신경 보호의 내인성 메커니즘
Feb 28, 2022
연락처:jerry.he@wecistanche.com
Cistanche는 신경 보호에 도움이 될 수 있습니다.
Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† 및 David Romeo-Guitart1,2,*
1 신경과학연구소(INc) 세포생물학, 생리학 및 면역학과,
Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, Spain; Sara.Marmolejo@uab.cat
2 실험실 "뇌 발달 및 기능의 호르몬 조절" - 팀 8, Institut Necker Enfants-Malades(INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,
75015 파리, 프랑스
* 대응: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: plus 33-01-40-61-53-57 † 2020년 6월 29일 사망.
추상적인: 유사분열 후 세포는 뉴런과 마찬가지로 평생을 살아야 합니다. 이러한 이유로 유기체/세포는 긴 수명을 허용하는 자가 복구 메커니즘으로 진화했습니다. 지난 몇 년 동안 신경 보호제의 발견 작업 흐름은 신경 퇴행에서 신경 세포 손실로 이어지는 병태 생리학적 메커니즘을 차단하는 데 초점을 맞추었습니다. 불행히도 이러한 연구의 몇 가지 전략만이 신경변성을 늦추거나 예방할 수 있었습니다. 유기체/세포가 내재적으로 가지고 있는 자가 치유 메커니즘(일반적으로 세포 회복력이라고 함)을 지지하면 뉴런을 무장시키고 자가 치유를 촉진할 수 있다는 강력한 증거가 있습니다. 이러한 기전을 강화하는 것이 아직 충분한 관심을 받지는 못했지만 이러한 경로는 신경 세포 사멸을 예방하고 신경 퇴행을 개선하는 새로운 치료 방법을 제시합니다. 여기에서 우리는 보호의 주요 내인성 메커니즘을 강조하고 신경변성 동안 뉴런 생존을 촉진하는 역할을 설명합니다.
키워드: 자가포식; 세포 탄력성; 내인성 메커니즘; 신경보호; 신경 생존; 펼쳐진 단백질 반응
1. 신경퇴행성 과정
선진국의 기대수명이 증가함에 따라 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD)과 같은 신경퇴행성 질환의 빈도 또는 노화와 관련된 신경계 기능 저하가 증가할 가능성이 있습니다. 이러한 병리에 신경, 성상교 및 소교세포 구성요소가 있음을 나타내는 몇 가지 증거가 있지만 일상적인 기능의 감소는 진행성 신경 손실로 인해 발생합니다. 낮은 회전율로 인해 뉴런은 평생 살아야 하는 유사분열 후 세포입니다. 이러한 이유로 그들은 외부 및 내부 모욕에 대처하기 위해 강력한 고유 보호 기계가 필요하며 이는 죽음을 초래할 것입니다. 이러한 외부/내부 위험은 외상성 부상 또는 흥분독성 화합물, 활성산소종(ROS), 단백질 응집체 및 기타 독성 분자입니다. 다행스럽게도 세포에는 탄력성 메커니즘을 활성화하거나 재생 경로를 촉진하여 죽음을 차단하는 고유한 기계가 있습니다. 어린 뉴런은 이러한 자가 치유 보호 메커니즘의 적절한 기능을 가지고 있지만 노화는 뉴런을 방해하여 뉴런을 보호하지 못하게 합니다. 같은 방향으로, 이러한 자가 치유 메커니즘의 기능 장애는 퇴행성 신경 질환에서도 설명되었습니다.
지난 수십 년 동안 새롭고 효과적인 신경 보호 요법을 얻기 위해 엄청난 노력을 기울였습니다. 그러나, 그것들은 결국 신경 세포 소멸의 가속으로 바뀌는 병태생리학적 메커니즘을 표적으로 하기 위한 것입니다. 따라서 효과적인 신경 보호 접근법을 얻기 위해 뉴런이 자연적으로 가지고 있는 메커니즘을 강화하지 않는 이유는 무엇입니까?
이 보호 네트워크는 다양한 세포 과정(즉, UPR(unfolded protein response), 자가포식 등)의 누화에 의해 구동되지만 동일한 과정으로 수렴됩니다: 세포가 스트레스에 적응하고 생존하도록 허용 [1-3] . 최근에, 우리는 신경 보호제를 발견하기 위한 새로운 근거를 고려했습니다: 건강 및 신경 퇴화/노화와 유사성을 공유하는 반대 표현형, 생존 또는 사망을 갖는 두 가지 다른 신경 손상 후 뉴런이 관여하는 분자 메커니즘을 해독합니다. 이렇게 하기 위해 우리는 내인성 보호 메커니즘의 기능 또는 기능 장애를 모방하는 두 가지 생체 내 기반 말초 신경 손상 모델을 사용했습니다. 그들은 체세포 손상 거리에 따라 운동뉴런(MN) 사망(뿌리 박리(RA)) 또는 생존(원위 축삭절단(DA))을 유발합니다[2]. 이러한 모델의 도움과 시스템 생물학 기반 접근 방식을 사용하여 우리는 RA 후 MN의 죽음이 신경 퇴행성 질환에서 관찰되는 신경 손실과 유사성을 공유한다는 것을 확인했으며 신경 손상 후 생존하기 위해 MN이 사용하는 메커니즘도 설명했습니다. [2]. 퇴행성 과정은 세포자멸사, 괴사, 아노이키스, 소포체(ER) 스트레스, 핵 스트레스, 세포골격 재배열 및 미토콘드리아 기능장애이며, 생존의 동인은 올바른 UPR, 열충격 반응, 자가포식 경로, 유비퀴틴- 프로테아좀 시스템, 샤페론 시스템, ER 관련 분해 기계 및 항산화 방어(표 1). 흥미롭게도 이러한 모든 메커니즘은 몇 년 전에 별도로 설명되었으며 사전 컨디셔닝 부상이라고 합니다(아래 참조).
표 1. 각 내인성 기전에 관여하는 단백질 요약신경보호, 효과가 매개되는 분자 메커니즘을 포함합니다.
우리는 약리학적 치료를 통해 이러한 내인성 신경 보호 메커니즘을 강화하면 MN이 다양한 종에서 다양한 발달 단계에 이르기까지 다양한 사망 전 시나리오에서 생존할 수 있음을 입증했습니다[23,54,55].
