신장 질환의 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체 1부

추상적인

급성신장손상(AKI)과 만성신장질환(CKD)은 금세기 내에 전 세계 건강에 큰 위협이 되고 있습니다. 연구에 따르면 에스트로겐과 에스트로겐 수용체(ER)는 신장의 많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 미토콘드리아 항상성을 유지하고 신장에서 엔도텔린-1(ET-1) 시스템을 조절하는 데 중요합니다. 에스트로겐은 수용체를 통해 신장 복구 및 재생에 참여합니다. 에스트로겐은 또한 근위세뇨관의 수용체를 통해 인의 항상성 조절에 참여합니다. ERa 다형성은 여러 신장 질환의 감수성 및 결과와 관련이 있습니다. 결과적으로 변경되거나 조절되지 않은 에스트로겐/ER 신호 경로는 다양한 원인에 의해 유발된 AKI, 당뇨병성 신장 질환(DKD), 루푸스 신염(LN), IgA 신병증(IgAN), CKD 합병증을 포함한 다양한 신장 질환에 기여할 수 있습니다. 등. 실험 및 임상 연구에 따르면 에스트로겐/ER 신호 경로를 표적으로 삼으면 특정 신장 질환에 대해 보호 효과가 있을 수 있습니다. 그러나 별개의 신장 질환에서 에스트로겐과 ER의 역할에 관한 지식에는 아직 해결되지 않은 많은 문제가 존재합니다. 이 분야를 밝히고 신장 질환에 대한 경로 특이적 치료법을 발견하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

기사 역사

2020년 12월 18일 수신 2021년 3월 3일 수정 2021년 3월 6일 수락

키워드

에스트로겐; 에스트로겐 수용체(ER); 신장 질환; 급성 신장 손상(AKI); 만성 신장 질환(CKD)

소개

에스트로겐은 전통적으로 포유류 종에서 생식 호르몬으로 간주되지만 다른 많은 생리적 과정(예: 세포 성장, 발달 및 분화, 지질 및 포도당 항상성, 신장 내분비 기능, 면역 기능 등)에서도 중요한 역할을 합니다. 1–5]. 생리학적 및 병태생리학적 조건에서 에스트로겐의 효과는 두 가지 구조적 수용체 클래스, 즉 에스트로겐 수용체(ER) a/b 및 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체(GPER)에 의해 매개됩니다[6]. 에스트로겐과 그 수용체는 암, 골다공증, 자궁내막증, 신경퇴행성 장애, 심혈관, 대사 및 자가면역 질환을 포함한 다양한 질병의 발생 및 진행과 관련이 있습니다[7-12].

급성 신장 손상(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD)은 전 세계 건강에 상당한 위협이 되고 있습니다. AKI와 CKD 사이의 상호의존 관계는 임상 사진에 복잡성을 추가합니다[13]. 최근의 실험 및 임상 연구에 따르면 에스트로겐과 ER은 AKI, 당뇨병성 신장 질환, 루푸스 신염, IgA 신병증, CKD 합병증 등의 신장 질환에서 병리생리학적 역할을 합니다. 신장 질환. 또한 ER의 구조, 기능, 메커니즘 및 변조에 대해 논의하여 잠재적인 치료 개입의 기초를 제공합니다.

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ER의 구조와 기능

핵 수용체 계열의 구성원으로서 ER은 주로 핵에서 발견되지만 세포질과 미토콘드리아에서도 발견됩니다[14]. 고전적인 ER 서브패밀리는 주로 ERa와 ERb로 구성됩니다[15]. 둘 다 6개의 기능 영역 A-F로 구성됩니다. NH2-말단 A/B 도메인은 리간드 독립적인 전사활성화 기능-1(AF-1)을 포함합니다. AF-1의 transactivation 효능이 리간드, 세포 유형 및 프로모터 특정 방식으로 다양하다는 점은 주목할 만합니다[3]. C 도메인(DNA 결합 도메인)은 에스트로겐 반응 요소(ERE)라고 하는 DNA 모티프에 결합합니다. 그것은 또한 ER 이합체화의 안정성에 약간의 역할을 합니다[3]. D 도메인은 C 도메인과 E 도메인 사이의 힌지 영역입니다. 그것은 ER 형태 변화, 다른 전사 인자와의 상호작용, 핵 전좌 및 번역 후 변형에 관여합니다[16-18]. E 도메인은 리간드 결합 도메인(LBD) 및 리간드 의존 활성화 함수 AF-2 [19,20]를 포함하는 수용체의 주요 이합체화 인터페이스로 식별됩니다. F 도메인은 가변성이 높은 가장 적게 보존된 영역이며 많은 핵 수용체에는 이러한 영역이 포함되어 있지 않습니다[3]. ERa와 ERb는 C와 E 도메인에서 높은 수준의 보존을 공유하는 반면, 다른 도메인은 더 다양합니다[21]. AF1과 AF2의 시너지 효과는 두 수용체에 의해 매개되는 전사 조절에 필요합니다[22,23]. 그러나 AF-1 및 AF-2 활동이 어떻게 리간드에 의해 협력적으로 규제되는지는 아직 명확하지 않습니다. 최근 연구에 따르면 AF-2에는 AF-1 억제 기능 요소가 포함되어 있으며 AF-1는 AF-2- 종속 방식으로 조절됩니다[24,25].

연대

인간에서 ERa는 염색체 6, 유전자좌 6q25.1에 위치한 유전자 ESR1에 의해 암호화됩니다[26]. ERa는 주로 성기(유방, 자궁 및 난소, 고환, 부고환, 전립선 간질), 뼈, 간, 지방 조직, 심혈관 및 중추신경계(CNS)에서 발현됩니다[27,28]. 고전적인 전체 길이 67kDa ERa에는 DNA 결합 도메인, 리간드 결합 도메인 및 두 개의 전사 활성화 기능(AF-1 및 AF-2)이 포함됩니다[3]. 또한, 두 개의 더 짧은 isoform(46kDa ERa46 및 36kDa ERa36)이 확인되었습니다. ERa46에는 AF-1를 포함하는 N-말단 영역이 없는 반면, ERa36에는 AF-1 및 AF-2가 모두 없으며 고유한 29개 아미노산 서열을 인코딩합니다[29,30].

ERa의 기능적 역할은 ERa 유전자에 돌연변이가 있는 남성이 조기 및 중증 대사 증후군이 발생한 임상 상황에서 처음 발견되었습니다[31]. 현재 ERa는 에너지 항상성과 포도당 대사의 주요 조절자이며 ERa 경로는 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료를 위한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음이 인식되고 있습니다[16 ,32]. 한편 ERa는 유방암, 자궁경부암, 폐암, 전립선암 등 다양한 암 및 전이와 관련이 있다[33-36].

