항상성, 복구, 감염 및 종양 전이에서 마우스 조직 상주 복막 대식세포 파트 2
Jul 27, 2023
7. 감염에 대한 방어에서 큰 복막 대식세포의 역할
복막 미세 환경에 의해 결정되고 GATA6 전사 인자에 의해 구동되는 정상 상태의 LPM 전사 프로그램은 LPM이 항상성 기능을 수행할 수 있게 하지만 병리학적 조건과 관련된 세포외 신호에 의해 조절되어 LPM이 대안으로 획득할 수 있도록 합니다. -복막 손상 또는 연충 침입에 반응하여 표현형을 활성화/복구하거나 미생물 감염에 대한 면역 방어 기능을 수행합니다. 실험적 증거는 LPM이 무척추 동물에서 체강 세포의 원시 식세포 활동을 연상시키는 침입하는 미생물 병원체의 식균 작용의 주요 기능을 수행한다는 것을 뒷받침하지만 복막 감염에 대한 방어에서 LPM의 역할을 정의하는 데 기여한 보고서는 거의 없습니다.
복막미세환경은 복강 내 다양한 세포, 조직, 생체분자 사이의 상호작용과 영향을 말한다. 이 미세 환경은 인간 면역의 유지 및 조절에 매우 중요합니다.
복막 미세 환경의 세포는 주로 대 식세포, 림프구 및 형질 세포를 포함합니다. 그들은 상호 작용하여 외부 환경과 상호 작용하는 복잡한 면역 체계를 형성합니다. 대식세포와 림프구는 염증과 면역반응의 주세포이며 형질세포는 항체생산의 주세포이다.
또한 복막미세환경에는 사이토카인, 케모카인, 성장인자 등 다양한 사이토카인과 생체분자가 존재하여 면역반응, 염증, 조직수복에 중요한 역할을 한다. 이러한 인자들의 염증 조절 효과와 사이토카인의 효과는 서로를 보완하여 인간 면역 체계의 정상적인 작동을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
인간 면역에 대한 복막 미세 환경의 영향은 세포 및 분자 수준에서 반영될 뿐만 아니라 면역 대사 및 미생물 생태계의 조절을 포함합니다. 복막 미세 환경에서 미생물의 종류와 양, 대사 산물, 균총의 구성은 인체의 면역 반응과 염증 과정에 영향을 미칩니다.
전반적으로, 복막 미세 환경은 인간 면역의 조절 및 유지에 매우 중요합니다. 우리는 인간의 건강 관리 및 유지에 주의를 기울여야 하며 건강한 식습관과 생활 습관을 유지하여 좋은 복막 미세 환경을 유지하고 면역력을 향상시키며 건강을 더 잘 보호해야 합니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 육류의 다당류가 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키고 면역 세포의 살균 효과를 향상시킬 수 있기 때문에 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다.