2. 내인성 메커니즘의 첫 번째 증거: 사전 조절
내인성 보호 메커니즘의 표현형 효과는 40년 전에 설명되었습니다. 1986. Murry et al. 전처리 손상으로도 알려진 치명적이지 않은 생리학적 스트레스가 심장의 조직 회복을 향상시킨다고 설명했습니다[56]. 여기에서 이러한 치유 메커니즘은 뇌와 척수(SC)에서도 관찰되었습니다[57]. 예를 들어, 이러한 세포 반응은 각각 ROS 또는 세포외 소포의 생성이 기능 회복을 유도하는 신경 손상 후 또는 심장 재생 중에 관찰됩니다[58-60]. 놀랍게도, 특정 기관의 사전 조절은 부상으로부터 다른 사람을 보호합니다[61]. 몇 가지 특정 이펙터가 이러한 효과를 담당합니다. 손상을 사전 조절한 후 다양한 매개체(산화질소 또는 ROS)의 생성은 신호 전달 경로인 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(AKT), 단백질 키나제 C(PKC) 및 기타 신호 전달 경로를 활성화합니다. 저산소증 유발 인자 1-알파(Hif{12}}) 또는 NF-kB와 같은 전사 인자를 조절합니다. 이는 산화질소 합성효소(iNOS), 열충격 단백질(HSP) 및 사이클로옥시게나제{15}}(COX{16}})를 생성하며, 이는 '엔드 이펙터'로 설명되며 미래의 손상에 대한 조직 내 보호 효과[61]. 함께, 이러한 연구는 유기체/세포가 내인성 보호 메커니즘을 갖고 있으며, 이를 강화하는 것이 효과적인 치료 전략일 수 있음을 시사합니다.
3. 신경 보호의 내인성 메커니즘
3.1. 미세 조정 자가포식
뉴런은 항상성을 유지하기 위해 세포 내 물질의 지속적인 재활용이 필요합니다. Macro-autophagy(이하 autophagy)는 리소좀 분해를 통해 세포질 함량을 재활용하려는 진핵 세포의 고도로 조정된 분자 네트워크입니다. 이 분해 메커니즘은 처음에는 기아 상태에서만 관찰되었지만 최근 연구에서는 세포가 단백질 항상성을 조절하는 기본 수준의 자가포식을 가지고 있음을 보여주었습니다. 이러한 기본 수준은 정상 조건에서 뉴런의 축삭 유지 및 생존에 필수적입니다[62,63]. 기능적 자가포식 플럭스는 다양한 자가포식 관련(ATG) 유전자, 키나제 및 기타 조절 단백질에 의해 고도로 조정되는 과정입니다. 그들은 모두 함께 작동하여 autophagosomes와 lysosomes의 올바른 개시, 핵 생성, 연장, 폐쇄 및 융합을 조정하여 세포질 부하를 저하시킵니다[64]. 노화 동안 해마에서 감소된 자가포식 흐름이 관찰되는 반면, 해마 수준의 재확립은 새로운 기억의 형성을 촉진합니다[65]. 뉴런의 손상되거나 기능장애가 있는 자가포식은 신경변성과 관련이 있는 반면, 자가포식은 다음을 생성합니다.신경보호[5,54]. 초기 및 신장 단계와 관련된 단백질의 변화는 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 관찰되었으며[66,67], 라파마이신과 같은 자가포식 유도제는신경보호대뇌 허혈, 외상성 뇌 손상(TBI) 및 AD 후 [68-70]. ATG5 또는 ATG7의 뉴런 특이적 녹아웃(KO)은 신경변성, 세포질 봉입체의 축적 및 뉴런의 사멸을 유발하는 반면[62,71], 이들의 과발현은 PD 모델에서 유리하다[4]. 마지막으로 autophagosome에서 전하를 관리하고 autophagosome 형성의 후기 단계에서 핵심적인 역할을 하는 p62는 신경퇴행성 질환의 특징인 단백질 응집체를 특징으로 하는 파리 모델에서 신경 보호적입니다[6].
여러 연구에서 신경변성 동안 자가포식소체와 자가용해소체의 축적이 나타났으며, 이는 자가포식이 과활성화되어 신경세포 사멸을 유발할 수 있음을 시사합니다. 세포질 내에서 자가포식 과정이 비정상적으로 축적되는 것은 자가포식이 과활성화된 것이 아니라 리소좀 기능장애로 인해 발생할 수 있습니다[72]. Autophagy는 TBI 후에 제대로 시작되지만 autophagosome은 리소좀 기능 장애로 인해 제거되지 않아 해결되지 않은 autophagy가 발생하여 신경 세포 사멸을 촉진합니다 [73]. 이러한 비기능적 리소좀 경로는 척수 손상(SCI) 후에도 나타나 기능 회복을 방해합니다[74]. 자가포식소체 제거의 유사한 차단은 신경퇴행성 질환(즉, 알츠하이머병의 인간 뇌)에서도 설명됩니다[75]. 이 모든 증거의 통합은 자가포식의 해결을 강화하면 보호를 얻을 수 있음을 시사합니다. Platt는 최근 신경변성을 예방하기 위해 리소좀 단백질의 기능을 개선하는 치료적 방법을 강조했습니다[76]. 리소좀 생합성 및 기능에 필수적인 전사 네트워크를 조절하는 전사 인자 EB(TFEB)의 과발현은 PD[7] 및 AD 마우스 모델[8]의 쥐 모델에서 신경 보호 효과를 촉진했습니다.
autophagy의 유도는 우리가 원하는 대로 좋지 않습니다. 정식 보호 메커니즘이지만 그 기계장치나 과활성화는 세포 사멸을 촉진할 수 있습니다[77,78]. 인간 프리온에 노출된 후 자가포식의 억제는 신경 손상을 감소시키며, 이는 자가포식의 유도가 또한 사망을 유발하고[79], 감소된 자가포식 개시가 SC 반절제 후 기능 회복을 촉진하고, 세포자멸사를 방지하고, 신생아에서 허혈 후 피라미드 사망을 감소시킨다는 것을 나타냅니다. 및 성체 마우스 [80-82]. 우리가 axotomized 뉴런에 초점을 맞추면 autophagy를 차단하면 rubrospinal [80]에 대한 신경 보호가되는 반면 ATG5 수준의 증가는 척추 MN을 보호합니다 [5]. 논란이 되고 있는 것은 화학요법으로 치료된 암세포는 자가포식을 활성화하여 치료로 인한 세포자멸사를 극복하는 반면, MN 의존성 자가포식은 세포자멸사를 억제한다는 점입니다[54]. 게다가, ATG는 또한 신경 세포의 죽음을 유발합니다. ATG5는 절단될 때 pro-autophagic 능력을 상실하여 활성을 세포 사멸 유도로 이동시킵니다[83-85]. Beclin1은 정상 조건에서 항-세포사멸 효과를 갖지만 C-말단에서의 절단은 세포를 세포사멸 신호에 민감하게 한다[9]. 따라서 두 세포 과정 사이에 누화(crosstalk)가 있으며 세포는 모욕에 대처하기 위해 생존 가능성을 높이기 위해 방향을 바꿀 수 있습니다[83].
