신장 이식 수혜자의 혈청 레지스틴 수치와 결과 사이의 연관성
Mar 24, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
크리스토프 나기,1아코스 웃자지,2마리아 E. 치라,3아담 보고서,1Csaba P. Kovesdy,4,5졸탄 수학,1코니 엠 리,6이스트반 무시7및 Miklos Z. Molnar4
요약
Resistin은 정상인 환자에서 염증, 관상동맥 질환 및 기타 심혈관 질환과 관련된 아디포사이토카인입니다.신장기능. 그러나 레지스틴과 결과의 연관성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.신장이식 받는 사람. 우리는 이식의 영양실조-헝가리 연구(MINIT-HU 연구)에 등록된 988명의 널리 퍼진 신장 이식 수혜자로부터 사회인구학적 및 임상 매개변수, 의료 및 이식 이력, 실험실 데이터를 수집했습니다. 혈청 레지스틴 수준을 기준선에서 측정했습니다. 6-년의 추적 기간 동안 혈청 레지스틴 수치와 이식편 기능이 있는 사망 사이의 연관성은 조정되지 않은 모델과 조정된 모델에서 조사되었습니다. 연구 인구의 평균 SD 연령은 51 - 13세였으며, 그 중 57%가 남성이고 21%가 당뇨병 환자였습니다. 혈청 레지스틴 농도 중앙값은 추적 기간 동안 사망하지 않은 환자에 비해 이식 기능이 있는 환자에서 유의하게 더 높았습니다(중앙값 [IQR]: 22[15-26] 대 19[14-22] ng). /ml, 각각 P < 0.001).="" 더="" 높은="" 혈청="" 레지스틴="" 수치는="" 조정되지="" 않은="" 모델과="" 완전히="" 조정된="" 모델="" 모두에서="" 더="" 높은="" 사망률과="" 관련이="" 있었습니다:="" hr(95%="" ci):="" 각각="" 1.33(1.16–1.54)="" 및="" 1.21(1.01–1.46).="" 널리="" 퍼진="" 신장="" 이식="" 수혜자에서="" 혈청="" 레지스틴은="" 기능하는="" 이식편으로="" 사망에="" 대한="" 독립적인="">
키워드:이식 손실,신장이식, 사망률, 혈청 레지스틴.
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소개
레시스틴은 지방 조직 특이적 호르몬으로 지난 10년 동안 3개의 독립적인 연구 그룹에 의해 발견되었습니다[1]. 이는 12.5-kDa 시스테인이 풍부한 단백질로, 혈류에서 순환하는 다양한 동형을 가지고 있습니다[2-4]. Resistin은 인슐린 저항성과 관련되어 있으므로 이름이 지정됩니다.
레지스틴은 또한 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 그것은 주로 대식세포에서 합성됩니다. 염증성 사이토카인의 생산을 유도합니다. 혈관 세포 부착 분자(VCAM), 세포내 세포 부착 분자(ICAM) 및 단핵구 주화성 단백질(MCP)과 같은 세포 부착 분자의 발현을 증가시키고; 혈관 평활근 증식과 단핵구 혈관 침윤을 촉진합니다[5-7].
레지스틴은 다양한 생물학적 경로를 통해 환자의 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 논란의 여지가 있지만 인간 데이터에 따르면 레지스틴은 인슐린 저항성 및 비만과 관련이 있습니다[8-10]. 다른 연구에서는 레지스틴이 전염증성 사이토카인으로서 기능하고 그 혈청 수준이 혈청 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 및 인터루킨 6(IL{6}}) 수준과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[11]. 높은 레지스틴 수치는 또한 류마티스 관절염이나 염증성 장 질환과 같은 만성 염증성 질환과 관련이 있으며 죽상 동맥 경화증 및 내피 세포 손상의 병태 생리학에서 역할을 할 수 있습니다 [12,13]. 이러한 데이터에 기초하여 레지스틴은 심혈관 질환 및 사망의 발병에 대한 바이오마커이자 잠재적으로 병태생리학적 인자일 수 있다[14-17].