clodronate-loaded liposomes의 복강 내 주사에 의한 LPM의 고갈은 Acinetobacter baumannii, Escherichia coli 및 Enterococcus faecium을 포함한 다양한 박테리아 감염 모델에서 더 높은 박테리아 부하 및/또는 더 낮은 생존을 초래하여 LPM이 감염 제어에 기여한다는 것을 뒷받침합니다.[5 ,47,61–63] 실제로, LPM은 생체 내에서 박테리아를 식균하는 것으로 입증되었지만[26,47,61,64] 그럼에도 불구하고 LPM에 의한 박테리아의 흡수는 Staphylococcus aureus 감염의 마우스 모델에서 입증된 것처럼 해로울 수 있습니다. 박테리아가 간 Kupffer 세포에서 탈출하여 복강을 침범하고 병원균을 죽일 수 없는 LPM 내부에서 증식하여 세포 용해 및 감염이 신장과 내장 지방으로 퍼졌습니다.[65] LPM에 의한 세균 섭취는 E. coli 감염에 대한 반응으로 복막 비만 세포에 의해 생성된 IL-4 및 중증 패혈성 복막염의 마우스 모델에서 음성으로 제어되는 것으로 보고되었으며, 여기서 비만 세포의 조건부 절제는 생존율을 증가시켰습니다. .[64]
이와 관련하여 복막 패혈증에 대한 LPM의 반응은 제대로 이해되지 않았으며 thioglycolate, zymosan 또는 LPS에 의해 유도된 무균 염증의 마우스 모델에서 본질적으로 조사되었습니다. 이러한 조건 하에서 LPM은 염증 반응의 초기 단계에서 LPM이 복막 세척으로 회수할 수 없는 상황인 소위 대식세포 소실 반응(MDR)을 겪게 되며 이는 중피에 대한 LPM 부착의 조합을 반영하는 것으로 보입니다. 및 LPM 사망[11,66]
MDR의 범위와 그에 따라 염증이 가라앉을 때 LPM 재증식의 필요성은 염증 반응의 강도, 즉 CSF-1-매개된 나머지 LPM의 증식에 의해 발생하는 LPM 집단의 재건에 따라 달라집니다. .[45] 두 개의 최근 보고서는 MDR이 실제로 초점 복막 손상[4]을 물리적으로 밀봉하는 중피 손상 부위에 대한 LPM의 응집을 포함하는 복막 손상[4] 또는 피브린 의존성 LPM의 형성을 포함하는 복막 세균 감염에 대한 LPM의 반응을 반영한다는 것을 뒷받침합니다. 중피에 결합된 응집체, 아래에 설명된 바와 같이 감염의 효율적인 제어에 필요합니다.[47] 복막 손상 또는 세균 감염에 의해 유도된 중피 결합 LPM 응집체의 형성을 드러내는 최근의 실험적 진보에 대한 통합된 관점이 그림 3에 요약되어 있습니다.
대안적으로, 자이모산 유도 무균 염증 동안, MDR은 본질적으로 LPM과 호중구로 구성되고 LPM에 의한 응고 인자 V 발현에 의존하는 복막강에 없는 세포 응고의 형성과 관련이 있습니다. 유사한 혈전이 대장균 감염에 대한 반응으로 형성되고 감염을 효율적으로 제어하는 데 필요하다고 주장했습니다.[5] 대조적으로, 복막 연충 감염은 MDR을 유발하지 않지만 국소 IL-4-매개 증식을 통해 복강 내 LPM의 축적을 유발합니다.[67,68] 또한 LPM은 대체(M2) 활성화를 획득하는 것으로 보고되었습니다. 기생충 감염 동안의 표현형은 트리아실글리세롤 기질의 CD36-매개 흡수 및 후속 리소좀 지방분해에 의해 구동되는 지방산 산화에 따라 LPM 증식 및 기생충에 대한 보호 반응 유도에 필요한 과정입니다.[69]
패혈성 복막염 동안 LPM은 혈관 투과성을 증가시키고 복강으로의 호중구 모집을 촉진하며 산화질소, 케모카인 및 사이토카인을 포함한 전염증성 분자를 방출함으로써 복막 염증에 기여합니다.[11] 이러한 과정은 급성 염증 및 손상을 방지하면서 병원균의 제거를 보장하기 위해 미세하게 조절되어야 합니다. 이와 관련하여 P. Taylor 박사 연구실의 최근 보고서에서 매우 강력한 염증 유발 분자인 IL-1𝛽의 LPM에 의한 생산 조절이 밝혀져 GATA6가 IL{-1 {4}}𝛽프로스타글란딘 I2-의존성 IL-10 유도를 통해 LPS 자극에 대한 반응으로 처리 및 방출-10.[70] 쥐의 창자에서 분리한 E. coli M6L4 균주를 복강내 주사하여 유도한 준치사 패혈증 쥐 모델을 사용하여 LPM이 최근 복막 세균 감염을 방어하는 데 중추적인 역할을 한다는 것이 입증되었습니다.
