당뇨병성 신장질환의 분자 표적 탐색 Ⅱ

새로운 분자 표적 및 치료 옵션

많은 새로운 유망 치료제가 개발되었으며, 그 중 일부는 임상 시험을 거쳤습니다.

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바독솔론 메틸

DKD 치료신장 기능 저하를 억제하는 데 중점을 두었습니다. 바르독솔론메틸은 임상시험에서 GFR 개선을 최초로 보여준 약제로 주목받고 있다.

바르독솔론 메틸은 항염증 및 항산화 효과가 있는 전사 인자 핵 인자 적혈구계 2-관련 인자 2(Nrf2)를 활성화하는 합성 트리테르페노이드입니다. Kelch 유사 ECH 관련 단백질 1(Keap1)은 세포질에서 Cul lin3 및 폴리유비퀴틴산염 Nrf2와 유비퀴틴 E3 리가제 복합체를 형성합니다. 정상적인 조건에서 Nrf2는 지속적으로 저하됩니다. 그러나 산화 스트레스 하에서는 Keap1의 반응성 시스테인 잔기가 직접 변형되고 유비퀴틴 E3 리가제 활성이 감소하여 Nrf2가 안정화됩니다. 그런 다음 Nrf2는 핵으로 이동하여 작은 근건막 섬유육종이 있는 항산화 반응 요소에 결합하여 표적 유전자의 발현을 유도합니다[41]. Nrf2는 카탈라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 유리딘 5'-디포스포글루쿠로노실트랜스퍼라제, NAD(P)H: 퀴논 산화환원효소와 같은 항산화제 및 2단계 해독 효소와 관련 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하여 250개 이상의 유전자의 발현을 조절합니다.{23 }}, 헴 옥시다제-1, 글루타메이트 시스테인 리가제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 글루타티온 퍼옥시다제 및 티오레독신[42]. Bardoxolone 메틸은 Nrf2가 핵으로 이동하여 항염증 및 항산화 효과를 나타낼 수 있도록 하는 Keap1의 구조 변화를 유도합니다. Nrf2는 전염증성 사이토카인의 전사를 차단하여 대식세포 염증 반응을 억제하는 것으로 보고되었습니다[43]. Bardoxolone 메틸은 또한 NF-κB 키나아제 하위 단위의 억제제를 억제하여 NF-κB 경로를 차단합니다 [44].

Bardoxolone methyl은 항종양제로 처음 개발되었습니다. 그러나 악성종양에 대한 임상시험에서 eGFR을 증가시키는 것으로 밝혀져 신장 영역으로 연구가 확대됐다. Bardoxolone 메틸은 항염증 및 항산화 인자와 관련이 있습니다. 따라서 두 요인 모두 DKD 진행에 영향을 미치기 때문에 DKD에서의 효능이 고려되었습니다. 2상 BEAM(52-주 Bardoxol 1 메틸 치료: CKD/제2형 당뇨병의 신장 기능) 임상 시험에서 bardoxolone 메틸은 eGFR이 20~45mL인 제2형 당뇨병 및 CKD 환자의 eGFR을 유의하게 증가시켰습니다. 분당 신체 표면적 1.73m2당 [45]. 그러나 제2형 당뇨병과 4기 CKD 환자를 대상으로 한 3상 BEACON(Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) 임상시험은 심혈관 사건 발생률이 높아 조기 종료됐다. bar doxolone methyl을 투여받은 환자 [46]. 후속 분석에서는 기준선 B형 나트륨 이뇨 펩타이드의 증가와 심부전으로 인한 이전 입원이 바독솔론 메틸 치료와 관련된 심혈관 사건의 위험 요인인 것으로 나타났습니다[47]. 일본에서는 또 다른 2상 임상 시험인 TSUBAKI(The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes) 시험이 시작되어 이전 심혈관 위험 요인이 없는 제2형 당뇨병 및 CKD 3~4기 환자만 등록했습니다. [48]. 해당 시험에서 바독솔론 메틸 그룹은 심혈관 사망이나 심부전 사례 없이 이눌린 청소율로 측정한 GFR의 상당한 증가를 확인했습니다. 이 연구는 바독솔론 메틸이 관련 위험 요인이 없는 DKD 환자에게 안전하고 효과적인 약물이 될 수 있음을 시사했습니다. 장기적으로 안전성과 효능을 조사하기 위해 3상 시험인 AYAME(A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients당뇨병성 신장 질환) 현재 재판이 진행 중입니다.

일부 임상 시험에서는 bardoxolone methyl이 알부민뇨를 증가시키는 것으로 보고되었으며[49], 이는 아마도 GFR의 증가로 인한 것일 수 있습니다[50]. 근위세뇨관에서 알부민 재흡수가 감소하면 근위세뇨관의 염증이 완화되는데, 이는 GFR의 개선과 관련이 있을 수 있다[49,50]. 그러나 GFR과 알부민뇨의 증가가 장기간에 걸쳐 DKD에 보호적인 영향을 미치는지는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. AYAME 임상시험은 이러한 점을 명확히 할 것으로 기대됩니다.

