척수근위축증에 대한 치료법 개발: 근이영양증 및 신경퇴행성 장애에 대한 관점 2부

SMN의 세포 및 분자 기능

SMN 단백질은 어디에서나 발현되며 신경계, 특히 운동뉴런에서만 발견됩니다. SMN은 spliceosomal snRNP 조립을 매개하는 단백질 복합체에서 작용합니다 [91, 176, 194, 233].

신경계는 사고, 행동, 기억 등 인체의 다양한 활동을 제어하는 복잡한 생물학적 시스템입니다. 기억력 향상을 위해서는 신경계 건강이 중요합니다.

신경계와 기억 사이의 연결은 정보를 전달하고 뇌에서 연결을 만드는 역할을 하는 뇌의 뉴런으로 표현됩니다. 우리가 무언가를 배우거나 경험할 때 뇌의 뉴런은 새로운 연결을 형성하여 더 많은 정보를 기억하도록 돕습니다.

동시에, 신경계도 우리의 기억 과정에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 마음 속의 기억은 수많은 뉴런의 연결과 동기화된 활동으로 구성됩니다. 신경계는 우리가 이러한 기억을 강화하고 통합하여 더욱 강력하고 오래 지속되도록 돕습니다.

그러나 일부 신경학적 장애도 기억력에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 만성 스트레스나 수면 부족은 신경계의 정상적인 기능을 방해하고 기억력을 저하시킬 수 있습니다. 그러므로 우리는 신경계를 건강하게 유지하기 위해 몇 가지 적극적인 조치를 취해야 합니다.

적절한 수면, 적절한 운동, 균형 잡힌 식단과 같은 건강한 생활 습관은 신경계 건강에 매우 유익합니다. 또한, 더 많이 읽고, 더 많은 새로운 지식을 배우고, 더 많은 도전을 하는 것도 신경계의 활동을 자극하여 기억력을 향상시키는 데 도움이 됩니다.

간단히 말해서, 신경계와 기억의 연결은 매우 밀접하며, 신경계를 건강하게 유지하는 것은 우리의 기억에 매우 중요합니다. 적절한 조치를 취하고 적극적으로 건강하고 만족스러운 삶을 유지한다면 우리는 분명 더 좋은 추억을 갖게 될 것입니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.

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기억력을 향상시키는 10가지 방법을 알아보세요

생쥐의 고전적인 Smn 유전자 녹아웃은 초기 배아 성장을 유발하며[264], 이는 모든 세포 유형에서 pre-mRNA 처리를 위한 필수 세포 단백질인 Smn의 기본 역할과 일치합니다.

인간 SMN2의 2개의 추가 형질전환 복사본을 갖는 내인성 Smn의 동형접합성 유전자 녹아웃을 가진 마우스는 심각한 SMA를 발생시켜 인간의 SMA 유형 1을 모방합니다[208].

그러나 뇌를 포함한 이들 쥐의 대부분 기관의 mRNA 수준은 정상으로 나타나고 정의된 전사체의 스플라이싱은 영향을 받지 않습니다[140]. 이는 일반적으로 스플라이싱을 포함한 pre-mRNA 처리가 SMA에서 영향을 받지 않음을 나타냅니다.

그러나 높은 수준의 SMN 단백질과 SMN 복합체를 필요로 하는 전사체가 거의 없으므로 최대 4개의 SMN2 복사본에서 생성될 수 있는 SMN 수준이 이러한 세포에서 충분하지 않다는 점을 배제할 수 없습니다.

Drosophila에 대한 연구는 U11/12 마이너 스플라이스 복합체를 요구하는 특정 전사물이 U1, 2, 4, 5, 6-를 통해 처리되는 대부분의 전사물보다 Smn 고갈에 더 취약한 것으로 보인다는 증거를 제공했습니다. 종속 주요 스플라이스솜 복합체. 그러나 이러한 발견은 일반적으로 Smn이 결핍된 감자튀김의 발달이 지연되고 정상적인 발달 동안 U11/12-의존 pre-mRNA 스플라이싱이 후기 유충 단계에서만 발생한다는 관찰에 의해 도전을 받았습니다[98].

따라서 U11/12 마이너 스플라이스 복합체 의존성 mRNA 변형의 낮은 수준은 Smn 결핍 종의 유충 발달 지연을 반영할 수 있습니다. U2- 의존성 인트론 보유뿐만 아니라 U11/12도 Smn 결핍 파리와 생쥐의 전사체에서 관찰되었지만 TMEM41B/Stasimon 및 Mdm2/4와 같은 소수만이 재현 가능하게 확인되었습니다[66, 181, 275 , 300].