환자에서 레지스틴을 조사한 많은 선행 연구가 있었지만만성병 환자신장질병(CKD), 지금까지 단 하나의 연구 만이 수행되었습니다.신장이식 받는 사람 [18]. 이 연구에서 더 높은 혈청 레지스틴은 만성 염증의 마커(예: 고감도 C-반응성 단백질[CRP] 및 백혈구 수) 및 손상된 신장 기능과 관련이 있습니다. 이러한 결과에 기초하여 레지스틴은 CKD 환자에서 사망의 위험인자가 될 수 있다. 현장에 추가 정보를 제공하기 위해 우리의 주요 목표는 혈청 레지스틴 수준과 일반적인 신장 이식 수혜자의 결과 사이의 연관성을 분석하는 것이 었습니다. 우리는 더 높은 레지스틴 수준이 사망 및 이식 손실의 더 높은 위험과 관련이 있다고 가정했습니다.
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행동 양식
연구 인구 및 데이터 수집
우리는 모든 유행을 모집신장2006년 12월 31일부터 2006년 12월 31일까지의 포함 기간 동안 헝가리 부다페스트에 있는 Semmelweis University Faculty of Medicine의 이식 및 외과의 단일 이식 외래 환자 진료소에서 추적 관찰된 이식 수혜자(n=1214) 2007년 12월 31일 (이식 시 영양실조-염증 - 헝가리 연구 [MINIT-HU 연구]) [19–25]. 기준 특성은 코호트 포함 시점에 검출된 데이터로 정의되었습니다. 연구 진입 당시 지난 4주 이내에 급성 거부 반응을 경험하고 연구 진입 당시 입원한 환자, 치료를 받은 환자는 제외했습니다.신장이전 3개월 이내에 이식을 받았거나 급성 감염 또는 출혈이 있었던 경우. 연구 코호트 알고리즘은 그림 S1에 나와 있으며 988명의 환자가 발생했습니다.
연령, 성별, 병인에 대한 정보를 포함하여 기준선에서 병력 및 사회 인구 통계 데이터를 수집했습니다.만성병 환자신장질병, 동반 질환(수정된 찰슨 동반 질환 지수(CCI)), 면역억제제를 포함한 이식 관련 데이터[26]. 추정 사구체 여과율(eGFR)은 다음을 사용하여 계산되었습니다.만성병 환자신장질병역학 협력(CKD-EPI) 방정식[27].
이 연구는 Semmelweis University의 윤리 위원회(49/2006)의 승인을 받았습니다. 등록 전에 환자는 연구의 목적과 프로토콜에 대한 자세한 서면 및 구두 정보를 받았고 참여에 대해 서면 동의를 받았습니다.
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실험실 데이터
모든 실험실 데이터는 기준 클리닉 방문 시 수집 및 측정되었으며 레지스틴, TNF-알파, IL{1}}, 혈액 헤모글로빈(Hb), 혈청 CRP, 혈청 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및 혈청 알부민 수치가 포함되었습니다. . 혈청 레지스틴 농도는 고체상 샌드위치 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 기반한 면역분석 키트를 사용하여 측정했습니다(R&D Systems, Min-Neapolis, MN, Coefficient of Variation).<>
신장이식 관련 자료 및 기증자 특성
이식 관련 데이터는 의료 기록에서 얻었으며 여기에는 약물(현재 면역억제제 포함), 이식 기간(즉, 이식 날짜 이후 경과된 시간), 이식 전 투석 시간, 동종이식 유형, 이력이 포함되었습니다. 이식 후 치료된 급성 거부 반응, 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치, 패널 반응성 항체 역가(PRA), 저온 허혈 시간(CIT), 기증자 연령 및 성별, 지연된 이식 기능 이력. 말기 신질환이 있는 총 시간(ESRD)은 모든 유형의 투석 또는신장이식.
면역억제 요법
표준 면역억제 요법에는 prednisolone과 cyclosporine(CsA) A microemulsion formulation(Neoral) 또는 tacrolimus와 mycophenolate mofetil(MMF) 또는 azathioprine 또는 sirolimus가 포함됩니다.