에르브

인간에서 ERb는 염색체 14(14q23–24)에 위치한 유전자 ESR2에 의해 암호화되며 5개의 동형(isoform)(ERb1-5)이 있습니다[37]. 이 5개의 isoform은 마지막 코딩 엑손(엑손 8)의 선택적 스플라이싱의 결과로 존재합니다. ERb1은 천연 LBD를 가진 유일한 전체 기능 동형체이며 다른 동형체는 동종이량체 형태로 선천적 활성을 갖지 않지만 ERb1과 이종이량체화할 수 있고 리간드 의존성에서 ERb1- 유도 트랜스활성화를 향상시킬 수 있다는 점은 주목할 만합니다. 방식[38,39]. ERb와 그 isoform은 ERa보다 더 넓은 조직 분포를 가지며 주로 배아 발달 동안 그리고 전립선 상피, 방광, 난소, 결장, 폐, 지방 조직, 면역계, 심혈관계 및 CNS에서 발현됩니다[27,40,41] .

ERa와 유사하게 ERb는 세포 분화, 미토콘드리아 생체 에너지, 지질 및 포도당 대사, 에너지 소비 등에 관여합니다[42-44]. ERb는 일반적으로 종양 억제 유전자로 생각되며 다른 암에서 그 발현이 조절되지 않습니다[45-47]. ERb 신호 전달 경로의 선택적 표적화가 여러 염증성 및 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다는 인식이 높아지고 있습니다[48,49]. 연구는 ERb 작용제가 호르몬 대체 요법, 초기 전립선암 및 결장암, 뼈에 부정적인 영향을 미치지 않는 면역 체계 억제 및 신경 보호에 합리적으로 사용될 수 있다는 생각을 뒷받침합니다[50].

GPER

지난 수십 년 동안 연구에 따르면 고전적인 스테로이드 수용체인 ERa 및 ERb와 별도로 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체(GPER, 이전에는 GPR30으로 알려짐)도 빠른 신호 전달 경로에서 에스트로겐의 효과를 매개합니다[51-53] . G-단백질 결합 수용체 수퍼패밀리의 구성원으로서 GPER는 대부분의 세포 유형에서 세포내 막 내에 우세하게 위치합니다[54]. 혈관, 골격근, 뇌, 심장, 신장, 췌장, 생식기관 등 수많은 조직과 기관에서 광범위하게 발현된다[55,56]. 연구에 따르면 GPER는 혈관 긴장 및 혈압 유지, 생식, 지질 및 포도당 대사, 면역 및 염증 반응 등을 포함한 많은 생리적 반응에 관여하는 것으로 나타났습니다[57-60]. 예를 들어, GPER가 결핍된 마우스는 비만, 내당능 장애 또는 이상지질혈증과 같은 대사 증후군을 나타냈다[59,61]. GPER의 약리학적 조절은 췌장 세포 생존을 촉진하고 포도당 내성을 향상시킬 수 있습니다[62,63]. GPER의 효과는 아데닐릴 시클라제(AC)/단백질 키나아제 A(PKA), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), PI3 키나아제 및 세포외 신호 조절 키나아제(ERK)의 활성화를 포함한 여러 신호 경로를 통해 매개됩니다. 경로 및 G 단백질 결합 경로 [64].

에스트로겐 작용의 기전

에스트로겐 작용의 메커니즘은 고전적(게놈)과 빠른(비-게놈) 메카니즘으로 분류됩니다. 고전적 경로에서 에스트로겐은 세포질의 ER에 결합하여 ER 이합체화 및 핵으로의 전위를 유도하며 여기서 에스트로겐-ER 복합체는 표적 유전자의 ERE 서열과 상호 작용합니다[16]. 이 프로세스는 일반적으로 몇 시간 내에 발생합니다[65]. 그러나 최근 수십 년 동안 에스트로겐의 급속한 또는 '비게놈' 효과(비핵 또는 막 개시 스테로이드 신호라고도 함)가 보고되었습니다[66]. 이것은 원형질막에 또는 인접하여 위치한 ER을 통해 발생하거나, 보통 몇 초 또는 몇 분이 걸리는 다른 비ER 원형질막 관련 에스트로겐 결합 단백질을 통해 발생합니다[67]. GPER는 에스트로겐의 신속한 비게놈 작용을 담당하는 주요 에스트로겐 민감성 수용체 중 하나로 확인되었습니다[68]. 고전적(게놈) 및 비게놈 에스트로겐 신호 전달 경로는 그림 1에 설명되어 있습니다[22,69].

ER의 변조

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 에스트로겐과 경쟁하고 조직 특이적 방식으로 ER 활성을 조절하도록 설계된 항에스트로겐입니다[70,71]. 예를 들어, 타목시펜은 유방 조직에 길항 효과를 나타낼 수 있는 반면 자궁, 뼈 및 심장과 같은 다른 조직에 작용 효과를 나타낼 수 있습니다[72]. Raloxifene은 뼈에서 에스트로겐 작용제로 작용하고 자궁 및 유방 조직에서 에스트로겐 길항제로 작용합니다[73]. 유사하게 bazedoxifene은 유방에서는 순수 길항제, 뼈에서는 작용제로 기능합니다[74]. ER은 인간의 다양한 생리학적 및 병리학적 과정의 조절에 관여하는 핵 전사 인자이기 때문에 SERM 또는 작용제/길항제에 의한 수용체의 조절은 다양한 질병의 예방 및 치료에 유익할 수 있습니다[27].

신장 질환의 에스트로겐 및 ER

급성 신장 손상(AKI)

AKI 역학의 성별 차이

AKI의 발생률은 꾸준히 증가하고 있으며, 특히 노인 입원 환자들 사이에서 증가하고 있습니다[75]. 역학 연구에 따르면 병원 환경(중환자실 포함)에서 AKI 환자의 사망률은 17.5%에서 64.7%에 이른다[75,76]. 다양한 병인을 포괄하는 광범위한 임상 증후군인 AKI는 사구체 여과율의 급격한 감소를 특징으로 하며, 이는 높은 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다[77]. 다양한 병인으로는 신전 고질소혈증, 급성 세뇨관 괴사, 급성 사구체/간질 신염, 급성 혈관염 신질환, 급성 신후 신폐쇄성 신병증, 혼합 형태 등이 있다[78].

임상 연구에 따르면 성별 불균형은 AKI에 대한 감수성, 진행 및 치료 반응에 영향을 미칠 수 있으며[79-81], 여성 성별은 AKI 발달에 보호 효과가 있을 수 있습니다[79,82]. 급성 심근 경색 관련 심인성 쇼크를 합병증으로 하는 AKI에 대한 최근의 후향적 코호트 연구에서 여성의 성별이 독립적으로 더 높은 병원 내 사망률과 관련이 있다고 제안했지만, AKI가 있는 여성이 더 나이가 많다(74 ± 12세)는 점을 언급했습니다. AKI에서 에스트로겐의 잠재적인 역할[83]. 또 다른 흥미로운 현상은 암컷에 비해 수컷은 미토콘드리아 호흡 능력이 낮고 항산화 방어 시스템이 열악하여 조각난 미토콘드리아가 더 작다는 것입니다[84,85]. 중단된 미토콘드리아 항상성이 AKI[86]의 병인에서 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때 이것은 AKI의 성별 불균형을 부분적으로 설명할 수 있습니다. 성별 이형성은 동물 실험에서도 관찰되었는데 수컷 마우스/랫트는 다른 메커니즘을 통해 암컷 마우스보다 더 심각한 AKI 발현을 보였습니다[87-91].

