내인성 과당 대사는 만성 신장 질환에서 Warburg 효과와 SGLT2 억제제의 보호를 설명할 수 있습니다
Feb 22, 2022
만성 저급 염증은 만성 질환을 포함한 비전염성 질병의 발병기전신장 질환(CKD). 염증은 에너지, 아미노산, 지질 및 뉴클레오타이드를 포함하는 생화학적 변화를 동반하는 생물학적 활성 과정입니다. 최근, 해당작용은 여러 유형의신장병. 그러나 해당과정을 시작하는 요인은 아직 명확하지 않습니다. 과당을 함유한 첨가당은 가공 식품의 거의 70%에 존재하며 많은 비전염성 질병의 병인과 관련이 있습니다. 에서신장, 과당은 병태생리학적 과정을 중재하기 위해 여러 운반체를 통해 근위 세뇨관으로 운반됩니다. 과당은 다음에서 생성될 수 있습니다.신장포도당 재흡수 동안(당뇨병과 같은 경우) 뿐만 아니라신장내CKD에서 발생하는 저산소증. 과당 대사는 또한 암에서의 바르부르크 효과와 유사한 산소의 가용성에도 불구하고 세포내 대사 프로필을 미토콘드리아 산화적 인산화에서 해당과정으로 전환함으로써 염증을 위한 생합성 전구체를 제공합니다. 중요하게도, 과당 대사의 부산물인 요산은 염증을 자극하고 트리카르복실산 회로에서 아코니타제를 억제함으로써 해당 과정을 촉진하는 데 중요한 역할을 할 가능성이 높습니다. 결과적으로 해당 중간체의 축적은 생합성 전구체, 단백질, 지질 및 핵산의 생산과 연결되어 국소 염증에 대한 증가된 에너지 요구를 충족시킵니다. 여기에서 우리는 과당과 요산이 CKD에서 해당과정으로의 대사 전환을 매개할 수 있다는 가능성에 대해 논의합니다. 우리는 또한 SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2) 억제제가 CKD의 진행을 늦출 수 있다고 제안합니다.신장내포도당, 그리고 이후의 과당 수치.
키워드:과당, 바르부르크 효과, CKD - 만성 신장 질환, 염증, 섬유화증, 신장
소개만성병 환자신장병(CKD)는 지난 수십 년 동안 증가했으며 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 당뇨병성 및 비당뇨병성 CKD의 중심은 다음과 같습니다.신장내염증 및 섬유화증. 여기에서 우리는 식단에서 제공되거나 내인적으로 생성되는 과당이 바르부르크 효과를 통해 염증을 유발하는 능력을 통해 질병을 유발하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 새로운 가설을 제시합니다. 또한 이것이 SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체{1}} 억제제의 보호 효과를 설명할 수 있다고 가정합니다. 다른 사람들은 SGLT2 억제제가 다음을 제공할 수 있다고 제안했지만신장Warburg 효과를 역전시켜 보호하기 위해(1), 여기에서 우리는 내인성 과당 대사가 이 원고에서 Warburg 효과의 매개자가 될 수 있음을 제안하고 SGLT2 억제제가 과당 대사를 감소시킬 수 있는 메커니즘을 제안합니다.신장.과당은 비당뇨병 상태에서도 내인성으로 생성되기 때문에 우리의 가설은 SGLT2 억제제가 당뇨병성 및 비당뇨병성 CKD를 어떻게 개선하는지에 적용될 수 있습니다.
과당, 대사 증후군 및 CKD과당은 과일과 꿀에 존재하는 단순당으로 자당(과당과 포도당의 이당류) 및 고과당 옥수수 시럽(HFCS, 과당과 포도당의 단당류의 조합)과 같은 첨가당의 주성분이기도 합니다. 과당 섭취량은 첨가당의 전반적인 섭취 증가와 관련하여 지난 세기 동안 급증했습니다. 과당은 또한 폴리올 경로에서 알도스 환원효소(AR)의 활성화에 의해 체내에서 생성될 수 있습니다(그림 1). 허혈, 저산소증, 고혈당, 고삼투압 농도 및 요산을 포함한 다양한 자극이 AR 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다(2-5). 내인성 과당 생산은 일반적으로 낮지만 내인성 과당 생산은 당뇨병(6, 7)뿐만 아니라 고탄수화물 식단, 짠 음식 및 서양 식단에서 흔히 볼 수 있는 알코올(8-11)에서도 증가한다는 증거가 증가하고 있습니다. ).