그래서 중요한 것은신경보호? 자가포식을 촉진하거나 차단합니까? 미세 조정이 답입니다 [86]. 미세 조정된 자가포식의 유도는 (i) 비기능적 단백질/소기관을 제거하고, (ii) 세포가 새로운 상황에 다시 적응하도록 하고, (iii) 염증 또는 세포자멸 유도제와 같은 유해한 효과를 저하시킴으로써 유익한 효과를 산출합니다. 87,88], 신경 세포의 소멸을 중재합니다. 그러나 이 자가포식은 세포 사멸을 유발하는 과도한 분해를 피하기 위해 매우 특정한 시간 창에서 활성화되어야 합니다.
마지막으로, 자가포식은 염증 반응의 조절, 새로운 기억의 형성[65], 시냅스 항상성의 유지[89], 세포 내 화물의 수송[89]과 같은 비정규적/분해적 기능도 가지고 있습니다. 90]. 따라서 이를 완전히 차단하면 신경계 및/또는 뉴런에 돌이킬 수 없는 손상을 입힐 수 있습니다.
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3.2. 펼쳐진 단백질 반응의 섹시한 부분 다루기
뉴런은 잘못 접힌 단백질과 응집체에 매우 민감합니다. ER은 단백질의 합성, 접힘 및 분류인 세포성 단백질 항상성을 담당합니다. 적합도가 변경되면 잘못 접힌 단백질이 축적되어 ER 스트레스를 유발하고 ER-과부하 반응(ERO), ER 관련 분해(ERAD) 경로 또는 고도로 보존된 세포 반응인 UPR을 활성화합니다. ER과 UPR의 분포와 형태의 변화는 퇴행성 신경 질환[91-93]과 신경 손상 후 뉴런이 분리될 때[16,94] 관찰되었습니다. GRP78로도 알려진 결합 면역글로불린 단백질(BIP)은 UPR의 주요 센서인 ER 상주 샤페론입니다. 비활성 상태에서 BIP는 세 가지
jor UPR 이펙터: C/EBP 상동 단백질(CHOP)을 유도하는 RNA 활성화 단백질 키나제 유사 ER 키나제(PERK), X-박스 결합 단백질을 접합하는 이노시톨-요구 단백질{3}} 알파(IRE1) 1(Xbp1) mRNA 및 활성화 전사 인자-6 알파(ATF6) [95,96]. BIP가 잘못 접힌 단백질을 감지하면 이러한 변환기가 활성화되어 특정 단백질(예: 샤페론, 전사 인자)의 유전자 발현 변화를 유도하여 유전자 발현을 조절하여 단백질을 올바르게 접는 세포의 능력을 증가시키고 잘못 접힌 단백질의 제거를 향상시킵니다. 단백질의 제거 또는 단백질 합성을 억제하여 세포가 스트레스에 적응하고 생존할 수 있도록 합니다[97]. 개념 증명으로 도파민 뉴런의 BIP 과발현은 생존을 증가시키는 반면 하향 조절은 흑색 도파민 뉴런의 죽음을 유도합니다[10]. 게다가, BIP plus / - 마우스는 프리온 발병의 가속화된 전파를 보여줍니다[98]. 전반적으로 UPR 변조는 최근에 우리 그룹[99]에서 검토한 바와 같이 신경퇴화[94]에 보호 효과를 발휘할 수 있습니다. UPR 활성화는 신경퇴행성 질환의 초기 현상이며 정확한 조절은 병리학 진행에 유익한 영향을 미칩니다[100,101]. UPR이 세포 보호의 내인성 기전으로 작용할 수 있지만 (과)활성화는 세포자멸사를 촉진합니다[102](즉, PERK 축은 세포자멸사를 촉진하거나 억제하는 능력이 있습니다[91]). 게다가, 최근의 증거는 ER의 다른 섭동이 UPR의 3가지 가지를 차등적으로 활성화할 것임을 시사하며, 이는 이들의 조정된 공동 활성화가 항상 존재하는 것은 아님을 나타냅니다.
따라서 세포에는 특정 모욕에 대응하는 특정 프로그램이 있습니다. 예를 들어, CHOP 차단 또는 Xbp1 과발현은 신경 손상 후 뉴런의 생존을 증가시키며, 이는 각 가지가 뉴런 사멸에서 다른 역할을 한다는 것을 나타냅니다[16].
뇌 손상 후 PERK의 조기 활성화는신경보호, 이 경로를 통한 지속적인 신호 전달은 세포 손실을 악화시킵니다[11]. 과발현 또는 약리학적 PERK 활성화는 Tau 병리를 감소시키는 반면[12], 지속적인 활성화를 방지하면 신경 세포 사멸이 감소하고[13], 노화 관련 기억 감퇴가 개선됩니다[14]. 성상 세포에서 PERK의 억제는 생체 내 프리온 질환 모델에서 신경 세포 손실을 지연시킵니다. 흥미롭게도 성상교세포에서 PERK 활성화는 secretome을 교란하여 시냅스 생성 기능을 변경하고 시냅스 손실을 유발합니다[15]. 동일한 저자는 다음과 같이 설명했습니다.