결과 확인
환자는 76개월(46-79개월)의 중앙값(IQR) 기간 동안 추적되었습니다. 관심의 주요 결과는 기능적인 이식편이 있는 모든 원인에 의한 사망이었습니다. 우리는 또한 2차 결과로서 기준선 혈청 레지스틴 수준과 사망 중도절단 이식편 손실 사이의 연관성을 평가했습니다. 사망과 유지 투석의 재개는 병원 의료 기록에서 확인되었습니다. 사망은 공식 생명 상태 데이터를 유지 관리하는 정부 기관인 헝가리 중앙 행정 및 전자 공공 서비스 기록과 상호 참조하여 확인되었습니다.
통계 분석
통계 분석은 STATA 13(Stata-Corp, College Station, TX, USA) 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 적절한 비율, 평균(표준 편차, SD) 또는 중앙값[IQR]을 사용하여 기술 데이터를 요약했습니다. 범주형 변수는 카이제곱 검정을 사용하여 비교하고 연속형 변수는 적절한 경우 Student's t-test 또는 Mann-Whitney U-test를 사용하고 P는 추세 검정을 사용하여 비교했습니다. 공변량 간의 상관 관계는 Pearson 상관 계수에 의해 평가되었습니다. 모든 분석에서 양측 검정이 사용되었으며 P-값이 다음과 같을 경우 결과가 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.<>
기준선 혈청 레지스틴 수준과 이식 기능이 있는 사망 사이의 연관성은 Cox-pro-proportional 회귀 분석 및 로그 순위 테스트와 함께 Kaplan-Meier 플롯을 사용하여 평가되었습니다. 2차 결과로서 사망 중도절단 이식편 손실에 대해서도 유사한 분석이 수행되었습니다. 비례 위험 가정은 척도화된 Schoenfeld 잔차를 사용하여 테스트되었습니다. 다변수 보정 모델에 입력된 변수는 이론적 고려 사항을 기반으로 선택되었습니다. 우리는 과학적 증거를 기반으로 하는 레지스틴 수준 및 사망률 모두와 관련이 있는 것으로 알려져 있고 데이터베이스에서 사용할 수 있는 예측 변수를 모델에 포함했습니다. 5개의 Cox 회귀 모델이 다변수 조정의 증분 수준으로 조사되었습니다. (i) 조정되지 않은 모델; (ii) 모델 1은 연령과 성별에 맞게 조정되었습니다. (iii) 모델 2는 기준선에서의 eGFR, CCI, ESRD 시간 및 이뇨제 치료뿐만 아니라 모델 1의 변수에 대해 조정되었습니다. (iv) 모델 3은 모델 2의 변수뿐만 아니라 혈청 알부민 수준 및 체질량 지수(BMI)에 대해 조정되었습니다. (v) 모델 4는 모델 3의 변수와 저온 허혈 시간, PRA 수준, HLA 불일치, 이식 횟수, TNF-알파, IL{14}} 및 CRP 수준에 대해 조정되었습니다.
민감도 분석에서 우리는 또한 기준선 레지스틴 수준과 모든 원인 사망률 사이의 연관성을 평가했습니다. 이식편 기능이 있는 사망과 이식편 손실이 이벤트에 대해 경쟁하기 때문에 Fine and Gray 모델을 사용하여 기능 이식편을 사용하는 사망 위험을 더 잘 분석하기 위해 경쟁 위험 모델을 사용했습니다[28]. 관심 이벤트는 이식편 기능이 있는 사망이었고 경쟁 이벤트는 이식편 실패였습니다. 우리는 또한 임상적으로 관련된 환자 하위 그룹에서 하위 그룹 분석을 수행하고 상호 작용 용어의 P-값을 계산했습니다.