LPM은 매우 효율적인 박테리아 흡수를 달성하고 상주 대식세포(resMØ) 응집체라고 하는 중피 결합 다층 구조의 형성을 촉진하여 복막 면역 세포의 상호 작용 및 기능을 허용하는 물리적 비계를 제공하므로 효율적인 감염 통제. resMØ-응집체는 본질적으로 순차적으로 모집된 LPM, B1-세포, 호중구 및 단핵구 유래 세포(moC)로 구성되었으며, 이들의 형성은 피브린 네트워크로 이어지는 피브린 중합에 의존했습니다[47](그림 3 ). 복막벽, 대망, 장간막 및 생식선 지방을 덮고 있는 중피에 우선적으로 부착된 resMØ-응집체; 또한 LPM은 장간막과 생식선 지방에 존재하는 omental milky spot과 FALC로 이동했습니다. 감염 초기 단계에서 E. coli 감염은 상당한 비율의 LPM의 열분해로 사망하여 복막 염증에 기여했습니다. 감염이 해결되는 동안 LPM은 resMØ-응집체에 대한 moCs의 모집을 제어했으며, 이는 섬유소용해 매개 resMØ-응집체 분해에 필수적이어서 염증을 약화시켰습니다.[47]
resMØ-응집체 유사 구조는 유체 환경에서 대식세포를 품고 있는 흉강 또는 뇌실 시스템과 같은 다른 체강의 항균 면역에 필요할 수 있습니다. 방어 기능.
8. 복막 종양 전이에서 거대 복막 대식세포의 역할
복막 종양 전이는 복막강에 노출된 원발성 종양에서 종양 세포가 분리된 후 발생하며, 난소암, 위암, 대장암, 췌장암 및 충수암이 복막 전이 가능성이 가장 높습니다.[72,73] 복막 전이 환자는 예후가 좋지 않습니다. 장 폐쇄, 악성 복수 축적, 중증 난치성 통증 증후군과 같은 극심한 증상으로 질병의 말기에 삶의 질을 심각하게 손상시킵니다. 복막 전이는 복막 벽과 복강에 위치한 기관을 덮는 중피 내막과 분리된 종양 세포의 초기 상호작용을 필요로 합니다.[74] 이 초기 단계는 종양 세포에 의한 중피하 공간의 침입으로 이어져 복막 간질의 리모델링으로 이어지고 종양 세포가 증식을 지원하는 세포외 기질에 부착을 촉진하여 전이가 진행됩니다.[72] 복막 종양 전이 동안, 종양 세포는 대망 유백색 반점의 저산소 상태와 상관 관계가 있는 대망에 우선적인 향성을 나타내며, VEGF 매개 혈관신생을 선호하는 독특한 혈관 시스템을 소유하고, 지방 세포에서 종양 세포로의 지질 이동을 촉진하여 𝛽-산화 대사를 강화하고 결과적으로 종양 세포 증식을 촉진하는 지방산 결합 단백질.[77]
LPM은 복막 전이에 대한 첫 번째 잠재적인 방어선이지만, 최근의 실험적 증거는 종양이 복막 대식세포 대사 및/또는 기능을 파괴하여 전종양 표현형을 획득할 수 있음을 뒷받침합니다. 대식세포의 종양 촉진 기능은 처음에는 단핵구 유래 대식세포와 관련이 있었지만[78] 배아 조직 상주 대식세포는 최근 교모세포종,[79] 췌장관 선암종,[80] 마우스 모델에서 종양 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. ] 결장 선종,[81] 및 폐암.[82] 복막 대식세포는 복막암 전이의 마우스 모델에서 전이성 종양 성장을 촉진하는 것으로 보고되었지만[34,83-87], 아래에서 논의되는 바와 같이, 이러한 연구에서 도출된 결론은 복막 전이에 대한 LPM의 특정 기여와 관련하여 특히 다양합니다. 그들의 종양 촉진 역할의 기계론적 기초는 여전히 논란의 여지가 있습니다(표 1).