AKI에 대한 에스트로겐의 신장 보호 효과를 매개하는 SIRT1(silent mating type information regulator 2 homolog 1)의 역할이 최근 체계적으로 검토되었습니다[92]. 실험 연구에 따르면 SIRT1은 산화 스트레스, 미토콘드리아 생물 발생, 에너지 대사, 염증 및 세포 사멸을 조절하여 AKI에 대한 보호 효과를 나타냅니다[93-97]. 에스트로겐/ER과 SIRT1 사이의 기능적 상호 작용은 다양한 질병 모델에서 조사되었습니다. 에스트로겐은 ERa/SIRT1 경로를 통해 염증 및 미토콘드리아 기능 장애에 대한 보호 효과를 발휘합니다[98,99]. SIRT1은 ERa 보조활성화제 역할을 하며 ERa 신호 전달 경로의 조절에 필요합니다[100]. 이와 관련하여 SIRT1을 통한 에스트로겐이 AKI를 예방할 수 있다고 제안됩니다[92].

AKI 설정의 에스트로겐 및 ER

신장 허혈-재관류 손상(IRI). 신장 IRI는 일시적인 부족과 그에 따른 신장으로의 혈액 공급 및 산소 전달의 회복을 특징으로 하며, ROS 생성, 염증 및 세뇨관 세포 사멸로 이어지는 유해한 세포 반응의 캐스케이드를 시작하여 AKI로 이어집니다[101,102]. AKI의 주요 원인 중 하나인 신장 IRI는 신장 이식, 수술 후 저혈압, 외상성 출혈, 심혈관 수술, 심정지, 심폐소생술 등에서 흔히 발생한다[103-108].

성별과 신장 동종이식 결과의 연관성에 관한 임상 연구 결과는 엇갈렸습니다. 일부 임상 관찰에서는 여성 수혜자가 일반적으로 남성 수혜자보다 이식 기능과 생존율이 더 우수하다고 제안했지만, 다른 연구에서는 나이와 기증자 성별에 따라 계층화된 여성에서 이식 실패의 위험이 다양함을 나타냈습니다[109-112]. 이식된 신장에서 IRI의 감수성과 병인에 대한 성별 불균형의 영향은 인간에서 잘 확립되지 않았지만, 대부분의 실험 연구는 IRI 내성 증가로 인해 여성이 남성보다 신장 이식의 더 나은 결과를 보였다고 합니다[113]. IRI 유발 AKI의 이러한 성별 관련 차이는 내인성 에스트로겐에 의한 신장 교감 신경계의 저하와 그에 따른 지역적 아드레날린 수치의 감소에 기인할 수 있습니다[89,114,115]. 예상대로 IRI 유도 전 에스트로겐 보충은 암컷 마우스와 중성화된 수컷의 신장 기능을 보호했습니다. 연구에 따르면 심정지 및 소생술 후 에스트로겐을 투여하면 수컷과 암컷 쥐 모두에서 AKI가 개선되는 것으로 나타났습니다[116,117]. 대조적으로, 테스토스테론은 산화질소(NO) 합성 효소 및 Akt 신호의 활성화를 억제함으로써 IRI에 대한 신장 감수성을 향상시킵니다[118]. 특히, 신장 IRI는 암컷 ERa 녹아웃 마우스에서 악화되었습니다[113].

IRI 유발 AKI의 신호 메커니즘에서 에스트로겐과 ER의 역할이 보고되었습니다. 에스트로겐은 신장 대사 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 핵 수용체인 PPARc(peroxisome proliferator-activated receptor c)의 활성화를 통해 신장 IRI를 약화시켰습니다[119-121]. 신장 엔도텔린-1(ET-1)의 과잉생산은 AKI의 시작과 두 수용체인 ETA 및 ETB를 통해 CKD로의 전환에 중요한 역할을 하며, 에스트로겐 투여로 억제되었습니다. IRI [122–125]로 도전한 쥐에서. 이 효과는 아마도 신장의 ERb와 GPER1에 의해 매개되었을 것입니다[126,127]. 에스트로겐은 또한 IRI로 유도된 AKI 후 수컷 쥐에서 염증을 줄이고 손상된 관상 세포 재생을 가속화했습니다[128]. 단일 신절제된 IRI 쥐 모델에서 에스트로겐의 신장 보호 효과는 PI3K/Akt 경로의 활성화에 의해 영향을 받은 신장에서 증가된 내피 산화질소 합성 효소(eNOS) 인산화에 의해 매개되었습니다[129]. 또 다른 메커니즘은 네프론에서 발현되는 NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptors)에 대한 에스트로겐 매개 길항 작용일 수 있습니다[130]. GPER1의 활성화는 또한 사구체 내피 장벽 기능을 강화하고 신장 소엽간 동맥 평활근과 내피 세포에서 NO 함량을 조절함으로써 IRI로부터 신장을 보호했습니다[131,132]. 신장 Naþ/Kþ-ATPase는 특정 용질의 수송을 조작하여 전해질과 체액 균형을 유지하는 데 도움이 되는 잘 알려진 에너지 의존적 나트륨 펌프입니다[133,134]. 신장 IRI 상황에서 Naþ/Kþ-ATPase의 활성이 손상되어 비정상적인 수전해질 상태에 기여했습니다[135,136]. 신장 IRI 후 이 효소의 변형에서 성별 불균형이 관찰되었으며, 다양한 신장 손상 시 Naþ/Kþ-ATPase의 안정성과 조절에서 에스트로겐의 보호 역할을 선호합니다[137,138].

함께, 이러한 결과는 IRI 유발 AKI에 성 이형성이 있음을 보여줍니다. 그러나 이 측면에 관한 임상 관찰과 실험 결과 사이의 불일치는 여전히 조사되어야 합니다. 에스트로겐과 ER은 신장 IRI의 치료에 잠재적인 치료적 영향을 미칠 수 있지만, 최근 연구에 따르면 외인성 에스트로겐의 신장 보호 효과는 생리학적 수준 이상의 용량으로 투여되었을 때만 분명해집니다[139]. 신장 IRI의 후유증(즉, 후속 신장 섬유증)이 에스트로겐에 의해 중단될 수 있는지 여부도 의심되었습니다. 따라서 기존 동물 연구에서 도출된 에스트로겐 및 그 유사체의 치료 효과를 인간 환자에게 적용할 때는 신중한 해석이 필요하다.

정화조 AKI.패혈증 유발 AKI는 중환자실(ICU)에서 AKI의 주요 원인이며 모든 AKI 사건의 거의 절반을 차지하며 사망률 및 이환율 증가와 관련이 있습니다[106,140]. 유럽 ​​24개국에서 1,177명의 ICU 패혈증 환자를 대상으로 한 다기관 전향적 연구에서 AKI 발생률은 51.2%, 사망률은 41.2%로 보고되었다[141]. [146,148]의 다기관 후향적 연구. 중국의 입원 성인은 패혈증 사례의 47.1%에서 AKI를 발견했습니다[142].