최종 모델에서 누락된 데이터는 6%에 불과했습니다. 따라서 우리는 933명의 환자로부터 모든 변수를 가지고 있었습니다(표 S6). 누락된 값은 1차 분석에서 전가되지 않았지만 민감도 분석에서 STATA의 "mi" 명령 세트를 사용하여 다중 전가 절차(5개 데이터 세트 생성)를 사용하여 민감도 분석에서 대체되었습니다(표 S3). 우리는 기사에서 STROBE 지침을 따랐습니다(표 S7).
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결과
인구통계 및 기준선 특성
기준 특성은 표 1에 나와 있습니다. 인구의 평균 TSD 연령은 51세에서 13세, 57%가 남성, 21%가 당뇨병, 9%가 관상 동맥 심장 질환이 있었고 신장 이식 후 중앙값 시간은 72개월이었습니다.
가장 높은 레지스틴 3분위수에 속한 환자들은 낮은 레지스틴 3분위수에 속한 환자들보다 유의하게 더 낮은 이식편 기능, 더 높은 수준의 염증 마커, 더 낮은 BMI 및 트리글리세리드 수치를 보였고, 모든 유형의 신대체 요법에 더 많은 시간을 보냈습니다(즉, 더 긴 ESRD 시간). (1 번 테이블).
혈청 레지스틴 수치는 eGFR과 강한 음의 상관관계를 보였다(그림 1). BMI, 복부 둘레 및 트리글리세리드 수준과의 약한 음의 상관관계; 표 S1에 나타난 바와 같이 아디포넥틴, 염증성 및 인구통계학적 매개변수와 양의 상관관계가 있었습니다.
인류
그림 2는 10ng/ml 증분에서 더 높은 혈청 레지스틴 수준과 결과 사이의 연관성을 보여줍니다. 기준선에서 혈청 레지스틴 수준은 연구 기간이 끝날 때 기능적인 이식편으로 생존한 환자와 비교하여 기능적인 이식편으로 사망한 환자에서 유의하게 더 높았습니다(중앙값[IQR]: 22[15-26] 및 19[14- 22] ng/ml). 낮은 혈청 저항 3분위의 환자는 높은 혈청 저항 3분위의 환자와 생존 곡선에서 조기 분리를 보였습니다(그림 3 패널 a). 76개월의 중앙 추적 기간 동안 182명이 사망했습니다. 기능적인 이식편의 사망률은 36/1000 환자-년(95% CI: 31-42)이었습니다. tertiles에 의한 조폐사율 및 결과는 표 S2에 나와 있습니다.
그림 4 패널 A는 분수 다항식 및 3차 스플라인을 사용하여 연속 변수 및 사망 위험으로서 혈청 레지스틴의 강한 선형 양성 연관성을 보여줍니다. 이 분석은 혈청 레지스틴 수치가 10ng/ml 높을 때마다 사망 위험이 33% 더 높은 것으로 나타났으며(HR [95% CI]: 1.33 [1.16-1.54]), 이러한 강한 연관성은 완전히 조정된 모델에서 교란 요인에 대한 조정: HR(95% CI): 1.21(1.01–1.46)(그림 2, 표 S3).
가장 낮은 3분위의 혈청 저항성 환자와 비교하여 중간 3분위의 환자는 유사한 사망률 위험(HR[95% CI]: 1.01 [0.68–1.49])을 보인 반면, 환자는 다변수 조정 모델: HR(95% CI): 1.22(0.82–1.84)(표 S4)에서 가장 높은 3분위수에 속한 사람들은 사망률이 더 높은 경향을 보였습니다. 우리는 또한 다변수 조정 Cox 회귀 분석을 사용하여 10ng/ml 증분의 혈청 레지스틴 수준과 다양한 환자 하위 그룹의 사망률 사이의 연관성을 평가했습니다(그림 S2 패널 A). 증가된 혈청 레지스틴 수준과 높은 사망률 사이의 유사한 연관성이 거의 모든 하위 그룹에서 감지되었지만 상호 작용 테스트는 연령, BMI 및 혈청 알부민 수준에 따른 효과 변형을 나타내는 일부 하위 그룹에서 통계적으로 유의했습니다.
