뇌졸중 신경 보호를 위한 잠재적인 표적으로서의 흥분독성 유발 세포내이입 2부
Mar 25, 2024
TrkB-FL 세포내이입의 예방은 생체 내 뇌졸중 신경 보호와 관련이 있습니다. 세포내이입은 괴사의 필수 요건이기 때문에 세포내이입 과정의 여러 단계를 매개하는 주요 단백질을 하향 조절하거나 고갈시키는 일반적인 전략이 고안되어 신경퇴행을 방해하는 것으로 나타났습니다(Troulinaki 및 Tavernarakis, 2012).
최근에는 뇌졸중이 흔한 문제가 되고 있으며, 뇌졸중으로 인한 신경학적 손상은 우리의 일상생활에 직접적인 영향을 미치기 때문에 뇌졸중 후 기억력 상실이 상대적으로 흔합니다. 따라서 뇌졸중 후 신경보호와 기억의 관계도 화제가 되고 있다.
우선, 뇌졸중 후에는 뇌의 신경이 어느 정도 손상되어 기억력에 직접적인 영향을 미친다는 사실을 이해해야 합니다. 그러나 시기적절한 치료와 예방 조치를 취한다면 여전히 효과적으로 신경을 보호하고 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
신경보호를 수행하는 방법은 무엇입니까? 첫째, 적절한 운동을 해야 합니다. 이는 신체 상태를 개선할 뿐만 아니라 신경 성장과 회복을 촉진합니다. 둘째, 충분한 수면을 유지하고 올바른 식습관을 유지하는 등 좋은 생활 습관을 기르는 것도 우리의 신경 보호에 큰 도움이 될 것입니다. 마지막으로, 치료기간 동안 의사의 치료에 적극적으로 협조하고 신속한 재활훈련을 받아야 신경기능이 효과적으로 회복될 수 있다.
게다가 몇 가지 방법을 통해 기억력을 향상시킬 수도 있다. 예를 들어, 독서, 음악 듣기, 지적 게임하기와 같은 좋은 습관을 기를 수 있는데, 이는 뇌를 자극하고 기억의 형성과 유지를 촉진할 수 있습니다. 동시에 단어, 숫자, 지리적 위치 등을 암송하는 것과 같은 기억력 훈련을 시도해 볼 수도 있습니다. 이러한 방법은 기억력을 효과적으로 향상시킬 수 있습니다.
뇌졸중은 우리 생활에 많은 불편을 가져오지만, 치료와 재활훈련에 적극적으로 협조하고, 좋은 생활 습관과 공부 습관을 기르면 우리는 여전히 활동적이고 건강한 삶을 살 수 있으며, 신경과 기억력을 보호할 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
따라서, 일반적으로 내성에 대한 내성은 급성 뇌손상으로 인한 세포 사멸을 줄일 수 있는 가능성이 있는 치료 전략으로 간주됩니다. 그러나 이 접근법에 대한 잠재적인 주의 사항은 필수적인 생리학적 세포 과정도 억제된다는 점을 고려하면 다발성 부작용이 있을 수 있다는 것입니다. 대안으로, 우리는 특정 신경생존 단백질의 병리학적 세포내이입을 방해할 수 있는 분자의 사용을 제안합니다.
고려해야 할 후보 중 하나는 과도한 자극으로 인해 내면화된 NMDAR입니다. GluN2B 함유 NMDAR의 세포내이입은 아직 알려지지 않은 메커니즘에 의해 흥분독성을 매개하는 것으로 나타났습니다(Wu et al., 2017).
세포 침투 펩타이드(CPP)를 사용하여 이 클라트린 의존성 세포내이입 과정을 차단하면 배양된 대뇌 피질 뉴런의 흥분 독성을 억제할 수 있었습니다. 이CPP(Tat-YEKL)는 인간 면역결핍 바이러스 1형 Tat단백질의 11개 aa 도메인을 포함하고 있으며, 이는 부착된 화물이 혈액뇌관문과 원형질막을 통과할 수 있도록 하며, 그 뒤에는 AP에 해당하는 GluN2B C-말단의 12개 aa가 있습니다.{{9} } 바인딩 모티브.
뇌졸중 치료를 위한 신경 보호 도구로 CPP를 선택하는 것이 특히 적절해 보입니다. 신경 재생 연구|Vol 16|No.2|2021년 2월|301그림 1|신경 보호 펩타이드 TFL457의 작용 메커니즘. CPP에는 아마도 경쟁하는 TrkB-FL 막 옆 서열(진한 녹색 직사각형)이 포함되어 있습니다. 흥분 독성으로 인한 세포내이입에 중요한 TrkB 상호작용 단백질(주황색)로 2차 수용체 처리 및 신경세포 사멸을 방지합니다.
TrkB와 이 미확인 단백질의 상호작용은 대조 펩타이드 TMyc(보라색 원)의 존재 하에서 유지되고 흥분독성 공격에 의해 신경세포 사멸이 유도됩니다. CPP: 세포 투과성 펩타이드; TFL457 및 TMyc: Tat 유래 CPP; TrkB: 트로포미오신 관련 키나제 B; TrkB-FL: 촉매 활성 전장 수용체.
허혈성 영역의 고도로 세포내이입된 뉴런은 손상된 뉴런에 대한 잠재적인 신경 보호 CPP의 선택적 표적화를 초래하는 Tat 유래 펩타이드의 향상된 흡수를 나타내기 때문에(Vaslin et al., 2009). 앞으로 이 CPP가 유사한 신경 보호 효과를 가지고 있는지 확인하는 것이 흥미로울 것입니다. 생체 내에서 사용될 때 효과는 특히 다른 수용체 기능을 보존하면서 NMDAR 과잉 활성화의 사망 방지 효과를 억제할 수 있습니다.