연구에 따르면 비만, 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환, 심장 질환(12, 13) 및 급성 및 만성 질환을 포함한 많은 비전염성 질병에서 과당의 역할이 관련되어 있습니다.신장병(5, 6, 14, 15). 고전적으로 이것은 산화 스트레스, 내피 기능 장애, 바소프레신 자극 및 요산 생성을 자극하는 과당의 효과에 기인합니다(12, 13, 16).
최근 우리는 Warburg 효과와 유사한 해당과정보다 미토콘드리아 호흡을 선호하는 대사 스위치를 켜서 과당이 암 성장을 도울 수 있다는 증거를 검토했습니다(17, 18). Warburg 효과는 또한 폐고혈압, 심혈관 질환, 신경 질환 및신장 질환(19). 여기서 우리는 과당으로 인한 Warburg 효과가 만성신장병(CKD).
과당 대사와 바르부르크 효과해당과정은 포도당을 피루브산으로 전환시키는 대사 경로이며, 피루브산은 산화적 인산화를 통해 ATP가 생성되는 미토콘드리아의 트리카르복실산(TCA) 회로에 들어갈 수 있습니다. 과당은 고유하게 과당 1-인산(Fru1P)으로 대사된다는 점에서 포도당과 다릅니다. Fru1P는 이후에 대사되어 해당 경로와 연결될 수 있습니다(그림 1). 과당 대사 동안, C isoform offructokinase(Ketohexokinase-C; KHK-C)의 활성화는 세포에서 인산염과 아데노신 삼인산(ATP)을 모두 감소시키고 AMP 데아미나제에 의한 아데노신 일인산(AMP)의 분해를 요산 생산으로 촉발합니다. . 요산은 세포내 산화촉진제이며 TCA 회로에서 구연산염을 이소시트르산으로 바꾸는 촉매 효소인 아코니타제를 억제할 수 있습니다. 결과적으로 과당은 산소가 있음에도 불구하고 미토콘드리아 호흡에 의해 생성되는 에너지에 비해 해당과정에서 더 빠른 에너지 생성을 선호하는 대사 스위치로 작용할 수 있습니다. 암 성장에서의 바르부르크 효과와 유사하게, 활성화된 해당과정은 오탄당 인산 경로, 헥소사민 경로 및 지질 합성을 포함한 후속 대사 경로에 연결되는 여러 중간체를 공급하며, 이러한 생합성 전구체는 염증 반응에 기여합니다(17).
과당이 신장 염증을 자극하는 메커니즘에서신장, 식이 과당은 사구체를 통해 완전히 여과되고, 정단막에서 발현되는 과당 수송체를 통해 근위 세뇨관 상피 세포에서 재흡수됩니다. 과당은 전신 포도당 농도를 유지하기 위해 포도당신생합성을 위한 기질로서 세포질에서 생리학적으로 이용됩니다(18). 그만큼신장여러 병리학적 상태에 대처하기 위해 내인성으로 과당을 생산할 수 있습니다. 예를 들어, 허혈, 고혈당 및 고삼투압은 모두 CKD의 주요 구성요소이며 알도스 환원효소를 자극하고 폴리올 경로를 활성화합니다(그림 2).
과도한 양의 과당은 체내에 해롭다.신장. 사실, 정상 쥐는 고과당 식이 요법에서 경미한 세뇨관간질 염증과 섬유화증이 발생합니다. 관상 상피 비멘틴 발현, 콜라겐 III 침착 및 면역 세포 침윤은 설치류에서 식이 과당에 의해 유도되었습니다(15, 20). 기존에신장 손상, 과당은 진행을 가속화합니다.신장 손상사구체와 세뇨관간질(14) 모두에서 두드러진 염증 변화와 함께. 배양된 근위 세뇨관 세포는 요산에 의해 매개되는 대사 반응인 과당에 반응하여 단핵구 화학 유인 단백질-1(MCP{2}})을 포함한 염증성 사이토카인을 방출하는 것으로 밝혀졌습니다(21).