민감도 분석에서 우리는 혈청 레지스틴 수준과 모든 원인 사망률 사이의 연관성을 평가했습니다. 모든 원인으로 인한 사망률을 대체 결과로 사용하여 질적으로 유사한 연관성이 발견되었습니다(그림 2, 3-패널 b, S2 패널 b 및 표 S2–S4). 여러 대치 후에 유사한 결과가 발견되었습니다(표 S3). 경쟁 위험 회귀 모델에서도 유사한 경향이 발견되었습니다(표 S5).
이식 손실
가장 낮은 혈청 저항 3분위의 환자는 더 높은 혈청 저항 3분위의 환자와 이식편 생존 곡선에서 조기 분리를 보였습니다(그림 3 패널 c). 201건의 이식편 손실이 있었고 사건 발생률은 40/1000 환자-년(95% CI: 35-46)이었고, 이는 더 높은 혈청 레지스틴 수준과 양의 상관관계가 있었습니다(표 S2).
그림 4 패널 C는 분수 다항식과 3차 스플라인을 사용하여 혈청 레지스틴 수준과 이식편 손실 위험 사이의 강력한 선형 및 양의 연관성을 보여줍니다. 혈청 레지스틴 수치가 10ng/ml 더 높을수록 이식편 손실 위험이 71% 더 높았고(HR [95% CI]: 1.71 [1.54–1.89]), 이 연관성은 본 연구에서 교란 요인을 조정한 후에도 질적으로 동일하게 유지되었습니다. 완전 조정 모델: HR(95% CI): 1.71(1.49–1.96)(그림 2, 표 S3).
가장 낮은 혈청 저항 3분위의 환자와 비교하여 중간 3분위의 환자는 이식편 손실 위험이 53% 더 높았으며(HR [95% CI]: 1.53 [0.99–2.36]) tertile은 위험이 3배 더 높았습니다: HR(95% CI)
다변수 조정 모델의 3.06(2.03–4.60)(표 S4). 여러 대치 후에 유사한 결과가 발견되었습니다(표 S3). 더 높은 혈청 레지스틴 수준과 더 높은 이식편 손실 위험 사이의 유사한 연관성이 거의 모든 하위 그룹에서 감지되었습니다(그림 S2 패널 C).
논의
우리가 아는 한, 이것은 더 높은 혈청 레지스틴 수치가 널리 퍼진 신장 이식 수혜자 집단에서 불리한 결과와 독립적으로 관련되어 있음을 보여주는 첫 번째 관찰 집단 연구입니다. 우리는 레지스틴 수치가 높을수록 사망률과 이식편 손실 위험이 더 높다고 가정했습니다. 우리의 일반적인 코호트에서 더 높은 혈청 레지스틴 수준은 조정되지 않은 모델과 완전히 조정된 모델 모두에서 더 높은 사망률과 연관되었습니다. 혈청 레지스틴이 10ng/ml 증가할 때마다 조정되지 않은 모델에서 사망 위험이 33% 더 높았고 조정 후 사망 위험이 21% 더 높았습니다.