Mdm2/4 발현의 회복이 운동 기능을 어느 정도 향상시켰다는 관찰에도 불구하고, Mdm2/4의 이러한 회복은 SMA 마우스의 생존에 유익한 영향을 미치지 않았습니다[300].

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기존 SMN 복합체의 구성 요소 외에도 추가 SMN 상호 작용 파트너가 확인되었습니다. 그 중에서 hnRNP R [256], TDP{1}} [296], FUS [323] 및 HuD[82]는 전사 조절, 핵 pre-mRNA 처리, 핵 수출 및 많은 mRNA의 세포 내 수송을 포함한 많은 신경 기능에 관여합니다. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

특히, -actinmRNA의 축삭 전좌는 Smn-[255], hnRNP R-[102] 및 TDP-43- [33] 결핍 뉴런에서 심각하게 방해받습니다. HnRNP R은 SMN의 상호작용 파트너로서 운동뉴런의 축삭을 포함하여 핵과 세포질에서 발견됩니다[68,256]. 이는 축삭에서 mRNA와 다른 유형의 RNA의 세포내 수송에 관여합니다[32, 34, 261].

개발 중 SMN 발현 조절

생쥐와 인간의 SMN 발달 발현은 독특하고 역동적인 특징을 보여줍니다. SMN 단백질 수준은 출생 전 발달 동안 높고 초기 주산기 단계에서는 감소합니다[20, 38, 97, 140, 144, 240,241].

혈액에서는 성인에 비해 어린 소아에서 더 높은 SMN 발현 수준이 발견됩니다[309, 330]. 주제별 SMN 단백질 수준은 3개월 미만의 출생 후 초기 어린이에 비해 출생 전 건강한 개체에서 2.{3}}배 더 높았습니다.

이 차이는 개발 중에 증가합니다. SMN 단백질 수준은 태아기 샘플과 비교했을 때 3개월~14세 개인의 인간 부검 조직 샘플(요추 또는 흉부 척수)에서 약 6.{1}배 감소했습니다[240, 241]. SMN 수준은 건강한 피험자에 비해 출생 후 단계(최대 3개월)의 SMA 환자 척수 샘플에서 4배 더 낮습니다.

출생 후 초기 단계에서 높은 출생 전 SMN 단백질 수준의 하향 조절도 전두엽 피질, 횡경막 및 골격근에서 관찰되었습니다[240, 241]. SMN 단백질 수준은 출생 전 조직 샘플에서 totalSMN1 및 SMN2 mRNA 전사체 수준과 약간만 상관관계가 있습니다.

건강한 대조군의 조직에서 출생 후 초기 단계의 SMN1 전장 또는 SMN2 mRNA 수준 중앙값의 감소는 단백질 수준에 비해 경미합니다[240, 241]. 이는 SMN 단백질 수준이 전사 후 메커니즘[53, 149]을 통해 SMN 프로모터 활동과 무관하게 출생 후 초기 단계에서 감소한다는 것을 나타냅니다[71, 206, 207, 257]. 생쥐에서 Smn 단백질 수준은 배아일(E)14와 19 사이에 척수에서 감소합니다.

이 기간 이후 출생 후 일수(P) 5일과 15일 사이에 추가 감소가 이어집니다[140]. 현재 전사 후 및 번역 후 수준에서 SMN 발현을 조절하는 메커니즘은 완전히 해결되지 않았습니다. 번역 제어와 Smn 단백질 분해 조절 모두 중요한 역할을 할 수 있습니다.

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SMNΔ7 단백질의 불안정성은 SMN2 유전자의 절단된 단백질에서 새로운 C-말단에 의해 생성된 데그론(SMNΔ7-DEG)이라는 분해 신호에 의해 매개됩니다[45]. 점 돌연변이에 의한 SMNΔ7-DEG의 불활성화는 SMNΔ7을 안정화시키고, 이는 결국 세포주에서 SMN 손실을 보상할 수 있습니다.

SMA: 운동뉴런 및 신경근 병리학

이전에 언급한 바와 같이 상대적인 SMN 단백질 수준은 인간과 생쥐(출산 1주 전)의 출생 전 단계에서 가장 높으며[140, 240, 241] 이는 SMN 세포 내 분화의 중요한 역할을 암시합니다. 운동뉴런에서 SMN 단백질 수준이 높은 이 기간은 이들 뉴런이 축삭으로 성장하고 골격/횡문근 섬유와 시냅스 접촉을 형성하여 신경근 종판을 형성하는 발달 단계와 일치합니다.