PERK의 이러한 해로운 영향과 관련된 다운스트림 메커니즘은 UPR을 아노이키와 가교시키는 세포외 기질-세포 접착 경로입니다(아래 섹션 3.4 참조). 활성화 전사 인자 5(ATF5) 수준은 PERK/진핵 세포 번역 개시 인자 2a(eIF2a)의 활성화에 직접적으로 의존합니다. ATF5는 인간 간질에서 사망에 더 탄력적인 뉴런과 직접적으로 연결되어 있습니다[26]. 그러나 이러한 효과의 후속 결과는 명확하지 않습니다. ATF5는 두 가지 항-세포자멸사 효과기(아래 참조), B-세포 림프종 2(Bcl{14}}) 및 유도 골수성 백혈병 세포 분화 단백질(Mcl{15}})[103]의 발현을 유도하여 억제합니다. 아폽토시스. ATF5는 또한 자가포식의 주요 조절자인 비뉴런 조직에서 라파마이신(mTOR)의 기계적 표적을 조절하여 UPR과 자가포식을 상호 연관시킵니다.
IRE1의 활성화는 간부전을 개선하고[17], 그것의 다운스트림 이펙터 Xpb1은 심장 보호를 촉진합니다[18],신경보호AD, PD 및 뇌졸중 후 [19-21]. 놀랍게도 당뇨병 및 허혈 유발 망막병증에 대한 연구에서 UPR의 보호 효과가 Xbp1에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다[22]. 그럼에도 불구하고, IRE1 가지의 만성적 활성화는 종양 괴사 인자-a(TNF-) 수용체 관련 인자 2(TRAF2)의 인산화를 유도하여 다양한 방식으로 세포 사멸을 유발합니다[104-106]. Ire1의 이소성 과발현은 PD Drosophila 모델에서 자가포식 의존성 신경세포 사멸로 이어질 것입니다[107]. 따라서 특정 기간 동안 IRE{16}}Xbp1의 조정된 변조가 보호 기능을 발휘할 수 있습니다[108].
우리는 최근 NeuroHeal 약리학적 치료 또는 sirtuin1(SIRT1) 과발현이 신경 손상 후 MN의 생존을 유도하고 IRE1 인산화를 감소시키면서 절단된 ATF6의 존재를 증가시킨다고 설명했습니다[23]. ATF6의 약리학적 활성화는 다양한 허혈 모델에서 proteostasis를 활성화하여 보호를 유도하고[24], 이 전사 인자의 차단은 해로운 영향을 미칩니다. 구체적으로, ATF6은 항산화제-반응 관련 단백질의 발현을 조절하여 ROS 호르메시스를 조절한다[109]. ATF6의 강제 발현은 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선하며, 저자는 이 효과가 자가포식 유도에 의해 매개될 수 있다고 제안합니다[25].
그렇다면 UPR을 치료적으로 흥미롭고 활성화하거나 약화시키는 것은 무엇입니까? UPR의 특정 가지를 활성화하는 것이 핵심입니다. UPR의 정확한 활성화는 세포가 단백질 항상성을 회복하도록 도와줌으로써 보호 효과를 촉진할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 스트레스가 지속되고 proteostasis가 회복되지 않으면 UPR이 PERK 또는 IRE1 분기에 의해 매개되는 신경 세포 사멸을 촉발하기 때문에 이 개념은 주의해야 합니다[110]. 또한 UPR은 autophagy와도 연결되며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. BIP는 자가포식 반응을 매개하여 뉴런의 생존을 촉진합니다[111]. 마지막으로 UPR의 3가지 가지가 ATG의 전사를 조절하는데, 이는 두 세포 과정 사이의 복잡한 연결을 암시합니다.
3.3. "오늘이 아니야" 아포토시스
아폽토시스는 세포 원형질막과 소기관의 완전성을 유지하는 카스파제 의존성 계획된 세포 사멸(PCD)입니다[113]. 그것의 조절 장애는 많은 암, 신경 퇴행성 또는 염증성 병리의 원인입니다. 카스파제 유발 사멸은 최종 세포 사멸을 유발하기 위해 여러 참여자의 조정된 작동을 필요로 하는 고도로 통제된 과정입니다[114]. Apoptosis와 같은 죽음의 특징은 ALS(Amyotrophic lateral sclerosis) 마우스 모델, AD 또는 PD에서 발견되지만 이것이 뉴런 죽음의 최종 집행자인지는 확실하지 않습니다[115]. 진화하는 동안 세포는 필요하지 않을 때 죽음을 예방하거나 조기 PCD를 피하기 위해 몇 가지 메커니즘을 개발했습니다. 세포는 세포사멸 촉진 또는 항아폽토시스 기계 간의 균형이 세포를 죽음으로 몰아갈 때만 효율적인 세포사멸을 촉발합니다. 우리의 생체 내 모델에 기초하여, 우리는 RA가 세포자멸사 경로뿐만 아니라 항세포자멸사 경로를 유도하고, 이들의 균형이 고전적 세포자멸사가 아닌 대안적이고 알려지지 않은 죽음으로 이어진다는 것을 관찰했습니다[2]. 이 분야의 마지막 간행물에 따르면 카스파제는 세포 사멸을 촉진하지 않고 신경계를 리모델링하여 작용하며[116], 그 활성은 세포 내 위치에 따라 다릅니다. 따라서 신경퇴행성 조직에서 발견되는 활성 형태의 카스파제는 죽음과 무관한 역할을 할 수 있으며 최종 신경 세포는 다른 치명적인 메커니즘을 통해 사망합니다.
세포자멸사는 FLICE 억제 단백질, Bcl{2}} 및 세포자멸사 단백질 억제제(IAP)의 세 가지 단백질 계열에 의해 유도되는 항세포자멸사 경로에 의해 방해받을 수 있습니다. 인앱 구매신경보호허혈 모델에서 [27] 또는 신생아 단계에서 신경 손상 후 MN의 사망을 피하십시오 [28]. IAP는 성인기의 축삭 절제술 후 신경 세포 사멸의 차단을 담당하는 것으로 제안되었습니다[29]. 같은 방향으로, 항-카스파제 3 기능을 차단하는 X-연관-IAP(XIAP)의 번역 후 변형이 PD 발병에 기여하는 것으로 설명되었습니다[117].
