
항원을 T 세포에 전달하지 못하는 것과는 별도로 [71], 미성숙 DC는 TGF-α를 생성하며, 이는 신경아교종 미세환경 내부에서 훨씬 더 면역억제 상태에 기여합니다 [45].
면역 억제 TAM
비염증 세포로서의 TAM은 대식세포 표현형인 M1과 M2의 기존 이분법을 따릅니다[72]. 이 확립된 개념에 따르면, 대식세포는 마주치는 자극에 반응하여 뚜렷한 특성을 획득할 수 있습니다. 인터페론-(IFN-), 리포다당류(LPS)[73] 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)[74]는 모두 대식세포가 M1 표현형을 채택하도록 유도하며, 이는 T 헬퍼 유형을 생성하는 데 중요합니다. 1(T1) 세포[73] 및 전염증성 사이토카인[75].
반면에 M2 대식세포는 T2 림프구, 혈관 신생 및 종양 성장을 촉진합니다[76]. 이 특성은 IL-12 및 IL-23의 낮은 수준과 IL-10 및 TGF-의 높은 수준과 관련이 있습니다. M2- 표현형은 또한 M-CSF(Macrophage Colony-Stimulating Factor) [74] 및 IL-34 [75]에 의해 유도됩니다. M-CSF와 IL-34은 모두 CD115 수용체를 통해 mitogen-activated protein kinase(MAPK) 신호 전달 경로를 자극합니다[75].
MAPK 경로는 세포 생존에 중요한 일련의 과정을 제어합니다[77]. IL-10[78]은 T 세포를 T2 세포로 분화시켜 항염증 사이토카인의 생성을 증가시키기 때문에 MAPK 경로의 최종 산물 중 하나입니다[79]. 신경아교종 TME 내의 대식세포는 높은 수준의 항염증 및 혈관신생 인자를 나타내기 때문에 M2로 분류됩니다(그림 2)[24].
자연 살해(NK) 세포 억제
NK 세포는 CTL과 달리 사전 항원 제시 없이 바이러스 감염 세포를 박멸하는 거대한 과립형 림프구입니다(그림 2). NK 세포는 CTL에 의한 식별을 피하기 위해 클래스 I MHC를 하향 조절하는 "스트레스를 받은" 세포를 식별할 수 있습니다. 따라서 이 능력은 항종양 면역에 필수적입니다[80].
생체 내 연구에 따르면 NK 세포는 뇌에 부족하지만[81], 자가면역 질환이나 감염과 같이 BBB의 무결성이 손상되면 그 수가 증가할 수 있습니다[82–86]. 또한, 뉴런에 의해 생성된 케모카인인 CX3CL1의 존재는 NK 세포를 유인합니다[87]. GBM에서 NK 세포의 존재는 림프구의 이 하위 그룹이 신생물 감시에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다[88].
TGF-는 활성화 수용체[89-91]와 리간드를 하향 조절하여 NK 세포를 비활성화할 수 있으므로 증식을 낮추고 전종양 선천 림프구 세포(ILC)1-유사 세포로 전환합니다[92]. TGF-는 NK 활성화 수용체인 NKG2D 수용체[89]의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있으며[89], NKG2D 수용체의 차단은 NK 세포가 세포독성을 할 수 없게 만드는 것으로 나타났습니다[93]. TGF-α를 능동적으로 방출하는 능력으로 인해 신경아교종은 NKG2D 결핍입니다[89].
정상적인 상황에서 NK 세포는 NKp44 수용체를 발현하는데, 이 수용체는 대부분의 GBM 세포가 생산하는 PDGF-D에 결합하여 종양 성장을 억제하는 사이토카인을 생성합니다[94]. NKp44는 NKp30, NKp46 및 CD16과 함께 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)에 속하는 NK 세포의 활성화 수용체입니다[95, 96].
다른 한편으로, 신경아교종은 종양 혈관신생[98], 암세포 이동[99] 및 종양 면역 회피[100]를 촉진하는 단백질 계열인 갈렉틴[97]을 높은 수준으로 발현하는 것으로 나타났습니다. 갈렉틴-3은 종양 세포에서 방출될 때 NKp30에 선택적으로 결합하여 NKp30- 매개 세포독성을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 종양은 NKp30- 매개 NK 세포 면역 감시를 회피하기 위한 독특한 메커니즘으로 galectin-3을 분비한다고 가정했습니다[101]. 이 가설은 이전에 Galectin-3을 N-acetyllactosamine 또는 항-Galectin-3 항체로 차단하여 CTL에 의한 IFN 생산을 복원함으로써 생체 내에서 테스트되었습니다[102].
For more information:1950477648nn@gmail.com