패혈성 AKI에서 에스트로겐의 역할에 관한 연구 결과는 상충됩니다. Fenget al. 혈청 에스트로겐 수치가 신기능 장애의 중증도와 상관관계가 있으며 에스트로겐 수치가 증가하면 한 달 이내에 새로 발병하는 AKI의 발달을 예측한다는 사실을 발견했습니다[143]. RENAL(Randomized Evaluation of Normal vs Augmented Level renal replacement therapy) 시험에서 패혈증 환자에 대한 최근 사후 분석은 여성이 심각한 AKI가 있는 패혈증 환자의 생존율 향상과 관련이 있다고 제안했습니다[82]. Trentzschet al. 외상성 손상 및 출혈성 쇼크 후 여성 환자가 남성보다 패혈증 및 신부전 발생률이 낮다는 것을 발견했습니다[144]. 동물 연구는 또한 에스트로겐과 그 선택적 조절제인 raloxifene이 autophagy의 활성화를 통해 패혈증이 있는 난소 절제된 쥐의 신장 기능에 보호 효과가 있음을 보여주었습니다[145,146]. 여러 전임상 연구에서 ER(주로 ERa 및 ERb)의 활성화가 염증 반응을 조절하고 패혈증으로 유발된 다기관 기능 장애를 조절할 수 있다고 밝혔습니다[147-149].

패혈성 AKI에서 에스트로겐과 ER의 역할을 담당하는 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 패혈성 AKI의 성별 차이를 중재하는 에스트로겐과 ER의 잠재적인 역할을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 대부분의 실험 연구에서 AKI를 포함한 패혈증 유발 다발성 장기 부전의 결과에 대한 에스트로겐 및 ER 작용제의 유익한 효과를 입증했지만, 임상 조사는 이러한 측면에서 합의에 도달하지 못했습니다. 벤치와 병상 사이의 나머지 간격은 다양한 임상 연구 프로토콜을 고려하도록 유도합니다. 예를 들어, 패혈증 당시 환자의 호르몬 상태나 에스트로겐 수치가 임상 결과에 영향을 미칠 수 있다[150,151]. 환자 등록 시 호르몬 상태(경구 피임약, 월경 주기 및 호르몬 대체 요법)에 관한 정보를 제공하는 연구가 권장됩니다. 신장은 패혈증에 관련된 많은 기관 중 하나일 뿐이며 다른 기관이나 시스템에 대한 에스트로겐의 전반적인 영향을 해결해야 한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 또한, 수액 소생술과 항생제는 여전히 패혈증 환자 치료의 주류이므로 에스트로겐 관련 치료법은 개별 환자에게 최선의 이익을 위해 개발될 수 있습니다.

약물 유발 AKI.약물 유발성 AKI는 입원 환자 중 AKI가 있는 사례의 0.7%에서 26%를 차지합니다[152-154]. 신장에서 대사되고 사구체 여과 및/또는 세뇨관 분비를 통해 제거되는 다양한 약물은 다양한 메커니즘에서 AKI를 유발할 수 있습니다[155]. 근위세뇨관에서 aminoglycoside의 apical transport와 cisplatin의 basolateral transport는 AKI의 위험을 증가시킨다[156]. 급성 간질 신염은 알러지 반응을 유발하는 약물(예: 항생제, 프로톤 펌프 억제제, 비스테로이드성 항염증제 등)에서 일반적으로 발생하는 약물 유발 AKI의 또 다른 형태입니다[157-159].

약물 유발 AKI에 대한 감수성의 성별 차이에 관한 연구는 상충되는 결과를 가지고 있습니다. 일부는 여성이 아미노글리코사이드 및 시스플라틴에 의해 유발된 신독성에 취약하다고 제안했지만, 다른 이들은 그러한 성별 격차를 발견하지 못했습니다[160-162]. 적어도 약물 유발성 급성 간질신염 분야에서는 역학적 특성에서 여성이 우세한 것으로 나타났다[159,163]. 이는 근위 세뇨관에서 약물 전달체 발현의 성별 차이 때문일 수 있습니다[164]. 그러나 nephrotoxin에 대한 감수성의 성별 차이 문제는 훨씬 더 미묘합니다. 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법 기반 표적 프로테오믹스[165,166]에 의해 밝혀진 바와 같이 인간 신장 샘플에서 일부 주요 약물 전달체의 단백질 수준에 대한 성별의 영향은 없습니다. 한편, 특정 약물의 대사를 담당하는 신장 유전자 발현의 성별 차이는 실험적 연구에서 확인되었다[164,167]. 예를 들어, 암컷은 유기 음이온 수송체 1/3(OAT1/3)과 다제 내성 관련 단백질 2의 신장 발현이 그에 따라 증가하여 염화수은으로 인한 세뇨관 손상을 더 잘 처리할 수 있으며, 이로 인해 수은 배출이 증가하고 아키 [168]. OAT2 발현의 성 호르몬 의존적 패턴은 마우스와 쥐의 신장에서도 관찰되었습니다(즉, OAT2는 에스트로겐과 프로게스테론에 의해 상향 조절될 수 있음)[169].

약물 유발 AKI에서 에스트로겐과 ER의 역할이 조사되었습니다. 전임상 연구에서는 젊은 여성이 시스플라틴 유발 AKI에 대한 감수성이 감소하여 에스트로겐의 잠재적 역할을 강조하는 것으로 나타났습니다[154,170,171]. 또한, 에스트로겐과 GPER1 작용제인 G-1는 메토트렉세이트에 의해 유도된 인간 세뇨관 상피 세포 손상에 대해 보호 효과가 있었습니다[172]. 중금속 유발 AKI의 쥐 모델에서 타목시펜은 신장에서 미토콘드리아 에너지 의존 기능에 대한 수은 유발 독성을 예방했습니다[173]. 대조적으로, ERa 하향 조절제인 fulvestrant는 겐타마이신에 의해 유도된 AKI가 있는 쥐의 신장 손상을 악화시켰습니다[174,175]. 약물 유발성 AKI에서 에스트로겐과 ER의 역할을 결정하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

세뇨관이 일반적으로 사용되는 다양한 약물을 포함하여 다양한 손상에 매우 취약하다는 것은 잘 알려져 있습니다[176]. 그러나 세뇨관의 다른 부분 또는 신장의 영역 간에 특정 약물에 대한 취약성과 관련하여 뚜렷한 차이가 있습니다. 에스트로겐이나 ER이 신장 내에서 포괄적인 보호를 제공하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 그 외에도 약물에 의한 신증은 간독성, 혈소판감소증과 같은 다른 장기질환을 동반할 수 있다[177,178]. 따라서 이러한 합병증의 관리도 똑같이 중요합니다. 의사는 환자의 근본적인 건강 상태가 임상 결과에 큰 영향을 미칠 수 있다는 점에서 약물 유발 AKI와 관련된 위험 요소에 대해 높은 의심 지수를 가져야 합니다. 위험인자를 교정하고 기저질환에 대한 치료가 강조되어야 합니다.

