추상적인

식물 유래 독소 aristolochic acid(AA)는 약초신병증과 발칸신병증의 원인입니다. 고용량 AA 섭취는 급성 신장 손상을 유발할 수 있는 반면, 만성 저용량 AA 섭취는 진행성 신장 질환을 유발할 수 있습니다. 섭취된 AA는 신세뇨관 상피 세포에 의해 흡수되어 DNA 손상 및 세포 사멸을 초래합니다. 프로사이클린 D(CypD)는 미토콘드리아 의존성 세포 사멸에 관여하지만, 이 메커니즘이 급성 또는 만성 AA 유발 신장 손상에서 역할을 하는지는 불분명합니다. 우리는 급성 고용량 또는 만성 저용량 AA에 CypD-/- 및 야생형(WT) 마우스를 노출시켜 이 문제를 해결했습니다. WT 마우스에서 3일 동안 5 mg/kg AA 위관 영양법은 신장 기능 상실, 관 세포 손상 및 사망, 호중구 침윤으로 입증되는 급성 신장 손상을 유발했습니다. 이러한 모든 매개변수는 CypD-/- 마우스에서 상당히 감소했습니다. WT 마우스에서 만성 저용량(2 mg/kg AA) 투여로 28일까지 신장 기능 장애 및 신장 섬유증을 동반한 만성 신장 질환이 발생했습니다. 그러나 CypD-/- 마우스는 AA 유발 만성 신장 질환에 대해 보호되지 않았습니다. 결론적으로, CypD는 AA 유발 급성 신장 손상을 촉진하지만 CypD는 지속적인 AA 노출 동안 급성 신장 손상에서 만성 신장 질환으로의 전환을 촉진하지 않습니다.

키워드

급성 신장 손상; 아리스토로크산; 세포 사멸; 만성 신장 질환; 시클로필린 D; 염증; 신장 섬유증;Cistanche tubulosa

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소개

아리스토로크산(AA)은 거의 500종의 식물을 포함하는 아리스토로키아과(Aristolochiaceae)에서 발견되는 니트로 페난트렌 카르복실산입니다. AA는 주로 8-메톡시-6-괴사성-(3 ,4-d)-1,3-데옥시-5-카르복실산(AAI) 및 6-친사성-(3,4-d){{ 13}},3-데옥시-5-카르복실산(AAII) [1]. 발칸 지역의 풍토성 신장 질환에 대한 조사에서 AA가 이 환경 관련 질병의 원인이 되는 네프로톡신임을 확인했습니다[2]. 이 지역의 곡물 재배지에서 자라는 Aristolochia 종은 베이킹 밀가루를 오염시키고 AA를 장기간 섭취하면 만성 신장 질환, 신장 결석 및 방광암을 유발합니다[1]. 아리스토로키아 종 또한 AA가 한약 신병증의 원인 독소로 확인된 다양한 한약 제조에도 사용됩니다[3]. 약초 신병증 환자 300명을 대상으로 한 연구에서 급성 신장 손상과 느리게 진행되는 만성 신장 질환은 각각 높은 수준의 AA 섭취와 관련이 있었습니다[4]. 이러한 질병에서 공통 독소로 AA를 식별하면 aristolochic acid nephropathy(AAN)라는 용어가 생깁니다. AAN에 대한 치료법은 없으므로 AA가 급성 및 만성 신장 손상을 유발하는 메커니즘을 이해하는 것이 중요합니다.

신세뇨관 상피 세포는 AA를 효율적으로 세포로 흡수할 수 있는 유기 음이온 수송체 단백질 OAT1/3을 발현하기 때문에 AA 독성에 매우 민감합니다[5]. 세포 내에서 AA는 DNA 염기와 반응하여 다음을 유발할 수 있는 DNA 부가물을 생성합니다. T → T: 변형, DNA 손상 및 암 발병 가능성 [1] 또한 AA는 높은 수준의 활성산소종(ROS)을 유도하여 배양된 세뇨관 상피 세포의 사멸을 유도합니다[6]. 생쥐와 쥐 모두 AA의 독성 효과에 민감하므로 AA로 유도된 신독성의 메커니즘을 생체 내에서 조사할 수 있습니다. 동물에서 세뇨관 괴사를 수반하는 단일 고용량의 AA 유발 급성 신부전, 반면 세뇨관 위축 및 섬유증을 수반하는 저용량의 AA 유발 만성 신장 질환 [7,8].