LPM은 Upk10 산화 매개 산화적 인산화 및 해당 작용의 증가가 있는 동소 동계 난소암 모델에서 원발성 난소 종양에 침투하는 것으로 보고되었습니다. 종양 세포에서 ROS 매개 MAPK 활성화를 통한 진행. 종양 성장은 clodronate-loaded liposomes의 투여에 의한 복막 대식세포 고갈 또는 lentiviral shRNA에 의한 복막 대식세포의 Irg-1 침묵으로 감소되어 ROS 생산 감소로 이어져 LPM이 종양 촉진 기능을 가지고 있음을 뒷받침합니다.[{{7 }}] 흥미롭게도, 이 실험 환경에서 LPM의 원형 종양 표현형은 IL10, TGFB 및 Retnla와 같은 원형 원형 유전자의 발현과 관련이 없지만 IL6, TNFA 및 IL1B와 같은 염증 유발 유전자와 관련이 있습니다. 이 보고서에 따르면, 난소 복막 전이 동안 LPM은 증가된 미토콘드리아 활동 및 미토콘드리아 관련 ROS 생산을 나타내는 종양 관련 대식세포(TAM)와 Tim4의 개체군을 증식 및 생성하는 것으로 입증되었으며, 산화에 대한 높은 저항성을 개발했습니다. 손상된 미토콘드리아의 제거로 이어진 증가된 미토파지(mitophagy)를 통한 스트레스.[88] 흥미롭게도, 미토파지 활동은 Tim4와 TAMs에서 아르기닌 대사를 증가시키는 높은 아르기나제-1 활성과 상관관계가 있다고 주장되어 mTORC1- 매개 미토파지 억제를 유발하는 낮은 수준의 아르기닌을 초래했습니다.[88]
자가포식 유도에 필수적인 단백질인 FIP200이 골수 세포에 결핍된 마우스[89]는 손상된 미토콘드리아와 미토콘드리아 ROS의 축적으로 인한 세포자멸사와 지연된 복막 난소 종양으로 인해 Tim4와 TAMs의 상당한 감소를 보였습니다. 진행, Tim4 + TAM이 종양 진행을 촉진한다는 것을 뒷받침합니다.[88] 대장암 복막 전이 모델을 기반으로 한 최근 연구에서 LPM의 대안적인 종양 촉진 기능이 보고되었으며, LPM은 Tim4- 포스파티딜세린-발현 항종양 세포독성 CD8 플러스 T 세포의 격리를 매개하여 이들의 증식을 방지합니다.[85] 실제로, Tim4의 항체 매개 차단 또는 Tim4 결핍은 복강 내 CD8 플러스 T 세포의 증가와 관련된 항 PD-1 면역 요법의 효능을 향상시켰습니다. 그러나 격리 가설을 입증하는 Tim4-매개 대식세포 CD8과 T 세포 상호작용의 생체 내 이미징은 이 보고서에서 제공되지 않았습니다.