만성 신장 질환(CKD)

CKD 역학의 성별 차이

2017년 KDIGO 가이드라인에서는 신장 구조나 기능의 이상이 3개월 이상 지속되어 건강에 영향을 미치는 경우를 만성콩팥병으로 정의하고 있다[179]. CKD의 주요 원인으로는 당뇨병성 신증, IgA 신증, 루푸스 신염, 막성 신증 등이 있다[180,181].

역학 연구에 따르면 여성은 남성에 비해 신장 기능 저하가 더 느린 것으로 나타났는데, 이는 아마도 에스트로겐의 보호 효과나 테스토스테론의 손상 효과 때문일 수 있습니다[182,183]. 또한 연구에서는 양측 난소절제술을 받은 폐경 전 여성(특히 45세 미만)에서 CKD 발병 위험이 더 높은 것으로 밝혀져[184], 에스트로겐의 신장 보호 효과가 강조되었습니다[185,186]. 반면에 CKD 자체는 시상하부-뇌하수체-난소 기능 장애와 관련이 있으며, 이는 요독증 여성에서 폐경의 조기 발병을 초래합니다[187]. 에스트로겐 기반 호르몬 대체 요법은 신장 기능 장애를 개선하고 폐경기 환자의 CKD 진행을 지연시키는 것으로 보이며, 이는 부분적으로 신장 NO 생성 증가와 산화 스트레스 감소 때문일 수 있습니다[188-190]. 유사하게, 동물 연구에서도 여성에서 신장 질환의 진행이 더 느린 것으로 나타났습니다.

CKD 설정의 에스트로겐 및 ER

당뇨병성 신장병(DKD). 당뇨병의 주요 미세혈관 합병증인 DKD는 선진국에서 말기 신장 질환(ESRD)의 가장 흔한 원인입니다. DKD는 높은 이환율, 사망률 및 의료 비용으로 인해 개인 및 사회에 심각한 결과를 초래합니다[191]. DKD의 유병률과 진행의 성별 차이에 관한 임상 연구는 일관성이 없습니다. 일부 연구에서는 남성 인구에서 DKD 및 후속 ESRD 발생률이 더 높다고 보고한 반면, 다른 연구에서는 여성이 우세하거나 그러한 차이가 없다고 제안했습니다[192-194]. 다른 연구 프로토콜(예: 연령, 인종, 당뇨병 유형 등)과 교란 요인이 성별과 DKD 사이의 결정적이지 않은 연관성을 설명할 수 있습니다[195]. DKD 설정에서 에스트로겐을 포함한 성 호르몬의 역할은 아직 결정되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 대부분의 연구에서 당뇨병을 앓고 있는 남성과 여성 모두에게 성호르몬의 불균형이 존재한다는 사실이 밝혀졌다[196,197]. 반면에 동물 연구는 DKD에서 에스트로겐을 사용한 신장 보호 개념을 지지했습니다[198-200].

DKD에서 에스트로겐과 ER의 역할이 조사되었습니다. 에스트로겐 결핍(난소절제술)은 streptozotocin(STZ)에 의해 유발된 당뇨병이 있는 쥐에서 신장 병리학적 징후(예: 사구체 경화증 및 세뇨관간질 섬유증)를 악화시킬 수 있다고 보고되었습니다. 에스트로겐 또는 랄록시펜의 보충은 지질 과산화 및 산화 스트레스를 줄임으로써 이러한 변화를 약화시켰습니다[199,201,202]. 유사하게, 고환 절제술을 받거나 받지 않은 수컷 당뇨병 마우스에서 에스트로겐은 DKD 진행을 효과적으로 억제했습니다(예: 사구체 경화증, 알부민뇨 및 사구체 과여과 감소)[198]. 자발적인 DKD 모델에서 에스트로겐 치료는 수컷 Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty 쥐의 사구체 간질 확장과 사구체 기저막(GBM) 비후를 약화시켰지만 단백뇨와 사구체 경화증을 개선하지 못했습니다[203]. 기계론적 연구에 따르면 에스트로겐은 기질 금속단백분해효소(MMP)-2 및 MMP-9를 상향 조절하여 DKD에 대한 신장 보호 효과를 발휘하여 세포외 기질(ECM)의 분해를 가속화하는 것으로 나타났습니다[204]. 또한 에스트로겐은 TGF-b1(transforming growth factor-b1)과 그 하류 신호 전달 경로의 발현을 조절하여 알부민뇨와 ECM 침착을 약화시켰다[205]. 또한, 에스트로겐과 랄록시펜은 모두 난소 절제된 db/db 마우스에서 TGF-b1-유도 피브로넥틴 전사 및 활성제 단백질-1(AP-1) 활성 억제를 통해 알부민뇨 및 메산지움 확장을 개선했습니다. 206].

ERa 유전자 다형성은 아프리카계 미국인 인구에서 제2형 진성 당뇨병이 있는 CKD 발병 위험 및 제1형 당뇨병이 있는 여아에서 DKD 발병 위험과 관련이 있습니다[207,208]. ERa 및 그 스플라이스 변이체는 감소된 사구체 크기, 과여과, 대식세포 침윤 및 단백뇨로 입증되는 바와 같이 암컷 마우스에서 STZ에 의해 유도된 DKD에 대한 보호 효과를 나타냈습니다[209]. ERa 신호는 DKD의 병인에 관여하는 신장 신호 경로 중 하나로 제안되었으며 당뇨병 환자의 신증 치료를 위한 유망한 표적이 될 수 있습니다[210].

사구체 메산지움 세포(MC) 및 족세포 손상이 단백뇨 및 DKD의 진행에 관여하기 때문에, 이러한 세포 과정을 조절하는 에스트로겐 및 ER의 효과에 초점을 맞춘 많은 연구들이 있다[211]. ERa와 ERb는 모두 인간/쥐 MC와 족세포에서 발현됩니다[212,213]. 에스트로겐이 수용체를 통해 이들 세포의 증식 및 세포사멸 조절에 보호 역할을 한다는 것이 입증되었습니다. 예를 들어, 에스트로겐은 MC에서 MMP-9를 상향 조절함으로써 DKD의 진행을 늦추기 위해 ECM의 저하를 증가시킬 수 있습니다[213]. 또한 JAK2/STAT3 신호 경로의 활성화와 관련된 ERb와의 결합을 통해 족세포 세포 사멸을 억제했습니다[214]. 또한 에스트로겐 또는 타목시펜은 알부민 배설을 개선하고 사구체 크기를 줄이며 db/db 마우스의 족세포에서 ERb 발현을 상향 조절하고 TGF-b를 하향 조절함으로써 기질 축적을 감소시킬 수 있습니다[215]. 이 생쥐에서 분리한 발세포는 F-액틴 수치가 높고 카스파제-9 수치가 낮았으며 이는 에스트로겐이 액틴 세포골격과 세포자멸사를 모두 조절하여 DKD에서 족세포 손상을 예방할 수 있음을 나타냅니다[216]. ERa 녹아웃 마우스에서 족세포 손상(데스민 증가 및 네프린 및 윌름스 종양-1 감소) 및 세포자살이 발생했으며, 에스트로겐 치료는 세포외 신호 조절 단백질 키나아제(ERK) 신호 전달 경로의 활성화를 통해 이러한 변화를 예방할 수 있습니다. [217,218].