허혈의 유해한 영향을 부분적으로 감소시키는 허혈적 전처리는 IAP를 통해 작용하며 caspase cascade 활성화 후 세포가 생존할 수 있도록 합니다[30]. IAP는 또한 신생아 축삭술 후 MN에 대한 신경교 세포 유래 신경영양 인자(GDNF)의 생존 촉진 효과를 매개합니다[28]. 세포 사멸 촉진 단백질을 조절하여 세포 사멸을 피하는 다른 분자 경로는 세포 외 신호 조절 키나제 (ERK) 및 AKT입니다. 이러한 의미에서 AKT 경로는 세포자멸사를 차단함으로써 생존을 위한 플레이어로 묘사되어 왔다[31]. AKT는 분해를 촉진하여 apoptosis 유도제 p53을 억제하여 pro-apoptotic 능력을 차단합니다[32-34]. 그렇지 않으면, 카스파제는 세포 생존 및 사멸의 미세 조정된 조절을 지적하는 절단에 의해 AKT를 억제할 수 있습니다[118]. 한편, AKT 활성은 Forkhead box protein O(FOXO) 전사인자를 인산화시킨다. 그것들은 apoptosis[119]와 관련이 있으며 그들의 수정은 증가된 세포 생존[35]을 촉발합니다. FOXO의 AKT 의존적 인산화는 핵으로의 진입을 피하여 Bcl{19}} 상호작용 세포사멸 매개체(BIM) 또는 Bcl{20}} 19킬로달톤 상호작용과 같은 친-세포자멸사 유전자의 유도를 방지합니다. 단백질 3(Bnip3) [119-121]. 반면에, FOXO의 형질도입 후 변형은 세포 내에서 전사 네트워크를 미세 조정하여 세포 사멸 대신 자가포식 유도로 이동시킵니다[54,121-123]. 따라서 FOXO 계열의 특정 조절은 세포자멸사를 억제하여 신경 세포의 생존을 촉진하는 새로운 방법입니다[54,124].
마지막으로 신경세포의 활동은 NMDA 의존성 항세포자멸 유전자의 상향조절에 의한 항세포자멸사 촉진제이기도 하다[125,126]. 이러한 상향 조절된 유전자 중 일부는 미토콘드리아가 스트레스에 더 잘 견디게 하여 [126] 세포가 모욕에서 살아남을 수 있도록 돕습니다.
3.4. Anti-Anoikis에 의한 재부착
세포와 세포외 기질(ECM) 간의 상호 작용은 조직 내에서 정확한 기능 통합을 위해 필수적입니다. 이 누화를 피하면 세포는 아폽토시스와 경로를 공유하는 anoikis라는 PCD를 통해 죽습니다. 흥미롭게도, 내재적 아노이키스 프로그램의 고장은 종양 세포에 악성을 부여하여, 죽지 않고 탈출하고 다른 조직에 다시 부착할 수 있는 충분한 세포 탄력성을 제공합니다[127,128]. 이러한 상호작용의 주요 이펙터는 인테그린 단백질이며, 이는 및 소단위체의 조합에 의해 형성됩니다. 이 조합은 리간드 특이성과 세포내 신호전달을 결정합니다. ECM 신호는 세포 모양, 생존, 운동성, 증식, 발달, 신경 연결성 및 시냅스 가소성에 필수적인 인테그린을 통해 뉴런으로 전달됩니다[129]. Integrins는 또한 pro-death 메커니즘을 차단함으로써 신경 세포 생존의 잘 알려진 조절자인 성장 인자의 세포 내 신호 전달에 중요합니다[130]. 1 integrin subunit은 세포-ECM 상호작용에 필수적이며, 그것의 차단은 anoikis[36]와 neuronal apoptosis[131]를 유발하기에 충분합니다. 또한, 이 소단위체의 세포내 신호전달은 망막 신경절 세포의 생존과 관련이 있으며[132], 이들의 결함은 신경퇴행성 장애에 존재한다[133].
그럼에도 불구하고 세포는 티로신 키나제, 작은 GTPase[128], NF-kB[134], PI3K/AKT, 원종양 유전자 티로신-단백질 키나제(Src) 또는 ERK 축에 의해 시작되는 죽음에 대응하기 위한 항-아노이키스 서브루틴을 개발했습니다. , 그리고 autophagy에 의해 [135,136]. NF-kB는 Bcl{12}} 및 IAP{13}}[135]와 같은 항세포사멸 단백질을 촉발하여 항아노이키스를 조절하는 한편, 세포 생존에서 PI3K/AKT의 역할은 널리 문서화되어 있으며 생존에 기여합니다. 분화된 세포의 [36,37]. ECM 분리는 또한 자가포식(autophagy)을 유도하는데, 이는 바이패스 apoptosis로 이어지는 자가 보호 메커니즘입니다[135]. 이러한 증거는 자기 보호 메커니즘 간의 복잡한 네트워크를 다시 한 번 암시합니다.
Anoikis는 ECM 단백질을 파괴하는 MMP(matrix metalloproteinase)의 증가로 인해 TBI 후 신경 세포 사멸에도 존재합니다[137]. MMP의 발현과 수준은 신경외상 후에 수정되며, 축삭 변성, 신경교 흉터 형성 및 시냅스 리모델링에서 서로 다른 역할을 합니다. 신경 생존과 관련하여 MMP9의 억제는 라미닌 분해를 감소시켜 대뇌 허혈에서 보호 효과를 발휘합니다[38]. MMP는 또한 신경퇴행과 관련이 있습니다[138]. 최근 연구에 따르면 MMP9의 억제는 ALS 마우스 모델[39,40]과 AD 모델[41]의 운동 단위에서 보호 효과가 있다고 설명했습니다. 따라서 특정 MMP를 억제하는 치료는 생존을 촉진하는 뉴런 내에서 항-아노이키스 프로그램을 간접적으로 유지할 것입니다.
3.5. 세포골격 및 모터 트랜스포터
신경 세포 골격은 세 가지 다른 구조적 복합체로 구성됩니다: 미세세관(MT), 중간 필라멘트(IF) 및 액틴 미세필라멘트. 그들은 서로 다른 세포 기능을 가지고 있습니다. MT는 신경돌기와 수상돌기 역학을 조절하고[139], 액틴은 세포 형태를 담당하고[140], IF는 세포골격 구조에 기계적 및 안정성을 유도합니다[141]. 구조적 복합체의 결함은 퇴행성 신경 질환, 말초 신경병증, 시냅스 기능 장애에서 관찰되며 성숙한 척추 손실로 이어진다[141-146].