T. Lawrence 박사 연구실의 최근 연구에서는 복막 난소암 모델에서 LPM이 단핵구 유래 대식세포로 점진적으로 대체되어 콜레스테롤 대사 및 역콜레스테롤 유출과 관련된 유전자를 점진적으로 상향 조절한다는 사실이 입증되었습니다.[87] 실제로, 종양 세포는 IL-4-매개, STAT6/PI3K 의존, 대식세포 재프로그래밍을 유도하는 단핵구 유래 대식세포에서 콜레스테롤 유출을 촉진했으며, 아르기닌 대사 증가와 IFN-유도 유전자 발현 억제를 수반하여 종양 진행을 촉진했습니다. ABC 막 콜레스테롤 유출 수송체의 유전적 결실은 콜레스테롤 유출을 방지하고 복막 단핵구 유래 대식세포에서 종양 촉진 기능을 되돌렸습니다.[87] 이러한 단핵구 유래 대식세포가 장기적으로 상주하는 LPM 정체성을 획득했는지 여부는 이 연구에서 다루지 않았습니다. 동일한 복막 전이 모델을 기반으로 한 동일한 그룹의 두 번째 보고서에서 서로 다른 원종양 기능을 가진 Lyve-1와 omental macrophages의 두 집단이 설명되었습니다. Lyve-1 + CD163 + Tim4 + 조직 상주 배아 유래 대식세포는 난소암 세포의 전이성 확산에 필요한 반면 Lyve-1 + CD163 + Tim4 + 및 Lyve1 + CD163 + Tim4- 단핵구 파생된 omental macrophages는 omentum에서 종양 진행에 기여했습니다.[83] Transcriptomic 분석 결과 CD163 + Tim4 + 대식세포는 JAK-STAT 신호 전달의 양성 조절과 관련된 유전자를 발현했으며, 대식세포 자가 재생과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 혈관신생, 혈관 발달 및 조직 리모델링과 같은 기능.[91] CD163 + Tim4 + 대식세포의 특정 고갈은 대망 전이 파종에 영향을 미치지 않았지만 침습성 질병의 발병을 예방했습니다. 난소암 세포에 의해.[83]
LPM과 omental CD163 + Tim4 + 대식세포 사이의 발달 및 기능적 연결은 아직 확립되지 않았습니다. 이러한 결과와 일치하게, 난소 종양 세포의 CCR1- 결핍은 대망 대식세포에 의한 CCR1- 리간드 CCL6의 발현에 의존한다고 주장되는 대망 파종의 감소로 이어졌습니다.[92 ] 흥미롭게도 G. Randolph의 연구실은 최근 Lyve-1low MHCIIhigh 및 Lyve1high MHCIIlow로 특징지어진 F4/80high ICAM-2− CD206과 주로 장간막 및 복막벽에 위치한 조직 상주 대식세포의 두 개체군을 확인했습니다. GATA6 전사 인자에 의존하지 않는 세포.[37] Lyve-1high MHCIIlow 대식세포는 배아 기원인 것으로 나타났고, CFS1에 의존하며 대안적으로 활성화된 대식세포 표현형을 나타내며, 그들의 전사 프로필을 기반으로 정신적, 종양 촉진, Lyve{ {19}} + CD163 + Tim4 + 대식세포, 최근에 기술됨.[83] Lyve1high 대식세포의 잠재적인 전구체 기능은 대망 Lyve-1 + CD163 + Tim4 + 대식세포의 종양 촉진 기능을 배제하기 위해 대막 절제된 Live-1 + 세포의 유전적 절제가 있는 마우스에서 평가되었습니다. 난소 복막 종양의 성장은 특히 복수 내에서 이러한 마우스에서 지연되었으며 이는 장간막 및 복막 벽 Lyve-1높은 MHCIIlow 대식세포가 종양 진행을 촉진한다는 것을 뒷받침합니다.[37]
흥미롭게도, 복막 난소암 마우스 모델에서 ID8 종양 세포의 복강 내 주사에 기초하여, 𝛽2 인테그린-ICAM-1 상호작용을 통해 복막 대식세포와 종양 세포에 의해 형성된 회전 타원체가 3주부터 복수에서 검출 가능했습니다. ID8 주입 후.[84] 복막강에 존재하는 대식세포는 ID8 주입 후 처음 8주 동안 거의 10배로 증가했으며 M1(Ccr2, Ifnar, iNOS) 발현에서 M2 유전자(Cd206, arginase 1, Cd163)로 점진적으로 전환되었습니다. 대식세포에 의한 EGF 생산은 종양 세포에서 EFGR 신호에 의해 종양 성장을 촉진하고, 종양 세포에 의한 VEGF 방출과 자가분비 VEGFR 신호를 유발합니다. 대식세포 고갈 또는 항-ICAM-1 항체에 의한 회전타원체 형성의 예방, 또는 EGFR의 약리학적 차단은 종양 성장을 상당히 지연시켰고,[84] 복막 대식세포가 회전타원체 형성을 유도함으로써 난소암 전이 진행에 중요하다는 것을 뒷받침합니다. 회전 타원체 형성에 관여하는 TAM 인구가 상주 LPM의 확산 및/또는 ii-moLPM의 분화로 인한 것인지 여부는 이 보고서에서 다루지 않았습니다.