DKD에서 GPER1의 역할에 관한 연구는 제한적입니다. GPER1 작용제 icariin은 STZ에 의해 유도된 DKD가 있는 수컷 쥐에서 산화 스트레스와 섬유증에 대해 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다[219]. GPER1은 TGF-b1에 대한 반응으로 MC 이동 및 ECM 생성을 조절하는 데 중요했습니다[220]. GPER1을 통해 icariin은 TGF-b/Smad 및 ERK1/2 신호 경로를 억제함으로써 인간/랫트 MC에서 고혈당에 의해 유도된 IV형 콜라겐 및 피브로넥틴의 침착을 감소시켰습니다[221]. GPER1의 활성화는 또한 Bcl-2 발현과 미토콘드리아 전좌를 조절함으로써 높은 포도당 유도 족세포 세포자멸사를 억제했습니다[222].

변형된 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 DKD의 맥락에서 중요한 역할을 합니다. 안지오텐신 II를 투여한 수컷 STZ 유발 당뇨병 마우스는 암컷보다 알부민뇨, 사구체 비대 및 사구체 팽창이 더 두드러졌습니다[223]. 암컷 쥐는 STZ-유도 DKD 발생에서 수컷 쥐에 비해 알부민뇨 및 신장 안지오텐시노겐(AOGEN) mRNA 수치가 낮았습니다[224]. 이것은 DKD의 RAS에 관한 성별 이형성을 나타내며, 이 질병에서 에스트로겐의 잠재적인 역할을 강조합니다.

루푸스 쥐 모델에서 암컷 쥐는 사구체신염 발병에 더 취약했으며 [248] 에스트로겐 치료는 LN의 진행을 가속화했습니다 [249]. 이 성별 불일치는 이 자가면역 질환에서 에스트로겐의 잠재적인 역할을 시사합니다. 대부분의 동물 연구는 에스트로겐이 LN의 병인에 해로운 역할을 할 수 있다고 결론지었습니다. 에스트로겐 치료는 야생형 마우스에서 신장 손상을 동반한 루푸스 표현형을 유도할 수 있으며 자가면역 경향 마우스에서 ERa를 발현하는 더 많은 면역 세포(예: CD4+ 및 CD8+ T 세포, 수지상 세포 및 대식세포)를 유발할 수 있습니다[250]. 루푸스가 발생하기 쉬운 마우스에 에스트로겐을 투여하면 항 C1q 및 항 dsDNA 항체뿐만 아니라 BAFF 수치가 증가하고 자가 반응성 특발성 B 및 T 세포의 개체수가 증가하여 루푸스에서 사구체신염의 진행이 가속화됩니다[249,251 ]. ER과의 결합을 통해 에스트로겐 활성을 모방하는 환경 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스트롤 및 비스페놀-A)은 또한 고환 절제술 후 루푸스가 발생하기 쉬운 마우스의 신장에서 자가항체 생산 및 IgG 면역 복합체 침착을 강화했습니다[252].

LN 및 기타 면역 매개 사구체 질환의 병인에서 ER에 대한 연구는 혼합된 결과를 나타냅니다. ER의 유해한 역할에 찬성하는 사람들은 ERa가 B 세포 내재적 방식으로 작용하여 특히 암컷 루푸스 발병 마우스에서 B 세포 활성화를 촉진하고 B 세포에서 ERa의 결실이 자가항체 생산 및 사구체 면역 복합체를 약화시킨다고 주장했습니다[253]. 또한, ERa 녹아웃 암컷 마우스는 정상적인 자가면역 체액 반응을 나타내면서 신독성 혈청에 의해 유도된 덜 심각한 신염을 발생시켰다[12]. 유사하게, 다른 연구에서는 ERa 결핍이 암컷 루푸스 경향 마우스에서 단백뇨 및 세뇨관 손상에 대한 보호를 부여하는 것으로 나타났습니다[254,255]. 그러나 Scott et al. 이전에 보고된 'ERa 녹아웃 마우스'는 실제로 ERa null이 아니라 N-말단 절단 ERa(ERa 짧음, 내인성으로 발현된 ERa46 변종과 유사)를 나타냈고, 이 마우스는 보충된 경우에만 난소 절제 후 LN으로부터 보호되었다고 지적했습니다. 에스트로겐으로 [256,257]. 이는 ERa 짧은 단백질이 LN에서 보호 역할을 하고 내인성 ERa 변이체가 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 마찬가지로 Shim et al. ERb가 결여된 마우스보다는 ERa가 결여된 마우스가 항원 공격 없이 자가면역 사구체신염, 단백뇨 및 신장에서 형질 세포 침윤을 일으켰다고 제안했습니다[258]. 임상 데이터에 따르면 ERa 다형성은 신장 및 피부 침범뿐만 아니라 전체 및 아시아인 인구에서 SLE 감수성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[259-261].

LN 및 면역 매개 사구체 손상에서 에스트로겐 및 ER의 역할에 관한 기계론적 연구는 제한적입니다. 에스트로겐은 야생형 및 루푸스 유발 마우스 모두에서 IFN 의존 경로와 독립 경로를 조절하여 기존 DC의 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었습니다[262]. ERa는 Toll-like receptor(TLR) 유도 염증과 plasmacytoid DC 및 interleukin- 17(IL-17) ​​생성 세포 모두의 생성에 필요하며, 모두 SLE에 관련되어 있습니다[263,264] . 또 다른 가능한 기전은 에스트로겐에 의해 유도된 종양 괴사 인자 유사 약한 세포사멸 유도제(TWEAK)의 발현이 LN을 악화시키는 것이 ERa를 통해서라는 것입니다[265].

결론적으로, 역학 연구와 대부분의 동물 연구는 LN의 병태생리학에서 에스트로겐/ER의 관련 가능성을 강조합니다. 그 역할의 기본이 되는 특정 메커니즘은 추가 조사가 필요합니다. 최근 연구에 따르면 T 세포의 ERa를 포함한 스테로이드 수용체의 비정상적인 번역 후 변형이 SLE의 성별 편향에 기여했으며 ERa를 표적으로 하면 루푸스 환자의 증상이 호전될 수 있음이 밝혀졌습니다[266]. 제한된 임상 시험이 이러한 환자에서 ERa 길항제의 효능을 조사하고 있기 때문에 이 선구적인 발견은 미래의 정밀 치료를 위한 새로운 분자 기반을 제공할 수 있습니다.