MT의 역학은 고도로 제어되는 과정이며, 그 불균형은 뉴런 생존 또는 축삭 성능에 치명적인 결과를 초래할 수 있으며[142], 그 안정화는 뉴런 사멸을 차단하고[147] 중추 신경계에서 축삭 성장을 가속화합니다[148]. 보다 자세하게, 세포골격 구조는 철도인 반면, 키네신 및 다이네인 모터 단백질은 각각 전향 또는 역행 수송에 의해 화물을 운반하는 열차입니다. 따라서 운동복합체는 뉴런의 생존에도 필수적입니다. 키네신 패밀리는 키네신-1(역사적으로 KIF5c로 명명됨)과 키네신-3(KIF1A, KIF1B 및 KIF1B) 구성원에 의해 형성됩니다[149]. KIF5c는 MN이 풍부하며[150], 그 유전적 절제는 MN 질병 및 마비와 관련이 있습니다[149,151]. 이것은 최근 ALS의 발병기전에 암시되어 왔다[152]. MT와의 상호작용 장애는 축삭 변성 및 후속 신경 세포 사망으로 이어진다[153]. KIF5c 파괴는 미토콘드리아 역학 장애로 이어져 자극에 따라 뉴런의 생존 또는 사망을 초래합니다. 또한 KIF5c는 미토콘드리아 기능을 미세 조정하여 세포 건강으로 전환하고(아래 섹션 3.6 참조) [42], 그 조절은 다음을 촉진할 수 있습니다.신경보호. 아밀로이드와 같은 단백질 응집체는 KIF5a 안정성에 해로운 영향을 미쳐 미토콘드리아 운동 및 기능 장애를 유발합니다[154].
역행 단백질은 또한신경보호. 그들은 dynein이고 p150glue(dynactin1/DCNT1)가 가장 풍부한 소단위인 다른 단백질에 의해 형성된 다중단백질 복합체입니다. Dynactin subunit 1(DCTN1)은 ALS 생쥐 모델로 사용되었으며, 돌연변이는 축삭 수송에 결함이 있어 생쥐에서 ALS와 유사한 표현형을 유발합니다[155,156]. KO 마우스는 연령 의존적 MN 사망을 나타내며, 이는 자가포식 차단을 동반합니다[157]. DCTN1은 신경체 내에서 자가포식 액포 수송에 분명한 역할을 하며, 그 교란은 말단 축삭에서 양각체 축적을 일으켜 AD 유사 표현형을 유발합니다[158]. dynein 어댑터 Rab-interacting lysosomal protein(RILP)은 자가포식소체의 생합성, 수송에 중요한 역할을 하며, 이의 억제는 자가포식 과정 축적을 유발합니다[44]. 종합하면, 키네신 및 다이네인 이상 국소화와 함께 MT 기능장애가 리소좀 기능장애를 유발하여 AD에서 자가포식소체 축적 및 시냅스전 이영양증을 유발하는 것으로 관찰되었습니다. 파골세포에서 DCTN1의 과발현은 세포사멸사를 예방하는데, 이는 운동 단백질이 다른 세포 유형 및 조직에서 세포사멸을 방지하는 역할도 한다는 것을 시사합니다[43].
요약하면, 축삭 수송의 감소는 많은 신경 퇴행성 질환 및 신경계 손상 후에 존재합니다. 그 결함은 축삭 수송에 필요한 MT 구조 및/또는 분자 모터의 변경을 초래할 것입니다[5]. 적절한 축삭 수송은 뉴런의 정상적인 기능에 중요하며 이 과정의 손상은 뉴런의 소멸에 기여합니다. 세포골격을 안정화시키거나 운동 단백질 수준/활성을 향상시켜 세포의 수송 기계를 강화하는 것은 뉴런 내에서 올바른 자가포식 플럭스를 재설정함으로써 신경 보호 효과가 있는 것으로 입증되었습니다[5].
3.6. 미토콘드리아의 기능
뉴런 기능은 에너지와 칼슘(Ca2 plus ) 균형에 따라 달라지므로 미토콘드리아 성능이 중요합니다. 미토콘드리아는 고정된 소기관이 아닙니다. 그들은 모양, 크기, 수 또는 세포 내부의 위치를 변경하고 세포 수요에 적응하기 위해 핵분열에 의해 융합 또는 분열하는 능력을 가지고 있습니다. 그들은 트리카르복실산 회로(TCA)와 전자 수송 사슬(ETC)을 통한 산화적 인산화(OXPHOS)를 통해 에너지를 생산합니다. OXPHOS 활성화는 생리학적 수준[160] 및 축삭 재생[60]에서 광범위한 기능(분화, 자가포식, 면역 반응)을 갖는 ROS로 이어질 것입니다. 그럼에도 불구하고, 초생리학적 수준에서 ROS는 지질, DNA 및 단백질에 손상을 주기 때문에 유해합니다. 이러한 변경은 신경 퇴행성 질환, SCI 및 TBI와 관련이 있습니다. 미토콘드리아는 또한 신경 세포 사멸을 조절하는 경로에 관여함으로써 신경 세포 생존의 핵심 조절자 역할을 합니다.
미토콘드리아는 세포골격, 운동 단백질 및 적절한 어댑터에 의해 세포 주위로 수송됩니다. 뉴런에서, 이들은 주로 어댑터 Miro 및 Milton/트래킹 키네신 결합 단백질 1(TRAK) 단백질에 의해 MT에서 트래피킹됩니다[161]. 뉴런 내에서 이러한 미토콘드리아 운동은 시냅스 내에서 최적의 건강을 유지하고 에너지를 생성하고 Ca2+를 완충하는 데 필수적입니다. [162]. 미토콘드리아는 종종 ER에 가깝게 위치하여 미토콘드리아 관련 ER 막 또는 미토콘드리아 관련 막(MAM)을 형성합니다. 이러한 막 마이크로도메인은 다양한 세포 과정, 즉 지질 합성/수송, Ca2 플러스 역학/신호 전달, 자가포식, 미토콘드리아 모양 및 크기, 세포자멸사, 에너지 대사와 같은 다양한 세포 과정을 공동 조절하고 영향을 미치는 가역적 연결 고리입니다[163]. MAM은 AD, PD 및 ALS와 같은 신경계 장애에서 변경됩니다[164]. 미토콘드리아는 ATG의 허브 역할을 하여 자가포식소체 형성을 위한 막을 공급하고 자가포식 플럭스를 조절합니다[165]. 미토콘드리아는 또한 UPR(mt)을 겪으며 활성화된 경로에 따라 벌레와 생쥐의 수명 연장과 관련이 있지만[166], 미토콘드리아의 과활성화는 신경 퇴행을 유발합니다[167].