결론적으로, 지난 몇 년 동안 개발된 연구는 복막암 전이 동안 LPM이 종양 진행에 기여한다는 것을 입증했으며, 종양에 의해 유도된 신진대사 변화를 통해 본질적인 전구체 잠재력과 종양 촉진 기능의 획득을 모두 반영할 가능성이 높습니다. 표 1에 요약된 LPM의 전구체 기능을 설명하기 위해 다른 분자 메커니즘이 제안되었지만 이러한 데이터를 통합하고 복막 종양 진행에서 LPM의 역할에 대한 심층적이고 포괄적인 이해를 달성하기 위해서는 추가적인 실험 작업이 필요합니다. 중요한 것은 LPM 외에도 Lyve-1 + CD163 + omental macrophages, Lyve-1high MHCIIlow mesenteric 및 peritoneal wall macrophages를 포함하여 protumor 잠재력을 가진 다양한 복막 대식세포 하위 집단이 최근에 확인되었습니다. 복막 대식세포의 종양 촉진 기능 탐색과 면역 치료 항종양 전략 개발을 목표로 하는 실험 설계에서 고려해야 합니다.
9. 맺음말
지난 몇 년 동안 개발된 연구는 상주 배아 LPM을 상주 moLPM으로 대체하는 역학을 정의하여 성적 이형 표현형 및 기능을 유도하고 LPM이 유체 환경에서 수동적으로 움직이는 방법을 설명함으로써 LPM 생물학에 대한 이해를 크게 넓혔습니다. 정상 상태에서 복강의 중피 결합 LPM 응집체를 형성하여 복막 손상을 복구하고 미생물 및 기생충 감염을 제어하는 데 중요한 역할을 수행합니다.
한편, 최근 여러 보고에 따르면 복막암 전이 동안 LPM이 종양 진행에 기여하며, 종양에 의해 유도된 신진대사 변화를 통해 내재적 전구체 잠재력 및/또는 종양 촉진 기능의 획득을 반영할 가능성이 가장 높습니다. 표 1에 요약된 LPM의 전구체 기능을 설명하기 위해 다른 분자 메커니즘이 제안되었지만 이러한 데이터를 통합하고 복막 종양 진행에서 LPM의 역할에 대한 심층적이고 포괄적인 이해를 달성하기 위해서는 추가적인 실험 작업이 필요합니다. 중요한 것은 LPM 외에도 Lyve-1 + CD163 + omental macrophages, Lyve-1high MHCIIlow mesenteric 및 peritoneal wall macrophages를 포함하여 protumor 잠재력을 가진 다양한 복막 대식세포 하위 집단이 최근에 확인되었습니다. 복막 대식세포의 종양 촉진 기능 탐색과 면역 치료 항종양 전략 개발을 목표로 하는 실험 설계에서 고려해야 합니다. 중요하게도, 이 연구는 LPM의 전구 종양 잠재력이 LPM 대사의 종양 유도 전복을 차단하는 전략에 의해 되돌릴 수 있음을 밝혀 복막 대식세포 리프로그래밍을 기반으로 하는 복막 종양 전이에 대한 새로운 면역 치료 접근법 개발의 기초를 제공합니다.
감사의 말
이 작업은 장관, Innovación y Universidades of Spain(Grant PGC2018-101899-B-100 to CA), Ministerio de Ciencia e Innovación of Spain(Grant PID2021-122748OB- I00에서 CA로) 및 Centers of Excellence(SEV-2013-0347, SEV-2017-0712)를 위한 "Severo Ochoa" 프로그램을 통한 스페인 주립 연구 기관. A-G.는 Asociación Española contra el Cáncer(AECC)에서 자금을 지원합니다.
이해 상충
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
키워드
대식세포, 단핵구 유래 대식세포, 복막강, 복막 손상, 복막 전이, 복막 패혈증, 조직 상주 대식세포.
참조
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