혈청 레지스틴 수치는 잔류 이식편 기능과 강한 음의 상관관계를 보였고 염증 표지자와 약한 양의 연관성을 보였으나 혈청 레지스틴과 체중 또는 당뇨병 유무 사이에는 연관성이 검출되지 않았다. 혈청 레지스틴 수치 상승에 대한 두 가지 잠재적 설명이 있습니다.신장(i) 레지스틴의 신장 배설 장애 및 (ii) 사이토카인에 의해 유발된 레지스틴 합성 증가를 포함하는 이식 수용자 집단. 혈청 레지스틴 사이의 유사한 연관성,신장기능, 그리고염증이전 연구에서 관찰되었습니다[29]. Axelsson et al. [30] 239명의 CKD 환자에서 레지스틴의 역할을 조사한 결과 레지스틴과 GFR 및염증성마커. Malyszko et al. [29] 혈액투석을 받고 있는 환자에서 신기능이 남아 있지 않은 환자에 비해 레지스틴 수치가 유의하게 낮다는 사실이 입증되어 레지스틴이 신장을 통해 배설된다는 가설을 뒷받침한다. 우리가 아는 한, 단 하나의 연구만이 신장 이식 환자에서 이러한 연관성을 평가했습니다[18]. 80명의 이식 수혜자 중 Malyszko et al. [18]은 레지스틴이 eGFR 및 CRP 및 IL{4}}과 같은 염증성 마커 모두와 관련이 있음을 발견했습니다. Marouga et al.에 따르면 [31], 레지스틴은 단백질 에너지 소모 증후군과 염증 사이의 기계적 연결일 수 있으며, 여기서 BMI가 낮은 환자는 레지스틴 수준뿐만 아니라 염증 인자 수준도 더 높습니다. 우리의 연구에서 우리는 이러한 염증성 마커와의 약한 연관성만 발견한 반면 잔여 신장 기능과의 연관성은 더 두드러졌습니다. 또한 우리 코호트에서 더 높은 혈청 레지스틴 수준과 더 높은 사망 위험 사이에 강한 연관성이 있었습니다. 각 10ng/ml 높은 혈청 레지스틴은 사회-인구학적 매개변수, 잔류 신장 기능, 영양/염증 매개변수, 동반 질환 및 이식 관련 공변량과 같은 교란 요인을 조정한 후에도 사망 위험이 17% 더 높은 것과 연관되었습니다. 우리의 연구 결과는 최근 메타 분석에서 다양한 유형의 이질적인 인구에 걸쳐 설명된 것과 유사하지만 모든 연구에서 저항-사망성 연관성이 발견된 것은 아닙니다[32,33]. 레지스틴과 죽음 사이의 연관성을 설명할 수 있는 몇 가지 다른 경로가 있습니다. 첫째, 증가된 혈청 레지스틴은 심혈관 과정을 통해 사망으로 이어질 수 있습니다. 6년의 추적 관찰을 통한 전향적 연구에서 Frankel et al. [34] 레지스틴 수치가 높을수록 심부전 발생 위험이 높아진다는 사실을 발견했습니다. Weikert et al.의 전향적 연구에서도 유사한 결과가 발견되었습니다. 그들은 가장 높은 레지스틴 사분위수에 속한 환자들이 가장 낮은 사분위수에 속한 환자들에 비해 심근경색 위험이 2배 더 높다는 것을 관찰했습니다. 여러 연구에서 신장 기능이 손상된 환자의 사망률과 레지스틴의 연관성을 조사했지만 신장 이식 인구에서 수행된 연구는 없습니다. Spoto et al. [35] 231명의 ESRD 환자에서 모든 원인 및 심혈관 사망률과 레지스틴의 연관성을 조사했습니다. 혈청 아디포넥틴이 이 관계의 강력한 효과 조절제임에도 불구하고 혈청 레지스틴과 사망률 사이에 강한 연관성이 관찰되었습니다. 이에 반해 Chung et al. [36]은 혈액투석 환자 중 가장 낮은 혈청 레지스틴 수치가 가장 높은 입원율과 관련이 있다고 보고하였다. 동물 연구에서 Zhang et al. [37]은 높은 레지스틴 수치가 심근 기능 장애를 유발하고 레지스틴의 차등적인 분자 및 혈관 효과가 관상 동맥 심장 질환, 신장 손상 및 이식편 손실을 유발할 수 있음을 발견했습니다. 혈청 레지스틴, 심혈관 질환 및 사망 간의 연관성을 규명하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
우리 연구의 또 다른 새로운 발견은 증가된 혈청 레지스틴 수준과 우리 인구의 이식편 손실 위험 증가 사이의 연관성이었습니다. 많은 연구에서 레지스틴과 신장 기능의 연관성을 조사했지만, 레지스틴과 이식편 손실의 연관성을 조사한 선행 연구는 없었다[38]. 앞서 언급한 바와 같이, 혈청 레지스틴 수치는 염증 마커와 강한 상관관계를 나타내며 아마도 내피 기능에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 레지스틴 자체는 대식세포 및 시험관 내 실험에서 염증성 사이토카인의 합성을 향상시키고 있습니다. Resistin은 세포 접착 분자(VCAM, ICAM, MCP)의 더 높은 발현과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[5,7]. 또한, Calabro et al. [6]은 증가된 레지스틴 수준이 인간 대동맥 평활근 세포에서 평활근 증식 및 단핵구 혈관 침윤과 용량 의존적 연관성이 있음을 발견했습니다. 또한, Verma et al. [39] 레지스틴이 내피 세포에서 엔도텔린{6}}과 일산화질소의 방출을 자극한다는 것을 발견했습니다. 레지스틴과 엔도텔린{7}} 사이의 연관성도 임상 연구에서 조사되었습니다. 이러한 모든 혈관 및 염증 효과는 내피 기능 장애, 사구체 경화증 및 세뇨관 간질 섬유증을 유발하여 이식편 손실의 위험을 높일 수 있습니다.