이러한 발견은 신경근계의 적절한 발달을 위해서는 다량의 SMN 단백질이 필요함을 시사한다[38,140,141]. 초기 출생 전 발달 동안 원래 척수에서 생성된 유사분열 후 운동뉴런의 약 절반이 생리학적 세포 사멸을 겪습니다. 발달성 세포 사멸은 신경 영양 인자에 의해 조절됩니다 [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

쥐뿐만 아니라 인간에서도 SMN 결핍은 이 중요한 발달 기간 동안 운동뉴런 손실을 증폭시키지 않습니다. 이러한 생리학적 운동뉴런 사멸의 발달 기간 뒤에는 과잉 시냅스가 제거될 때 시냅스가 제거되어 하나의 근육 섬유가 하나의 운동뉴런에서만 시냅스 입력을 받습니다.

다시냅스 제거의 이 시간 창은 적어도 SMA 유형 1 및 2의 마우스 모델에서 운동 기능 저하 및 운동 뉴런 변성과 일치합니다[103, 126, 166]. 이 단계 동안 SMA 유형 1 마우스 모델에서 운동 뉴런의 약 17~29%가 손실됩니다. 건강한 한배 새끼와 비교하여 [208]. 운동뉴런 손실은 출생 후 초기 단계 이후에도 계속됩니다. Smn의 대립유전자 하나만 결실되어 Smn 단백질 수준이 50% 감소된 이형접합 Smn 마우스에서는 12개월 단계에서 약 50%의 운동뉴런이 손실된다[140, 274].

마찬가지로 SMA 1형 소아의 경우 질병 말기에서 심각한 운동신경세포 손실이 관찰되었습니다. 5~22개월령에 1형 SMA 환자의 운동뉴런 손실은 70% 이상으로 증가합니다[272]. 운동뉴런이 배아Smn-/-에서 분리될 때; SMN2 마우스를 최대 7일 동안 배양한 결과, 세포 사멸은 향상되지 않았지만 축삭 확장은 현저하게 변경되었습니다.

이 축삭 결함[139, 156, 255]은 두드러진 특징으로 나타나며 제브라피시[192, 317]와 같은 다른 Smn 결핍 동물 모델에서도 관찰됩니다. 결함이 있는 축삭 성장은 감소된 액틴 역학[211, 255] 및 전압 개폐 Ca2+ 채널을 통한 변화된 흥분성과 관련이 있습니다[139].

칼슘 채널 조절제인 R-Roscovitine으로 SMA 및 대조군 마우스를 치료하면 신경근 접합부(NMJ)가 보존되고 심지어 재생되는 수가 증가합니다[291]. 따라서 결함이 있는 시냅스전 활성과 감소된 전달물질 방출은 SMA의 신경근 접합부와 축색돌기의 병리학 및 변성에 기여합니다.

SMA의 일반적이고 특징적인 병리학적 특징은 근위부 근육 그룹이 원위부 근육보다 더 취약해 보인다는 것입니다. 예를 들어, 손가락 움직임을 위한 근육 그룹은 승모근, 삼각근, 대퇴사두근 또는 비복근 근육보다 덜 영향을 받는 것으로 보입니다[69]. 긴 축삭을 가진 운동뉴런은 일반적으로 짧은 축삭을 가진 운동뉴런보다 더 취약한 것으로 간주되기 때문에 첫 번째 관점에서는 반직관적으로 보입니다. 그러나 위치 제어를 위해 근육 그룹에 신경을 분포시키는 운동 뉴런은 일반적으로 최대 수천 개의 말단에 이르는 고도로 분지된 운동 축삭을 갖춘 대형 운동 단위를 생성합니다.

대조적으로, 손가락이나 자세의 미세한 움직임을 위한 운동 단위는 일반적으로 작습니다. 예를 들어, 첫 번째 요추 근육과 같은 손가락 근육의 운동 단위는 100의 범위에 있습니다 [84, 115]. 대조적으로, 비복근 근육은 운동 뉴런당 1000-2000개의 근육 섬유의 신경 분포 비율을 가지고 있습니다 [84]. 따라서 SMA에서 운동뉴런의 취약성은 운동단위의 크기와 상관관계가 있는 것으로 보입니다. 운동뉴런의 축삭에는 상대적으로 높은 수준의 mRNA가 포함되어 있으며 이러한 원위뉴런 구획으로 운반되어 국소적으로 번역됩니다[34, 220, 261].

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