과당에 대한 염증 반응은 식이 과당뿐만 아니라 관 상피 세포에서 과당의 내인성 생산에 의해 유도됩니다. 사실, 마우스 연구는 당뇨병이나 저산소증이신장관형 상피 세포는 NFkB 활성화, IL6 및 CCL2 발현을 포함한 여러 염증성 사이토카인을 방출하는데, 이 모두는 프럭토키나제 결핍 마우스에서 둔감했습니다(5, 6). 내피 세포는 또한 과당에 반응하여 세포간 접착 분자-1(ICAM{6}})를 방출하도록 자극됩니다(22). 가능한 메커니즘은 NO 공여자가 과당 유도 ICAM{9}} 발현을 완화함에 따라 내피 세포에서 산화질소(NO) 가용성을 감소시키는 과당의 능력입니다. 이 효과는 과당 유발 산화 스트레스로 인한 내피 NO 합성 효소(eNOS)의 분리로 인한 것으로 나타났습니다(23-25). 요산이 내피 기능을 직접적으로 손상시키기 때문에 과당으로 인한 요산 생성도 이 과정에 관여할 수 있습니다(16, 26, 27).
CKD는 악화되는 신장 저산소증과 관련이 있습니다.정상적인 생리적 조건에서,신장수질은 약 50mmHg인 피질의 부분 산소압과 대조적으로 10~20mmHg 범위의 부분 산소압으로 낮은 산소 상태에 있습니다(28). 생리학적 저산소증은 다음과 같은 높은 산소 요구량에 크게 의존합니다.신장전해질 수송을 유지하기 위한 관형 전지. 혈관계는 역류 시스템으로 작동하기 때문에 이 영역에서 산소 공급도 제한됩니다. 병리학 적 조건에서 낮은 산소 수준은 더욱 가속화됩니다. 예를 들어, 사구체 경화증에서 사구체 모세혈관의 손실은 산소 공급의 추가 감소와 함께 원위 세뇨관 주위 모세혈관으로의 혈류를 감소시킵니다. 유사하게, CKD 관련 빈혈은 산소 공급을 낮출 수 있으며,신장내레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템의 활성화는 산소 전달에 유사한 효과와 함께 세뇨관 간질 영역으로의 혈류를 감소시킵니다(28). 이는 진행 과정에서 공유 메커니즘일 가능성이 높기 때문에신장 질환, 저산소증은 최종 단계를 향한 통합 경로로 간주됩니다.신장병 (28, 29).
그만큼신장생리학적으로 저산소증에 대한 보상 반응을 갖추고 있습니다. 보호 시스템에는 적혈구 증가를 위한 에리트로포이에틴의 발현을 자극할 수 있는 저산소증 유발 인자-1a(HIF{2}}a)의 활성화와 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 유도가 포함됩니다. 둘 다 저산소성 말초 조직에 산소를 전달하는 데 도움이 되는 혈관신생을 유도하기 위한 것입니다(30). 그러나 이러한 보상 반응은 여러 병리학적 조건에서 해로울 수 있습니다. 특히, HIF는 CKD의 지속적인 저산소 상태에서 섬유화 섬유증으로 변할 수 있습니다(31). 이 메커니즘은 HIF가 미토콘드리아 호흡보다 해당 작용을 촉진하고
내인성 과당의 생산 (32, 33). 그럼에도 불구하고, 만성 저산소 상태에서는 미토콘드리아 기능이 점진적으로 감소할 수 있으므로 해당 과정의 전환이 필요합니다.