신장 이식 수혜자에 대한 우리 발견의 가능한 임상적 관련성은 현시점에서 즉각적으로 명확하지 않습니다. 최근, 시험관 내 연구에서 스타틴 사용이 이식편 손실 또는 심혈관 질환을 예방하는 레지스틴 및 TNF-알파 수치를 낮출 수 있음을 시사했습니다. 그러나 최근의 임상 연구에서는 이 가설을 지지하지 않았습니다[41,42]. 한편, 레지스틴 수치를 감소시키는 플루바스타틴과 같은 스타틴은 신장 이식 인구 결과에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[7,43,44]. 다른 유망한 약물 그룹에는 티아졸리딘디온이 포함되며, 이는 시험관 내에서 레지스틴 합성을 억제하는 것으로 나타났습니다[45]. 그러나 약물로 레지스틴 수치를 낮추는 것이 신장 이식 인구의 결과를 직접적으로 향상시킬 수 있다는 것은 아직 밝혀지지 않았습니다.
우리 연구의 강점은 프로토콜화된 연구 설계 및 데이터 수집을 감안할 때 대규모 신장 이식 수혜자 집단에 대한 조사, 비교적 긴 추적 시간, 최소 누락 데이터를 포함합니다. 또한, 우리의 분석은 잔여 이식 기능 및 염증 마커와 같은 저항-사망 연관성의 중요한 교란 요인을 설명했습니다. 우리가 아는 한, 우리의 연구는 널리 퍼진 신장 이식 수혜자의 사망률 및 이식편 손실과 혈청 레지스틴의 연관성을 조사한 첫 번째 연구입니다.
우리 연구의 결과는 몇 가지 잠재적인 한계에 의해 완화되어야 합니다. 이 연구의 주요 한계 중 하나는 혈청 레지스틴 수준이 기준선에서 한 번만 측정되었다는 것입니다. 따라서 시간이 지남에 따라 혈청 레지스틴 수준의 변화를 추적하고 시간 의존적 분석을 수행하는 능력이 없었습니다. 또한 신장 이식 전에 혈청 레지스틴 측정을 수행하지 않았기 때문에 모델에서 이러한 값을 조정할 수 없었습니다. 더욱이, 널리 퍼진 코호트는 혈청 레지스틴과 결과 사이의 연관성을 평가하는 데 사용되었으며, 이는 선택 편향을 유발할 수 있습니다. 또한 중요한 교란 요인이 될 수 있는 단백뇨에 대한 정보가 없습니다. 또한 모델은 사용 가능한 데이터가 있는 식별된 교란 요인에 대해서만 조정할 수 있습니다. 따라서 우리는 잔여 교란을 배제할 수 없습니다. 데이터 제한으로 인해 혈청 레지스틴과 원인별 사망률의 연관성을 분석할 수 없었습니다.