프로사이클린은 단백질 접힘에 관여하는 PPIase(펩티딜 시스-트랜스 이소머라제) 활성을 가진 널리 발현되는 효소 그룹입니다. Peptidylprolyl Isomerase F(PPIF)로도 알려진 Cyclophilin D(CypD)는 미토콘드리아 막 투과성 전이 구멍(mPTP)의 구성 요소입니다. 세포 손상 후 과도한 ROS 또는 기타 스트레스 요인으로 인해 mPTP가 열려 시토크롬 c가 세포질로 방출되고 후속 세포 사멸이 발생합니다[9]. CypD 유전자 결실 마우스는 표현형적으로 정상이지만 CypD-/- 마우스는 신장 허혈/재관류 손상 또는 시스플라틴 독성 유발 세뇨관 괴사 및 급성 신부전[10-13]에 내성이 있습니다. 또한, CypD-/- 마우스는 신장 섬유증의 일방성 요관 폐쇄(UUO) 모델로부터 보호됩니다[14]. 그러나 CypD가 AA 유발 TEC 손상에 역할을 하는지는 명확하지 않습니다. 현재 연구에서 우리는 고용량 AA 유발 급성 신장 손상 및 만성 저용량 AA 유발 신장 섬유증에서 CypD의 역할을 조사했습니다.

허벌 시트랑슈

결과

Cyclophilin D 결실은 Aristolochic Acid로 유발된 급성 신장 손상으로부터 보호합니다

건강한 야생형(WT) C57BL6/J 마우스의 혈장 크레아티닌 수치는 8~16μmol/L 범위였습니다. WT 마우스에 5 mg/kg AA를 투여한 결과 3일째에 신장 기능이 급격히 감소했으며, 이는 혈장 크레아티닌 수치(범위 30 ~ 53 μ mol/L)의 3-배 증가로 정의됩니다. WT 대조군 마우스와 비교하여, WT 마우스의 관상 상피 세포는 AA 투여 후 3일째에 현저하고 조직학적으로 손상되었다. apical brush border가 소실되고, 세포가 부풀어 오르고, 핵이 소실되고, 세포가 tubular lumen으로 흘려지고, tubular lumen에 cast가 형성되었습니다. 관형 괴사는 고배율에서 볼 수 있습니다. 우리는 또한 절단된 카스파제 3에 대한 염색에 의해 세포 사멸을 평가했습니다. WT 대조군 마우스는 절단된 카스파제 3 염색이 결여되었지만, AA 투여 후 3일째에 많은 수의 관상 상피 세포가 절단된 카스파제 3 염색을 보였습니다. 세포 손상 및 세포 사멸의 이러한 조직학적 특징과 일관되게, 관형 손상 마커 Kim1의 mRNA 수준은 상당히 상승한 반면 보호 단백질 -Klotho의 mRNA 수준은 상당히 감소했습니다.

신장 구조 및 기능은 CypD 유전자 결실(CypD-/-) 마우스에서 정상이었다. 5 mg/kg AA의 단일 투여는 급성 신장 손상으로부터 CypD-/- 마우스를 상당히 보호했습니다. 혈장 크레아티닌 수치가 5/10 CypD-/- 마우스에서 약간 상승했지만, 평균 혈장 크레아티닌 수치는 WT AA 그룹보다 유의하게 낮았고 AA로 처리되지 않은 CypD-/-의 수치와 유의미한 차이는 없었습니다. CypD-/- 3일 AA 그룹에서 조직학적 세뇨관 손상, 절단된 카스파제-3-염색된 세포 수, Kim1 mRNA 수준 및 감소된 -Klotho mRNA 수준에 대한 상당한 보호.