미토콘드리아 기능 장애는 미토콘드리아의 수가 불충분하거나 필요한 기질을 제공하지 못하거나 전자 수송 및 ATP 합성 기계의 기능 장애로 인해 발생합니다. 높은 수준의 ROS 및 관련 반응성 종(RNS)은 디스뮤타제 효소 및 항산화제에 의해 중화될 수 있습니다[168]. 이러한 효소와 특정 미토콘드리아 호흡 복합체의 변화는 ALS 및 PD와 같은 신경퇴행성 질환에서 관찰되었습니다[169]. 미토콘드리아 수와 기능의 교란은 세포의 항상성을 심각하게 손상시키고 질병의 발병을 유발합니다. 따라서 세포는 미토콘드리아 생합성과 제거의 반대 과정 사이의 동적 균형을 유지하려고 합니다. 기능 장애 미토콘드리아의 축적 및/또는 생합성의 상실은 세포 사멸을 일으킵니다. 신경 퇴행을 예방하기 위한 최근의 치료 방법은 NAD 플러스[170], 후성 유전적 표시[171], 또는 뇌의 세로토닌 축[172]을 조절하여 미토콘드리아 생물 생성을 촉진하는 것을 목표로 합니다. 미토파지에 의한 기능 장애 미토콘드리아 제거는 또한신경보호. 미토파지 과정을 시작하는 데 필수적인 PTEN 유도 키나아제 1(PINK1)의 과발현은 HD의 파리 모델에서 신경 생존을 증가시킵니다[45]. 또한 NAD와 보충제는 PD의 PINK{4}}돌연변이 모델에서 신경독성을 감소시킵니다[173].
미토콘드리아 기능은 ROS 및 세포 항산화 반응과 가교됩니다. 이러한 방식으로 전사 인자 핵 인자 적혈구계 유래 인자2-관련 인자 2(Nrf2)는 세포 보호 및 해독 유전자의 발현을 조절하여 신경 손상을 줄이는 것을 목표로 산화 스트레스 및 신경 염증과 싸우게 됩니다. 따라서 퇴행성 신경질환에서 질병의 진행을 지연시키는 효과적인 조작이 될 수 있다[174-176]. ROS의 자극 하에서 Nrf2는 Kelch-like ECH-associated protein(Keap1)으로부터 해리되어 항산화 효소의 발현을 조절한다[177]. Keap1은 p62의 유비퀴틴화를 매개한다고 설명되어 있습니다[178]. Keap1이 하향 조절되면 p62가 세포에 축적되어 세포 독성을 유발하는 반면 과발현은 autophagy 경로를 통해 p62의 분해를 촉진합니다. 다른 한편으로, p62는 자가포식 경로를 통해 Nrf2를 활성화하여 p62-Keap1-Nrf{23}}항산화 반응성 요소(ARE) 경로를 형성하고 ROS로 인한 산화 손상에 대응합니다. [179]. 더욱이, Nrf2는 미토콘드리아 생합성의 조절에 관여하는 조절 루프를 형성합니다. Nrf2는 mtDNA 전사 조절에 직접적으로 관여하는 과산화소체 증식자 활성화 수용체-감마 보조 활성인자1-알파(PGC{31}}) 및 핵 호흡 인자(NRF1)의 발현을 증가시킵니다. 마지막으로 Nrf2는 미토파지 유도에 중요한 역할을 하는 PINK1의 발현을 조절하는데[180], 이는 세포의 항산화 능력이 미토콘드리아 상태에도 영향을 미친다는 것을 시사합니다.
신경퇴행성 질환은 Nrf2 경로의 억제 및 자가포식의 기능 장애와 관련이 있으며, 이는 ROS, 노화 세포소기관 및 잘못 접힌 단백질의 축적으로 이어진다[181,182]. 신경퇴행성 질환은 많은 단백질 응집체 및 ROS와 관련되어 뉴런의 보호 메커니즘인 p62-Keap1-Nrf2 양성 피드백 축을 유도합니다[183,184]. Nrf2 발현은 알츠하이머병 동물 모델과 알츠하이머병 환자의 뇌에서 낮습니다[185]. ARE에 대한 Nrf2 결합은 질병 진행 중에 곧 발생하며, 이는 ROS 생성의 증가에 해당합니다[186]. Nrf2는 ROS 생성 및 A 매개 ROS 유도 독성을 감소시켜 신경을 보호합니다[187,188]. HD에서는 미토콘드리아 복합체 II의 기능 장애로 인해 ROS가 증가합니다[48]. HD의 초기 단계에서 Nrf2 작용제로 치료하면 성상교세포와 소교세포에서 Keap1-Nrf2-ARE를 통해 중요한 세포 보호 유전자가 증가합니다[189]. 성상교세포의 작은 분자에 의한 Keap1-Nrf2-ARE 경로의 활성화는 비 흥분독성 글루타메이트 독성에 대한 뉴런의 저항을 가속화합니다[46-48]. 변경된 미토콘드리아 기능, 생합성 및 미토파지는 PD의 중요한 병리학적 특징이며, Nrf2는 미토콘드리아 품질 조절 및 항상성을 조절하는 중요한 전사 인자이다[190]. PD에서는 Nrf2-ARE 시스템이 활성화되고[191,192], 약리학적 활성화는 PD 진행을 방지합니다[49,50]. Nrf2 활성화는 SOD1(superoxide dismutase 1) 돌연변이 단백질에 의해 유발되는 ROS 및 세포 사멸에 대한 보호 역할을 합니다. 또한, 성상교세포 Nrf2 과발현은 SC MN의 생존을 증가시키고 SOD1 형질전환 마우스에서 수명을 연장시킨다[51,52]. 게다가, autophagy의 맥락에서 p62와 Keap1-Nrf2 경로 사이의 누화는 ROS 제거에 중요한 역할을 할 수 있으며, 대뇌 허혈-재관류 손상 동안 산화적 손상을 방지하고 ER 스트레스를 조절합니다[53].