IgA 신병증(IgAN).IgAN은 전 세계적으로 ESRD로 이어지는 가장 흔한 사구체신염입니다[267]. IgA 함유 면역 복합체의 침착을 동반한 세포간질 과세포성은 주요 병리학적 특징 중 하나입니다.

남성 성별은 IgAN에서 ESRD 발병의 독립적인 위험 인자였으며 남성 환자는 여성보다 더 나쁜 임상병리학적 징후를 나타냈다[268,269]. 일관되게, 동물 연구는 trichothecene vomitoxin(VT)에 의해 유도된 IgAN이 B6C3F1 마우스에서 수컷 선호도를 갖고 있으며 이 수컷이 더 심각한 질병 패턴을 가지고 있다고 제안했습니다[270]. IgAN에서 에스트로겐의 역할을 더 자세히 조사하기 위해 한 연구에서는 암컷 B6C3F1 마우스의 거세가 VT 유발 IgAN의 중증도를 증가시켰지만 에스트로겐 보충은 이 효과를 약화시키지 않고 오히려 질병 중증도를 증가시켰다는 것을 발견했습니다[271].

ERa 유전자의 다형성은 IgAN의 병인과 관련이 있을 수 있습니다[272]. IgAN에서 MC의 증식을 조절하는 여러 경로 중에서 ERa는 질병 과정에 관여하는 일련의 단백질 및 전사 인자에 영향을 줄 수 있는 허브 단백질로 작용했습니다[273]. Gene Expression Omnibus 데이터베이스를 기반으로 한 생물 정보학 분석을 사용한 최근 연구에서 IgAN에서 상향조절된 주요 유전자 중 일부가 에스트로겐 신호 전달 경로와 연결되어 있음을 발견했습니다[274]. 또 다른 연구에서는 IgAN 신장 조직에서 사구체 ERa의 발현이 질병의 중증도가 증가함에 따라 감소한다고 보고하여 ERa를 IgAN 환자의 예후에 영향을 미치는 독립적인 요인으로 제안했습니다[275]. IgAN의 병인에서 에스트로겐과 그 수용체의 역할을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

기타 CKD 모델.CKD의 동물 모델에서 에스트로겐은 산화 스트레스와 염증을 약화시켜 신장 병리(예: 사구체 비대, 위축 세뇨관, 족세포 손실 등)에 대한 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다[276-278]. 난소 절제술을 받은 노화된 Dahl 염 민감성(DSS) 쥐에서 에스트로겐은 사구체 경화증과 세뇨관간질 섬유증을 약화시킬 수 있습니다[279]. SHRSP(spontaneously hypertensive stroke-prone) 쥐는 에스트로겐으로 단일 신장 절제술을 받았고 알부민뇨, 사구체 경화증, 요세관 간질 섬유증이 감소했습니다[276]. 에스트로겐은 또한 TGF-b 및 a-평활근 액틴(a-SMA)의 발현 감소로 밝혀진 바와 같이 일방성 요관 폐쇄(UUO)가 있는 쥐의 반대쪽 신장 기능을 보존했습니다[280]. SERM으로서 타목시펜은 ERa 매개 TGF-b1/Smad 경로의 조절을 통해 UUO에 의해 유도된 신장 섬유증에 대한 보호를 부여했습니다[281]. 항섬유화 효과는 또한 처리된 쥐가 처리되지 않은 쥐보다 알부민뇨, 사구체 경화증 및 간질 섬유증이 적은 만성 신병증(NO 합성의 만성 억제에 의한 고혈압성 신장 경화증) 모델에서도 확인되었습니다[282].

ER의 역할도 조사되었습니다. 아데닌 유발 CKD 모델에서 수컷 쥐는 암컷 쥐보다 더 심각한 신장 손상을 일으켰으며 이는 ERa의 감소된 신장 발현과 관련이 있을 수 있습니다[283]. 그러나 노인 인구에서 자발적인 CKD를 시뮬레이션하기 위해 목화 쥐를 사용한 연구는 ERa와 ERb가 모두 신장 세뇨관에 강하게 존재하며 신장 낭성 병변, 염증 및 섬유증과 관련이 있음을 보여주었습니다[284]. 신세뇨관 상피 세포 재생 및 증식은 만성 신장 섬유증에 기여하여 궁극적으로 CKD를 유발합니다[285,286]. 에스트로겐은 ERa 및 GPER1 수용체 모두의 활성화를 통해 세포 증식을 조절함으로써 신세뇨관 재생 과정에 참여했습니다[287]. 신장 재생 및 성장에서 ERa의 역할은 동물 모델에서 추가로 확인되었으며, 여기서 ERa 녹아웃 암컷 마우스는 감소된 보상적 신장 성장을 보였습니다[288].

종합하면 대부분의 연구는 에스트로겐이 신장 섬유증을 완화하여 CKD에 대한 보호 효과를 발휘할 수 있으며 SERM이 CKD에 대한 관심 약물 그룹이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 CKD의 약동학은 이 집단에서 변경된 신장 및 비신장 약물 청소율 때문에 고려되어야 합니다[289]. tamoxifen, raloxifene과 같은 SERM은 심부정맥 혈전증 및 폐색전증의 위험과 관련이 있는 것으로 확인되었다[290,291]. 이러한 제제의 장기적인 안전성과 효능을 조사할 필요가 있습니다. 게다가 지금까지 신장 섬유증의 예방 및 역전과 관련하여 거의 진전이 없었습니다. 이러한 약물이 CKD 환자에게 보호를 제공하는지 여부는 여전히 불분명합니다.

CKD의 합병증

만성 신장 질환-광물 및 뼈 장애(CKD-MBD)

CKD-MBD는 생화학적 이상, 뼈 장애, 혈관/연조직 석회화를 특징으로 하는 CKD의 주요 합병증으로 심혈관 질환 및 사망에 기여합니다[292]. 칼슘, 인, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 비타민 D의 비정상적인 대사는 CKD-MBD의 주요 교란입니다[293].

생리학적으로 에스트로겐은 신장 근위 세뇨관에서 ERa/ERb 매개 인산염 수송체 NaPi-IIa를 활성화하여 인 항상성 조절에 참여합니다[294]. 에스트로겐이 인산염 대사에 미치는 영향에 관한 연구는 주로 일반 인구에 국한됩니다. 노인의 내인성 에스트로겐 수치는 혈청 인 수치와 반비례 관계가 있었습니다[295]. 일관되게, 에스트로겐 치료를 받는 폐경 후 여성은 인의 소변 배설을 증가시켜 인의 혈청 수치가 낮아졌습니다[296]. 또 다른 SERM인 bazedoxifene은 혈청 인 수치를 감소시켜 심각한 신부전이 없는 폐경 후 골다공증 여성의 신장 기능을 개선할 수 있습니다[297].