Cyclophilin D 결실은 급성 Aristolochic Acid 유발 백혈구 침윤으로부터 보호합니다

WT 및 CypD-/- 대조군의 신장에는 호중구가 거의 없었다. 그러나, AA 투여 후 3일째에 WT 마우스의 세뇨관 손상 영역에서 다수의 Ly6G + 호중구 침윤이 명백하였다. 호중구 침윤은 CypD-/-a 그룹에서 상당히 감소했습니다. 호중구와 달리 WT 및 CypD-/- 대조군 신장에는 다수의 상주 F4/80 플러스 대식세포가 있었습니다. 세뇨관 손상 부위에서 대식세포가 증가했지만 WT AA 그룹이나 CypD-/- AA 그룹에서 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. t 세포는 WT 및 CypD-/- 대조군 신장에 대체로 존재하지 않았다. WT와 CypD-/- 마우스 사이에는 차이가 없었지만 AA 3일째에 WT와 CypD-A 마우스 모두의 신장에서 작지만 중요한 T 세포 침윤이 관찰되었습니다.

Cyclophilin D 결실은 만성 Aristolochic Acid 유발 신장 질환을 예방하지 못합니다.

28일 동안 2일마다 2mg/kg AA를 투여한 WT 마우스는 혈장 크레아티닌 수치가 2.6-배 증가한 만성 신장 질환을 일으켰습니다. 조직학적 검사에서 눈에 띄는 세뇨관 위축 및 확장, 부분적인 세뇨관 주형 형성 및 본질적으로 정상적인 사구체가 밝혀졌습니다. WT의 28일 AA는 유의한 세뇨관 괴사를 나타내지 않았지만, WT AA의 3일에 비해 66% 감소했지만 많은 수의 caspase 3- 염색된 세포(아마도 세포사멸 세포)의 상당한 용해가 있었습니다. (P < 0.001). 28일에 WT AA 그룹에서 Kim1 mRNA 수준이 증가하고 α-Klotho mRNA 수준이 감소했습니다. 이러한 변화는 3일째에 WT AA 그룹보다 더 컸습니다(;p < 0.001). CypD-/- 마우스는 만성 AA 유발 신장 질환에 대해 보호되지 않았습니다. 그들은 혈장 크레아티닌 수준, 조직학적 손상, Kiml 및 a-Klotho mRNA 수준, 28일째 AA WT 마우스와 비슷한 여러 절단된 카스파제 3- 염색 세포를 나타냈습니다.

Cyclophilin D 결실은 만성 Aristolochic Acid 유발 신장 섬유증을 예방하지 못합니다.

간질성 섬유증은 만성 신장 질환의 특징이며 콜라겐 침착, -SMA와 근섬유모세포의 응집, 대식세포 침윤 및 세뇨관 주위 모세혈관의 손실을 특징으로 합니다[15]. 유형 IV 콜라겐이 사구체 및 관형 기저막(혈관벽뿐만 아니라)에 국한된 WT 및 CypD-/- 대조군 신장과 비교하여 28-의 간질 영역에서 확산 유형 IV 콜라겐 침착이 증가했습니다. 일 AA WT 마우스. 간질 유형 IV 콜라겐 침착의 2-배 증가는 신장 유형 I 콜라겐 mRNA 수준의 상당한 증가와 관련이 있습니다. 근섬유모세포의 상당한 축적과 함께 A - SMA mRNA 수준의 3.5-배 증가가 관찰되었습니다. WT 생쥐에서 CD68 mRNA 수준의 상승과 신장 섬유증의 촉진과 관련된 대체적으로 활성화된 대식세포 마커인 CD206 -의 현저한 발현 증가로 입증된 바와 같이 28일 AA에 상당한 대식세포 침윤이 있었습니다[15]. 또한, AA WT 마우스는 WT 대조군 마우스와 비교하여 28일째에 CD31 및 세뇨관 주위 모세혈관의 상당한 부재를 보였다.