마지막으로, 미토콘드리아는 내부 및 외부 사멸 개시자를 감지하고 미토콘드리아에서 수렴하는 신호 캐스케이드를 촉발한 다음 다른 유형의 세포 사멸(예: 내재적 세포 사멸 ) [193].
4. 전신 조절 표적화
4.1. 칼로리 제한
칼로리 제한(CR)은 다양한 유기체의 수명을 연장하고 여러 기관에 보호 효과가 있습니다. CR은 전체 유기체에 영향을 미칩니다. 전신 환경에서 다른 세포 내 집단에 이르기까지. 2010년에 Kromer와 공동 연구자들은 CR의 이점이 SIRT{1}의존적 자가포식에 의존한다고 제안했습니다[194]. 한편, CR은 그렐린-AMPK 축에 의해 파킨슨병에서 신경보호 작용을 하며, AMPK는 자가포식의 주요 유도인자로 지적되고 있다[195]. 장기간 CR을 유지하는 것이 명백히 불가능하다는 점을 감안할 때, 유기체에서 CR의 생리학적 효과를 모방하는 새로운 CR "모방체"(CRM)를 발견하기 위한 치료적 관심이 제기되었습니다[196]. CR 및 CR 모방체는 모두 자가포식 유도를 통해 인지 기능을 개선함으로써 AD 쥐 모델에서 효능을 조사했기 때문에[197], 신경변성 치료를 위한 새로운 치료 방법입니다.
4.2. 운동
신체 운동은 신경병증성 통증과 같은 병태생리학적 상태를 감소시키거나 뇌졸중 모델에서 기능적 결과를 개선하는 능력으로 인해 관심을 얻고 있습니다[198]. 또한 염증 반응을 억제하고 항산화 균형을 향상시켜 PD 진행을 늦춥니다[199]. 운동은 내인성 신경영양 인자 수준을 증가시켜 작용한다고 설명되어 있습니다[200,201]. 또한 근육 호르몬 분비를 조절하여 뇌의 보호 효과, 신경 발생 및 뇌 노화 개선을 촉진합니다[202]. 실제로 동일한 호르몬인 아이리신이 뼈 형성에 역할을 한다는 것이 최근 기술되어[203], 이는 운동이 전신에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다.
5. 효과적인 신경보호제 찾기: 존재하는 것과 우리가 가는 곳
신경퇴행성 질환의 일반적인 특징은 UPR의 올바르지 않은 활성화, 자가포식 과정의 축적, 미토콘드리아 기능 장애 등입니다. 전체적으로 그것들은 뉴런을 압도하여 그들의 죽음을 도발할 것입니다. 효과적인 신경 보호제는 노화/모욕에 대한 완전한 회복력으로 세포를 강화하여 이러한 메커니즘을 수정해야 합니다. 우리는 세포 내의 분자 네트워크를 완전히 수정하여 기능을 완전히 회복하도록 밀어붙일 필요가 있습니다. ALS에 대한 Riluzole[204] 또는 ALS에 대한 Rapamycin[204], Spermidine 및 AD에 대한 DH[205,206]와 같은 진행 중인 임상 시험과 같은 승인된 약물은 이러한 퇴행성 과정 중 하나만 표적으로 하고 뉴런은 다른 것들. 그것이 유익한 효과를 가져올 수 있지만, 우리는 하나의 표적 대신에 다양한 분자 경로(다중 표적 요법)를 지지하는 유전적 또는 약리학적 접근 방식을 찾을 것을 제안합니다.
SIRT1, BIP 및/또는 ATG5와 같은 특정 단백질의 특정 과발현은 신경 손상 후 신경 생존을 촉진하고신경보호신경 퇴행성 질환에서. 그들은 주로 UPR 또는 autophagy 네트워크를 미세 조정합니다. 형질전환 마우스 또는 바이러스 벡터를 사용한 SIRT1 활성화는 ALS, AD 및 HD[207-209]와 같은 다양한 신경퇴행성 질환과 신경 손상 후[55]에서 보호를 입증했습니다. SIRT1 데아세틸라제 활성은 다양한 내인성 보호 메커니즘을 지지합니다. 즉, 자가포식, PERK를 약화시켜 UPR을 조절하고, ATF6 절단을 증가시키고[23,210], 항-세포자멸사 효과를 가지며, 아노이키스를 억제하기 위해 AKT 활성을 조절합니다[211,212]. 따라서, 그것의 정확한 조절은 세포 회복력을 향상시킬 수 있습니다. 최근 연구에서 우리는 SIRT1 deacetylase 활성을 조절하는 것이 세포 탄력성을 달성하기 위한 분자 네트워크의 필수 노드라고 결론지었습니다[54,55]. 마지막으로, BIP 과발현은 응집체로부터 보호하고 자가포식 및 미토파지를 유도하므로 [99], BIP의 조절은 다양한 신경 보호 경로를 클러스터링하는 효과적인 접근 방식이기도 합니다.
6. 결론
내인성 메커니즘을 강화신경보호신경퇴행성 질환을 치료하거나 신경 외상 후 조직 항상성을 유지하기 위한 흥미로운 치료 방법을 엽니다. 이것은 오늘날 미개척 분야이지만 구체적인 병태생리학적 특징을 차단하는 것보다 더 효과적인 생물의학적 결과를 촉진할 수 있습니다. 따라서 유전적, 약리학적 또는 전신적 조절 요법으로 이를 승인하면 병리학 진행을 지연시키고 기능 회복을 향상시킬 수 있습니다. 최적의 치료 전략은 완전한 네트워크를 재구성하고 보호를 달성하기 위해 내생적 보호 메커니즘의 구체적인 조정을 포함해야 합니다.
저자 기여: DR-G. 및 SM-M.-A. 원고를 작성하고 CC가 비판적인 리뷰를 작성했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
데이터 가용성 진술: 이 연구에서 새로운 데이터가 생성되거나 분석되지 않았습니다. 데이터 공유는 이 문서에 적용되지 않습니다.
이해 충돌: 저자는 이해 충돌을 선언하지 않습니다.