WARBURG 효과는 CKD와 관련이 있습니다.미토콘드리아는 당뇨병에서 산화 스트레스가 증가하는 부위로 오랫동안 인식되어 왔으며 미토콘드리아의 비정상적인 활성화도 당뇨병 합병증에서 핵심적인 역할을 할 수 있지만(34-36), 약간의 논란이 남아 있습니다(37). 그러나 최근의 증거는 당뇨병에서 미토콘드리아 기능이 오히려 억제되고 정상적인 미토콘드리아 건강의 회복이 향상된다는 것을 보여주었습니다.신장, 심혈관 및 신경 세포 결과(38-42). 이러한 발견과 일관되게 실험 연구에 따르면 해당 중간체와 효소가신장제2형 당뇨병의 피질(42). 유사하게, 미토콘드리아 구연산염 주기의 대사산물은 건강한 대조군에 비해 당뇨병성 신병증 환자에서 유의하게 감소했습니다(43). 이러한 데이터는 활성화된 해당과정이 미토콘드리아 기능보다 우세하며 당뇨병성 신병증에서 병리학적 역할을 한다는 것을 시사합니다.
다른 유형의 CKD에서 산화 스트레스에서 해당 작용으로 전환될 수 있다는 증거도 있습니다. 한 가지 예는 상염색체 우성 다낭성입니다.신장병(ADPKD)는 PDK1 또는 PKD2의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다(44). Rowe et al. Pkd-/- 마우스에서 파생된 배양된 마우스 배아 섬유아세포(MEF)는 더 많은 양의 포도당을 우선적으로 사용하지만 야생형 마우스의 세포보다 더 많은 양의 젖산을 배양 배지로 배출한다는 것을 발견했습니다(45). 또한, Pkd-/- MEF는 더 높은 ATP 함량을 생성했는데, 이는 해당 효소의 상향 조절과 관련이 있으며 미토콘드리아 ATP 합성 억제제인 올리고마이신에 의한 영향은 미미하여 ATP가 해당 과정에 의해 생성되지만 미토콘드리아에 의해 생성되지는 않음을 시사합니다. 호흡. 마찬가지로 Pkd가 없는 마우스는신장tubules는 ADPKD에 대한 마우스 모델로서 해당 작용 활성화를 나타내면서 포도당 유사체인 2DG로 해당 작용을 차단하여 세뇨관 세포 증식을 약화시키는 데 성공하여신장크기 및 낭종 형성(45, 46).
해당작용으로의 전환은 일측성 요관 폐쇄 모델 및 TGF-b{1}}처리된 모델에서도 관찰되었습니다.신장섬유증 모델. 구체적으로, Ding et al. 근섬유아세포 활성화가신장증가된 포도당 흡수 및 젖산 생산과 관련이 있었습니다.신장이는 2-데옥시 포도당 처리로 해당 과정을 차단함으로써 약화될 수 있습니다. 그런 다음 이것이 미토콘드리아 호흡보다 해당 과정을 선호하는 TGF b{1}}의존 대사 스위치를 나타내는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 Warburg 효과가 다음 과정에서 핵심적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다.신장섬유화증(47).
CKD에서 와부르그 효과를 유도하기 위한 메커니즘으로서의 과당CKD가 악화와 관련이 있다는 관찰신장내허혈과 저산소증은 다음에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.신장내대사. 앞서 언급했듯이 저산소증 관련 HIF{1}}는 내인성 과당 생성과 신진대사를 자극합니다. Parket al. 그는 저산소 상태에서 더 오랜 시간 생존할 수 있는 벌거숭이 두더지 쥐와 함께 과당의 역할을 연구했으며, 저산소증에 대한 내성 메커니즘이 내인적으로 과당을 생산하는 능력에 기인한다는 것을 발견했습니다(32). 과당은 낮은 산소 조건에서도 대사될 수 있지만 세포 보호에 대한 요구를 충족하기 위해 여러 경로를 통해 여러 생합성 중간체를 제공할 수 있습니다(위 섹션에서 논의됨).
그러나 과당은 허혈 상태에서 보호 역할을 할 수 있지만 병리학적 조건에서 과당은 해로운 결과를 초래할 수 있습니다. Mirtschink et al. HIF 표적 유전자로서 저산소 조건에서 fructokinase가 상향 조절되지만 fructokinase가 결핍된 마우스에서는 심장 비대가 차단되는 반면 마우스에서는 비대 심장의 발달에 기여한다는 것을 발견했습니다(33). 에서신장,내인성 과당은 여러 병리학적 조건에서 해로울 수 있습니다. Andres-Hernando et al. 일시적인 허혈이 내인성 과당을 유도할 수 있음을 보여주었습니다.신장그리고 다시 과당 대사를 차단하면 해로운 것으로 밝혀졌습니다.신장 손상허혈 재관류 마우스 모델에서(5).