허벌 시트랑슈

논의

세뇨관 괴사는 약물(예: 시스플라틴, 반코마이신, 젠타마이신, 뮤신)과 Phytonephrotoxin(예: aristolochic acid 및 Cynarin)과 같은 독성 화학물질이 신세뇨관 상피 세포에 우선적으로 흡수될 때 급성 신장 손상의 특징입니다[16]. . 이 독소 유발 관상 세포 사멸의 일반적인 특징은 미토콘드리아 손상입니다. 예를 들어, DNA 손상을 일으키는 것 외에도 고용량의 시스플라틴 또는 aa에 의해 유발된 급성 신장 손상은 신세뇨관 상피 세포의 심각한 미토콘드리아 손상과 직접적으로 관련이 있습니다[17,18].

CypD는 mPTP의 개방을 통해 독소 유도 미토콘드리아 의존성 세포 사멸에 중요한 역할을 합니다[9]. 본 연구는 CypD가 고용량 aa 유도 관 상피 세포 사멸 및 급성 신장 손상에 필요하다는 것을 처음으로 입증합니다. 이 결론은 CypD-/- 마우스가 훨씬 더 나은 신장 기능, 감소된 조직 세뇨관 손상 및 세뇨관 세포 사멸(절단된 카스파제 3 염색으로 표시됨), 세뇨관 손상 마커 Kim-1의 발현 감소 및 α-Klotho 발현 소실에 대한 보호 효과. 이러한 발견은 AA가 미토콘드리아 유래 활성 산소 종의 유도를 통해 관 상피 세포 사멸을 유도하고[19] 배양된 관 상피 세포에서 활성 산소 종 유도 세포 사멸에 CypD가 필요하다는 이전의 시험관 내 연구와 일치합니다[14]. 또한, 급성 AA 모델에서 호중구의 축적은 CypD-/- 마우스에서 상당히 감소되었습니다. 호중구에서 CypD의 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 그러나 호중구 침윤의 감소는 감소된 세관 세포 손상 및 세포 사멸의 간접적인 효과일 수 있으며 위험 관련 분자 패턴의 감소된 방출은 감소된 호중구 모집으로 이어집니다.10 신장 허혈/재관류 손상 모델의 세포 사멸 "[20-22], 급성 AA 유발 급성 신장 손상에서 호중구 자체의 역할은 결정되지 않았습니다. 또한 T 세포의 경미하지만 유의한 침윤이 당일에 있었습니다. 그러나 WT와 CypD-/- 마우스 사이에는 차이가 없었으며 대조군과 비교하여 AA 모델의 3일째에 신장 대식세포의 수에는 유의한 차이가 없었습니다.

CypD-/- 마우스는 고용량 AA 유발 급성 신장 손상으로부터 보호되며, 이는 CypD-/- 마우스가 시스플라틴 또는 신장 허혈/재관류 손상 후 세뇨관 상피 세포 사멸 및 신장 기능 손실로부터 보호된다는 연구와 일치합니다. IRI) [10-12], 프로사이클리딘 억제제를 사용한 치료는 IRI로 유발된 급성 신장 손상을 예방합니다[23].

CypD-/- 마우스가 고용량 AA로 유도된 급성 신장 손상으로부터 보호된다는 것을 확인한 후, 우리는 이 마우스가 저용량 AA로 유도된 세뇨관 세포 사멸 및 진행성 신장 질환에 대한 장기간 노출로부터도 보호될 것이라는 가설을 세웠습니다. 그러나 이것은 사실이 아니며, CypD-/- 마우스는 만성 저용량 AA 투여 후 관상 세포 손상(Kim-1 및 -Klotho 기준), 신부전 및 신장 섬유증의 수준을 나타내었습니다. WT 마우스와 다릅니다.