신경 보호 표적으로 탐구될 또 다른 가능한 후보는 신경 생존에 필수적인 뉴로트로핀 수용체 및 NMDAR의 하류 효과자인 220 kDa의 키나제 D 상호작용 기질(Kidins220)입니다. 우리는 흥분 독성에서 칼페인에 의한 Kidins220 처리가 이 단백질이 골지체로 이동하고 Rap{4}}GTPase의 조기 활성화에 이차적이라는 것을 입증했습니다(LópezMenéndez et al., 2019).
흥분 독성 과정의 후기 단계에서 Kidins220 하향 조절은 뉴런 생존을 손상시키는 ERK 활동의 감소와 관련된 Rap1 불활성화를 관리합니다. 따라서 흥분 독성으로 유발된 Kidins220 세포내이입의 예방은 Rap1 활성화 복합체의 칼페인 처리를 억제하고 따라서 Kidins220/Rap1/ERK 증식 계통의 차단을 방해하는 방법으로 연구될 수 있습니다.
마지막으로, 우리는 이미 TrkB-FL 세포내이입의 간섭이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 관련 신경 보호 전략이라는 것을 입증했습니다. 우리는 흥분독성이 이 수용체의 표면 수준을 감소시키고 순차적으로 여러 프로테아제에 의한 세포내 처리를 촉진한다는 것을 발견했습니다(Tejeda et al., 2019). TrkB-FLdownregulation의 주요 메커니즘은 칼페인(calpain)에 의한 세포내 막막 영역의 절단입니다(Vidaurre et al., 2012; 그림 1).
TrkB-FL의 2차 메커니즘이지만 TrkB-T1 조절의 기본 메커니즘은 순차적인 금속단백분해효소/분비효소 작용에 의해 막내 단백질 분해를 조절하여 BDNF 제거제 역할을 하는 것으로 입증된 동일한 수용체 엑토도메인의 이러한 이소형에 의한 배출을 생성하는 것입니다(Tejeda et al., 2016).
전체적으로 이러한 메커니즘은 뇌졸중뿐만 아니라 다른 신경 장애에서도 관찰되는 흥분 독성에 의한 BDNF 신호 전달의 심각한 변경을 유발합니다(Tejeda 및 Diaz-Guerra, 2017).
BDNF 조절 생존 경로를 보존하기 위해 우리는 수용체 안정성 및 기능 무흥분 독성의 제어에 중요할 수 있다고 가정한 짧은 TrkB-FLjuxtamembrane 서열(aa 457-471)을 포함하는 Tat 파생 CPP(TFL 457)를 설계했습니다.
선택된 서열은 Hrs를 포함하는 다양한 단백질 세트와의 상호작용을 통해 TrkB-FL 위치 및 기능의 조절에 중요한 것으로 확립된 세포내 영역의 일부입니다(Huang et al., 2009).
우리는 펩타이드 TFL457이 관련되지 않은 서열(TMyc)을 포함하는 음성 대조 CPP와 다르게 흥분 독성에 의해 활성화된 초기 TrkB-FL 세포내이입을 구체적으로 예방한다는 것을 관찰했습니다. 우리는 TFL457이 TrkB-FL에서 서열 457-471에 의해 확립된 일부 단백질 상호작용과 경쟁할 수 있다는 가설을 세웠는데, 이는 흥분독성 유발 세포내이입의 촉진에 필요합니다.
이 펩타이드는 TrkB-FL에 의해 특별히 확립된 상호작용에만 영향을 미치기 때문에 다른 표면 단백질의 세포내이입에는 영향을 미치지 않습니다. 세포 표면에 처리되지 않은 수용체를 유지함으로써 TFL457은 칼페인에 의한 TrkB-FL 절단을 이차적으로 방해하고 막내 단백질 분해를 조절하므로 수용체 Tyr816 인산화 및 BDNF/TrkB/PLC 신호 전달이 유지됩니다.
결과적으로 이 계단식 하류에서 cAMP 반응 요소 결합 단백질과 근세포 강화 인자 2 프로모터 활동이 보존되며, 이는 BDNF 또는 TrkBreceptor 자체와 같은 뉴런에서 중요한 생존 단백질의 발현 증가를 선호하는 피드백 메커니즘을 시작하여 신경 생존 가능성을 증가시킵니다.
개발된 신경보호 펩타이드는 영구 허혈이 있는 마우스 모델에서 경색의 TrkB-FL 하향 조절에 대응하고 경색 크기를 거의 30%까지 효율적으로 감소시키기 때문에 뇌졸중 치료와 매우 관련이 있을 수 있습니다(Tejeda et al., 2019).
또한, TFL457은 균형 및 운동 협응을 평가하는 테스트에서 평균 미끄러짐 횟수가 42% 감소한 것으로 나타난 것처럼 신경학적 결과를 개선합니다.
따라서 이러한 결과는 뇌졸중 치료를 위한 새롭고 관련성이 높은 표적으로 흥분 독성에 의해 유발된 TrkB-FL의 세포내이입을 해결하고 다른 생존 단백질을 특별히 겨냥한 새로운 약물 개발을 위한 새로운 길을 열어줍니다.
마가리타 디아스-구에라*
Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de Investigaciones-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM), 마드리드, 스페인
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공개 피어 리뷰어: Rayudu Gopalakrishna, University of Southern California, USA. 추가 파일: 공개 피어 리뷰 보고서 1.
참고자료
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3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) 골지 장치에 대한 Kidins220의 흥분독성 표적화는 Rap의 칼페인 절단을 선행합니다. 1-활성화 복합체. 세포 사멸 Dis 10:535.
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For more information:1950477648nn@gmail.com