내인성 과당이 생산되는 또 다른 환경신장당뇨병성 신병증에서 높다. 당뇨병성 신병증에는 단순히신장내허혈 및 저산소증, 그러나 근위 세뇨관에서 포도당의 높은 이동. 포도당의 국부적 상승은 과당 생산에 대한 또 다른 주요 자극입니다. fructokinase가 근위 세뇨관(S1~S3)에 존재하기 때문에 내인성 과당 생성이 높을 가능성이 있습니다(7). 실제로, fructokinase 차단은 실험적인 당뇨병성 신병증에서 보호적인 것으로 밝혀졌습니다(6).
근위 세뇨관 세포는 일반적으로 에너지 생산을 위해 포도당보다 지질을 선호하므로 해당 세포 유형에서는 해당 작용이 작동하지 않습니다. 이것은 포도당신생합성에 대한 해당과정에 대한 효소 활성화의 불균형으로 설명될 것입니다(18). 근위 세뇨관 세포는 과당 대사의 주요 부위이기 때문에신장이것은 fructokinase가 주로 발현되는 곳이기 때문에 fructose 대사는 생리학적으로 gluconeogenesis와 관련이 있지만 해당 분해와는 관련이 없습니다(18). 다만, 손상된 세뇨관의 경우에는 그러하지 아니하다. 사실, 손상된 근위 세뇨관 세포는 종종 미토콘드리아 변형과 연관되어 미토콘드리아 산화적 인산화에서 해당 효소의 증폭된 발현과 함께 해당 작용으로의 대사 전환을 초래합니다(48). 중요한 것은 과당이 포도당으로 대사될 때 글루코키나아제 활성이 향상된다는 것입니다(49-52).
당뇨병 및 비당뇨병 CKD에서 SGLT2 억제제의 유익한 효과는 당분해에 대한 대사 전환의 예방 때문일 수 있습니까?SGLT2 억제제는 최근 비당뇨병 환자와 당뇨병 환자 모두에서 혈당 조절을 넘어 확장되는 주요 치료 이점으로 인해 임상의와 연구자로부터 주목을 받았습니다.신장 질환및 CKD와 관련된 심혈관 합병증에서 (53, 54). 정확한 기전은 아직 불분명하지만 최근 연구에 따르면 비정상적인 해당과정이 당뇨병 환자에서 근위 세뇨관 세포의 상피에서 중간엽으로의 변형과 관련이 있을 수 있기 때문에 지질 산화에서 해당과정으로의 대사 전환을 방지함으로써 보호 효과가 설명될 수 있다고 밝혔습니다. 신장병(55, 56). 또한 SGLT2 억제제는신장내포도당 섭취를 차단하여신장내HIF{0}a 축적을 차단하고 klotho의 감소를 방지하여 해당과정을 감소시킬 것으로 예상되는 이벤트를 포함하는 저산소증(57, 58). SGLT2 억제에 의해 발휘되는 추가적인 보호 효과는 지방 기질 쪽으로 연료 이용을 만성적으로 이동시켜 지방 분해 및 케톤 생성의 상당한 증가를 유도하는 것입니다(59). 케톤 함량의 증가는 또한 b 산화의 증가와 해당 과정의 감소를 암시하며(60), 이는 심장 보호 및 신장 보호 효과(61)를 모두 설명할 수 있습니다. AMPK 및 Sirtuin-1의 자극은 SGLT2 억제제의 보호 효과에 대한 또 다른 기전일 가능성이 있습니다(62).
SGLT2 억제제의 주요 작용 중 하나는 근위세뇨관의 S1 및 S2 분절로의 포도당 흡수를 차단하는 것이며, 이는 포도당이 과당으로 전환되는 양을 줄이는 역할을 해야 합니다. 일부 fructokinase는 부위에서 발현되기 때문에(15), 이것은 Warburg 효과를 차단하는 방법을 나타낼 수 있습니다. 이 제안과 일치하게, fructokinase를 차단하면 생쥐에서 당뇨병성 신병증의 중증도가 감소합니다(6, 7). 그러나 우리는 이전에 근위 세뇨관의 S1 및 S2 분절로의 포도당 흡수 차단이 S3 분절에 의해 재흡수되는 포도당의 양을 증가시킬 수 있으며, 이는 fructokinase에 의한 대사가 부상 및 급성신장 손상(63). 그러나 전반적인 균형에서 SGLT2 억제제의 사용은신장.