만성 저용량 AA 노출 동안 CypD-/- 마우스의 보호 부족에 대한 몇 가지 이유가 있을 수 있습니다. 조직학적 분석은 급성 고용량 AA 모델에서 세뇨관 괴사를 보여주었지만, 만성 저용량 AA 모델에서는 위축 및 세포사멸 세포 사멸의 형태로 손상이 분명한 경우(용해 카스파제 3 염색으로 표시됨) 28일에 만성 저용량 AA 모델에서는 그렇지 않았습니다. . 이것은 고용량 AA가 세뇨관 괴사를 유발하지만 저용량 AA는 유발하지 않음을 시사합니다. 이것은 낮은 선량과 높은 선량의 AA에 의해 유도된 활성 산소 종 유도의 차이 때문이거나 살아남은 관형 세포가 AA 유도 괴사에 내성이 있기 때문일 수 있습니다. 이러한 가능한 메커니즘을 분리하거나 만성 AA 노출 모델에서 축적된 DNA 손상으로 인한 관형 세포 손상과 같은 다른 잠재적 설명을 식별하기 위해서는 더 자세한 연구가 필요합니다. 그러나 CypD 유전자 결실이 저용량의 AA에 의한 반복적인 손상으로부터 세관을 보호하지 못한다는 것은 분명합니다. 실제로, JUN 아미노-말단 키나아제(JNK) 억제제를 사용하는 이러한 급성 및 만성 AA 노출 모델[24]에서 유사한 결과가 발견되었습니다. JNK와 CypD는 모두 ROS에 의해 유발된 미토콘드리아 의존 세뇨관 세포 사멸에 관여합니다[14,24]. jNK 억제제 치료는 급성 고용량 AA 모델에서 세뇨관 세포 사멸을 억제하지만, 만성 저용량 AA 모델에서는 [24] 세뇨관 세포 사멸 또는 신장 섬유증 발병에 영향을 미치지 않았습니다.

Cistanche 보충 교재

신장 섬유증에서 CypD의 구체적인 역할은 세 가지 이전 연구에서 설명되었습니다. 편측 요관 폐쇄(UUO) 모델에서 프로사이클리딘 억제제의 전신 투여 또는 CypD-/- 마우스의 사용은 관상 세포 사멸, 근섬유모세포 축적, 콜라겐 침착 및 세뇨관 주위 모세혈관 손실을 예방했습니다[14,23]. 그러나 배양된 WT와 CypD-/- 신장 섬유아세포는 PDG 유도 세포 증식과 TGF- 1- 유도 활성화 및 콜라겐 생성에서 차이가 없었으며[14], 이는 CypD가 발생 중인 콜라겐 생성 근섬유아세포에 직접적인 영향을 미치지 않음을 시사합니다. 신장 섬유증. 따라서 UUO 모델에서 생쥐의 신장 섬유증에 대한 CypD-/-의 보호 효과는 세뇨관 상피 세포 사멸의 감소와 세뇨관 주위 모세혈관의 손실 때문인 것으로 나타났습니다[14]. 대조적으로, 또 다른 연구에서는 CypD-/- 마우스가 streptozotocin으로 유도된 1형 당뇨병성 신병증 모델에서 더 심각한 사구체 경화증을 보인 반면, 프로사이클리딘 억제제를 사용한 치료는 2형 당뇨병 환자의 DB/DB 모델에서 사구체 경화증의 발달을 변경하지 못했다는 것을 발견했습니다. 신장병 [25]. 현재 연구는 CypD 결핍이 만성 저용량 AA 노출 모델에서 신장 섬유증의 발달에 영향을 미치지 않으며, 세뇨관 상피 세포 사멸 또는 세뇨관 주위 모세혈관 손실에도 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. 세 가지 다른 질병 모델에서의 이러한 비교 결과는 신장 섬유증 발병에서 CypD의 역할이 근본적인 신장 손상의 특성에 크게 의존하고 신장 섬유증에 대해 일반적으로 중요하지 않을 수 있음을 시사합니다.

결론

현재 연구는 고용량 AA 노출에 의해 유발된 급성 세뇨관 괴사 및 급성 신장 손상에 CypD가 관련되어 있음을 확인합니다. 대조적으로, CypD는 만성 저용량 AA 노출 유발 만성 신장 질환의 독성 효과에 기여하지 않습니다.

참조

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