CKD 관련 골다공증은 폐경 후 요독증 환자에서 더 두드러지며 질병 과정에서 에스트로겐의 잠재적인 역할을 강조합니다[298,299]. 예를 들어, raloxifene은 CKD가 있는 폐경 후 골다공증 여성의 골밀도(BMD) 개선에 효과적이었습니다[300-303]. 추가 연구에서는 ERa 유전자 다형성이 raloxifene을 투여받은 폐경 후 혈액 투석 환자에서 BMD의 다른 결과를 나타낼 수 있음을 밝혔습니다[304]. 동물 연구에서는 에스트로겐 결핍(난소절제술)이 대퇴골의 티타늄 임플란트 고정 장애와 요독 마우스(5/6 신절제술)의 하악골에서 추가적인 뼈 손실에 기여하는 것으로 나타났습니다[305,306]. 진행성 CKD(상염색체 우성 낭성 신장 질환이 있는 수컷 Cy/þ 쥐)의 동물 모델에서 raloxifene은 골격 물질 특성(골량과 무관한 특성)과 구조적 특성을 개선했습니다[307]. 기계론적 연구는 에스트로겐이 cAMP-의존성 단백질 키나아제(PKA)와 칼슘/PKC 경로 모두를 차단함으로써 PTH로 자극된 파골세포 유사 세포 형성을 억제할 수 있음을 밝혔습니다[308,309].

혈관 석회화는 CKD 인구에서 매우 흔하며 주요 심혈관 부작용과 관련이 있습니다. 고인산혈증과 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 이상이 이 현상에 기여하는 요인입니다[310,311]. 포스페이트/안지오텐신 II로 유도된 혈관 평활근 세포(VSMC) 증식에 대한 에스트로겐의 영향에 초점을 맞춘 연구에서 에스트로겐과 랄록시펜이 VSMC의 광물화를 방지한다는 것이 밝혀졌습니다[312]. 추가 분석에서는 이 보호 효과가 ERa의 존재 하에서 성장 정지 특이 유전자 6(Gas6)의 전이활성화 및 간 키나아제 B1(LKB1)의 상향 조절에 의해 매개됨을 밝혔습니다[313,314]. 무작위 대조 시험에서는 산화 스트레스에 좋은 영향을 미치는 에스트로겐이 혈액 투석을 받는 ESRD가 있는 폐경 후 여성의 죽상경화성 심혈관 질환을 예방할 수 있다고 제안했습니다[315].

결론적으로, 이러한 결과는 에스트로겐과 SERM이 생화학적 이상, 뼈 장애 및 혈관 석회화를 약화시켜 CKD-MBD 관리에 임상적으로 중요함을 시사합니다. 특히 혈액 투석 환자에서 이러한 제제의 잠재적인 부작용은 여전히 ​​주의해야 합니다. 앞서 언급한 연구에서 랄록시펜 사용과 관련된 유방암이나 혈전색전증이 보고된 바는 없지만, SERM의 장기적인 안전성과 효능은 더 긴 추적 조사를 통해 더 큰 전향적 연구를 통해 확인해야 합니다. 또한 CKD-MBD 치료의 주류는 식이 인 제한, 투석 처방 수정, 인결합제, 칼시트리올 또는 비타민 D 유사체, 칼슘 유사 작용제이다[316]. 부갑상선절제술(PTX)은 환자가 약물 내성이나 부작용이 나타날 때 고려된다[317]. 최근 연구에서도 PTX에 적합하지 않은 환자에 대한 마이크로웨이브 절제 치료의 타당성과 효능을 확인했습니다[318,319]. 따라서 확립된 치료 요법에 에스트로겐 또는 SERM을 추가하는 것이 추가적인 이점이 있는지 평가하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.

요독증

역학 연구에서 투석 환자의 주요 출혈 사건에 대한 감수성이 증가한 것으로 나타났습니다[320,321]. 가능한 병인으로는 혈소판 기능 장애, 기능 장애 폰 빌레브란트 인자, 트롬복산 생성 감소, 요독 독소 및 빈혈이 있습니다[322,323]. 요독증 환자의 출혈 경향은 동반 질환 및 약물(예: 고혈압, 와파린 요법을 사용한 심방세동, 항응고제를 사용한 뇌혈관 질환)에 의해 더욱 복잡하거나 악화되었습니다[318,324-326]. 요독 출혈에 대한 일상적인 개입에 반응하지 않는 환자의 경우 결합 에스트로겐이 또 다른 옵션이 될 수 있습니다[327-329]. 전반적으로 그들은 CKD 환자의 출혈 예방 및 치료에 있어 에스트로겐의 효능에 관한 구체적인 데이터가 부족합니다. 에스트로겐의 지혈 효과를 조사한 대부분의 연구는 일반인, 특히 동정맥 기형으로 인한 재발성 출혈이 있는 경우에 국한되어 있었고 여전히 상충되는 결과가 있었다[330,331]. 여러 증례 보고에서 호르몬 요법의 일부인 에스트로겐이 요독증 환자의 재발성 출혈이나 혈종 관리에 효과적일 수 있다고 제안했습니다[332-334]. 동물 연구에서는 에스트로겐이 요독증 쥐의 출혈 시간을 단축할 수 있으며 이러한 지혈 효과가 ER 길항제에 의해 중화된다고 제안했습니다[335]. 가능한 가설은 요독 상태에서 손상된 Larginine-NO 신호가 에스트로겐의 급성 내인성 박탈을 초래하고 혈소판 응집 및 접착을 억제한다는 것입니다[336-338].

폐경 후 여성에서 호르몬 요법의 구성 요소로서 에스트로겐의 장기적인 영향은 Women's Health Initiative 시험 및 관련 연구에서 잘 설명되었으며, 폐경 시작 후 10년 이내에 호르몬 요법을 시작한 여성은 혈전 색전증 합병증의 위험이 적습니다 [339,340]. 그러나 이러한 개념은 KDOQI 지침 및 여러 연구 [341-343]에서 제안한 것처럼 CKD 인구에서 신중하게 받아들여야 합니다. CKD는 정맥 혈전색전증의 확립된 위험 인자입니다[344,345]. CKD 환자는 내피 기능 장애 및 인돌산 용질의 저류로 인해 혈전색전증의 위험이 높습니다[346,347]. Estrogen은 prothrombotic factor의 수치를 높이고 protein S와 antithrombin의 수치를 감소시켜 혈전증을 일으킬 수 있다[348]. CKD 환자의 변경된 약물 약동학 때문에 외인성 에스트로겐 치료는 동정맥 접근 혈전증의 위험 증가와 관련이 있을 수 있습니다[348-350]. 마찬가지로, 동물 연구에서는 신장 장애가 있는 쥐의 에스트로겐 보충이 신장에 혈전성 미세혈관병증 병변을 생성한다고 제안했습니다[351].

요독성 응고병증에서 에스트로겐의 이중 효과는 추가 조사가 필요합니다. 요독 출혈 치료에 에스트로겐 제제를 임상적으로 적용하려면 더 많은 연구가 필요합니다. CKD가 진행된 폐경 후 여성에서 에스트로겐의 위험-이득 비율은 아직 알려지지 않았으며 이 문제를 다루는 임상 시험이 필요합니다.

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