당분해 대 논쟁의 역할 대식세포 활성화의 산화 대사대식세포는 과당 유도에 관여합니다.신장염증(14, 15, 22). 두 가지 주요 대식세포 표현형이 존재합니다: 해당과정에 의존하는 염증성(M1) 표현형과 산화적 인산화에 의존하는 항염증성/전-분해성(M2) 표현형(64, 65). 대식세포는 표면에서 Glut5를 발현하고(66), 과당은 대식세포를 자극하여 염증을 유발하는 사이토카인을 방출하기 때문에(67, 68), 과당은 해당작용을 자극하는 능력으로 인해 M1 대식세포에 이상적인 연료일 수 있습니다. 여러 연구에 따르면 미토콘드리아 호흡 사슬이 염증성 M1 대식세포에서도 활성화되어 있지만 ATP 합성을 자극하는 것과는 반대로 활성산소를 생성하여 감염성 박테리아를 죽이는 기능을 할 수 있습니다(69).
대조적으로, 최근 연구는 산화적 인산화를 차단하지만 해당 작용의 억제는 차단하지 않고 친염증성 사이토카인의 방출을 억제하기 때문에 해당 작용이 아닌 산화적 대사가 과당 유도 염증에서 대식세포 활성화의 지배적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다(67). 주요 발견은 과당이 글루타민 흡수를 자극하여 TCA 주기를 활성화하여 인간 단핵구 및 마우스 대식세포에서 염증성 사이토카인의 방출을 위한 mTORC1 활성화를 유도한다는 것입니다. 과당 대사는 아코니타제를 억제하여 TCA 회로를 억제하지만, 글루타민 대사는 이 단계를 우회하여 산화적 인산화가 일어나도록 하는 α-케토글루타레이트를 공급합니다(70, 71).
이러한 사실을 감안할 때 대식세포는 활성화를 위해 해당과정이나 산화적 인산화를 이용할 가능성이 있으며 대식세포가 대사 경로를 선택하는 방법에 대한 정확한 메커니즘은 아직 불분명합니다. 잠재적인 설명은 산소 농도가 1.{1}}mM(72) 아래로 떨어질 때 사이토크롬 c 산화효소 활성이 감소하기 때문에 산소 가용성이 결정 요인이라는 것입니다. 마찬가지로, Semba et al. 또한 최근에 대식세포 이동에서 산소의 역할을 조사했으며 심한 저산소증에서는 해당과정이 우세한 반면 시토크롬 c 산화효소 활성은 심하게 차단된다는 것을 보여주었습니다(73). 차례로, 시토크롬 c 활성은 산소 가용성으로 켜지고 해당 작용은 호기성 조건에서 산화적 인산화를 위해 완전히 대체됩니다.
종합하면, 이러한 연구는 대식세포가 활성화를 위해 해당 작용 또는 산화적 인산화에 의존하고 대사 경로의 선택은 부분적으로 산소 가용성에 의존할 수 있음을 시사합니다. 해당작용은 저산소 조건에서 M1 대식세포 활성화를 유도하는 반면 산화적 인산화는 호기성 조건에서 사용됩니다(73). 이러한 연구는 과당 대사가 산소 가용성에 의해 영향을 받을 수 있으므로 대식세포에서 대사 경로의 활성화가 과당 농도와 산소 수준 모두에 의해 결정될 수 있음을 시사합니다.
결론우리의 연구는 과당이 CKD에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 이것은 식이에서 식이 과당의 과도한 섭취로 인해 이차적으로 발생할 수 있습니다. 그러나 이는 또한신장내허혈 또는 증가된 포도당 수송. 마지막으로, 이러한 경로의 억제는 당뇨병 및 비당뇨병 CKD 모두에서 SGLT2 억제제의 보호 효과를 설명할 수 있습니다.