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결론
거의 1,000명에 가까운 신장 이식 수혜자의 비교적 크고 현대적인 코호트에서, 우리는 혈청 레지스틴이 잔여 이식 기능과 중등도에서 강한 연관성을 나타내고 염증 표지자와 약한 상관 관계를 나타냈다는 것을 발견했습니다. 또한, 우리는 혈청 레지스틴 수준과 사망률 및 이식편 손실과 같은 임상 결과 사이에 강력하고 선형적인 연관성을 보고했습니다. 혈청 레지스틴을 감소시키는 치료가 신장 이식 수혜자의 결과에 유리하게 영향을 미칠 수 있는지 여부를 조사하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
1 헝가리 부다페스트 Semmelweis 대학교 이식외과
2 헝가리 부다페스트 Semmelweis 대학 병태생리학 연구소
3 독일 뮌스터 뮌스터 대학교 역학 및 사회의학 연구소
4 미국 테네시주 멤피스 테네시대학교 보건과학센터 신장내과 의과대학
5 Nephrology Section, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, USA
6 미국 캘리포니아 주 오렌지, 캘리포니아 어바인 메디컬 센터, 신장 및 고혈압 부서
7 캐나다 온타리오주 토론토 대학교 토론토 대학교 건강 네트워크 의과대학 신장 및 다기관 이식 프로그램 분과
원작자
KN: 데이터 분석, 데이터 해석, 원고 작성에 기여했습니다. AU: 데이터 수집 및 원고 작성에 기여했습니다. MEC: 데이터 수집 및 원고 작성에 기여했습니다. AR: 데이터 수집 및 원고 작성에 기여했습니다. CPK: 데이터 해석 및 원고 작성에 기여했습니다. ZM: 원고 작성에 기여했습니다. CMR: 원고 작성에 기여했습니다. IM: 데이터 수집에 기여하고, 데이터 해석에 기여하고, 원고 작성에 기여했습니다. MZM: 데이터 수집에 기여, 데이터 분석, 데이터 해석 및 원고 작성에 기여했습니다.
자금 조달
이 연구는 국가 연구 기금(OTKA)(F{0}}; KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB08-A-81231), ETT(206/09 ), 헝가리 신장 재단, 헝가리 고혈압 학회, 헝가리 신장 학회, 의학 예방 재단. MZM은 연구 및 기술 혁신 기금에서 국가 개발 기관(KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231)으로부터 교부금을 받았으며 헝가리 신장 재단(Hungarian Kidney Foundation)의 지원도 받았습니다.
감사의 말
저자는 헝가리 부다페스트에 있는 Semmelweis 대학 이식 및 외과 부서의 환자와 직원에게 감사합니다.
지원 정보
추가 지원 정보는 이 문서의 온라인 버전에서 찾을 수 있습니다.
그림 S1. 환자 선택 순서도.
그림 S2. 레지스틴(10ng/ml 증가당)과 기능이 있는 이식편으로 사망(패널 a), 모든 원인으로 인한 사망률(패널 b) 및 사망 중도절단 이식편 손실(패널 c) 간의 연관성의 위험 비율(95% 신뢰 구간) 다양한 하위 그룹의 환자에서 988명의 신장 이식 수혜자에 대한 다변수 조정 Cox 회귀 분석 사용(P-값은 상호작용 항의 유의 수준임).
표 S1. 혈청 레지스틴 수치와 다양한 변수 간의 상관관계.
표 S2. 기능 이식편이 있는 사망, 모든 원인 사망률 및 이식편 손실에 대해 관찰된 사건 및 사망률을 저항성 삼분일로 나눈 수.
표 S3. 레지스틴(10ng/ml 증분당)과 988명의 신장 이식 수혜자의 결과 사이의 연관성.
표 S4. 988명의 신장 이식 수혜자의 다양한 내성 삼분위수와 결과 사이의 연관성.
표 S5. Fine-Gray 경쟁 위험 분석으로 추정된 988명의 신장 이식 수혜자에서 혈청 레지스틴과 이식편 손실 중도절단된 사망률의 연관성, 여기서 기능하는 이식편으로 인한 사망은 관심의 대상이 되고 사망 전 이식편 실패는 경쟁 이벤트로 간주되었습니다.
표 S6. 수정된 Cox 회귀 모델에 사용된 변수의 결측값 수입니다.
표 S7. 스트로브 가이드라인.
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