엔도텔린-1 수용체 A 길항제

ET-1는 주로 내피세포에서 분비되는 혈관 수축 펩타이드로 ET-A와 ET-B 수용체 두 가지 유형을 통해 작용합니다. ET-1는 마우스 모델에서 ET-A 수용체를 통해 원심성 세동맥보다 수입성 세동맥을 더 강하게 수축시키는 것으로 보고되었습니다[51]. ET-A 수용체 활성화는 또한 세포사멸 촉진 경로에 기여하여 생체 내에서 족세포, 알부민뇨 및 사구체 모세혈관의 파괴를 초래합니다. ET-1는 혈관계를 손상시켜 섬유증을 유발하고 염증세포 침윤을 촉진시키며, 메산지움 세포에서는 ET{10}}가 증식 및 세포외 기질 축적을 유발한다[53]. 따라서 ET-A 수용체 길항제가 DKD의 치료제가 될 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 그러나 ASCEND(엔도텔린 수용체 길항제인 Avosentan이 제2형 당뇨병 환자의 혈청 크레아티닌 배가 시간, 말기 신장 질환 또는 사망에 미치는 영향을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 그룹 연구) Mellitus and Diabetic Nephropathy) 3상 임상시험은 아보센탄 투여군에서 주로 울혈성 심부전 및 체액 과부하 등 심혈관 사건 발생률 증가로 조기 종료됐다. 고용량의 아보센탄은 ET-A 수용체에 대한 선택성이 부적절할 수 있으며 근위 세뇨관 및 집합관에서 나트륨 재흡수를 억제하는 ET-B 수용체를 차단할 수 있습니다. 이러한 결과를 바탕으로 ET-A 수용체에 대한 효능과 선택성이 더 높은 길항제인 아트라센탄(atrasentan)을 단기적으로 검토한 결과, 상당한 체액저류를 유발하지 않고 알부민뇨를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[55]. 이후 아트라센탄의 SONAR 3상 임상시험이 시작됐다[56]. SONAR(Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) 시험에서는 초기 6-주의 공개 라벨 기간 동안 체액 정체 없이 알부민뇨 감소를 보인 아트라센탄 반응자를 등록하고 무작위로 배정했습니다. 평균 2.2년의 추적 기간 동안 아트라센탄은 두 배의 위험을 크게 낮췄습니다.혈청 크레아티닌그리고ESKD위약과 비교. 이러한 예방적 접근에도 불구하고 심부전으로 인한 병원 입원율은 아트라센탄군에서 더 높았으며 이는 주의 깊은 모니터링이 필요함을 나타냅니다. ET-1 수용체 A 길항제는 안전한 사용을 위해 체액 저류를 제어하는 ​​전략이 필요합니다.

현재 RAS의 ET-A 수용체와 안지오텐신 II 1형 수용체를 모두 억제할 수 있는 이중 작용 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제인 스파르탄은 국소 분절 사구체 경화증(DUPLEX [A Randomized, Multicenter, 원발성 국소 분절 사구체 경화증] 시험) 및 면역글로불린 A 신염 환자의 신장 결과에 대한 이중 엔도텔린 수용체 및 안지오텐신 수용체 차단제인 스파르센탄의 효과에 대한 이중 맹검, 병렬, 능동 대조 연구(PROTECT [A Study of the IgA 신장병증 환자 치료에서 스파르센탄의 효과 및 안전성] 시험). 이러한 결과가 이용 가능해지면 체액 저류를 제어하기 위한 전략에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

펜톡시필린

펜톡시필린은 말초 혈관 질환 치료에 임상적으로 사용되는 비특이적 포스포디에스테라제(PDE) 억제제입니다. PDE 활성을 억제하면 고리형 아데노신-3,5-일인산 수준이 증가하고 단백질 키나제 A가 활성화되어 전염증성 사이토카인 생성이 감소합니다. Pentoxifylline은 IL-1, IL-6, 인터페론 및 ICAM1, 혈관 세포 접착 분자 1(VCAM1) 및 C 반응 단백질과 같은 기타 분자를 포함한 TNF- 및 기타 전염증성 사이토카인의 수준을 조절합니다. 57]. 항염증 효과는 DKD를 예방할 수 있으며 많은 임상 시험에서 DKD에 치료 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 제2형 당뇨병 환자와 표준 RAS 억제제를 복용하는 CKD G3-4 환자를 대상으로 한 PREDIAN(Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) 연구에서는 2년간의 펜톡시파일린 치료가 eGFR 감소를 유의하게 늦추고 알부민뇨와 TNF- 요중 배설을 감소시켰다고 보고했습니다. ]. 최근, 전염증성 사이토카인 TNF- 및 종양 괴사 인자 유사 약한 세포사멸 유도제가 마우스 및 세포 배양에서 NF-κB에 의해 매개되는 신장 Klotho 발현을 감소시키는 것으로 보고되었습니다[59]. 최근 PREDIAN 연구에 대한 사후 분석에서도 혈청 및 요중 Klotho 농도가 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다[60]. 이는 펜톡시필린의 신장 효과와도 관련이 있을 수 있습니다. ESKD 또는 사망까지의 시간을 조사하기 위한 대규모 무작위 임상 시험(정부 식별자: NCT03625648)이 진행 중입니다.

세포사멸 신호 조절 키나아제-1 억제제

세린/트레오닌 키나제인 세포사멸 신호 조절 키나제(ASK)-1는 p38 MAPK 및 c-Jun N-말단 키나제(JNK)의 업스트림 신호 키나제입니다. ASK-1는 일반적으로 항산화 단백질인 티오레독신에 의해 결합되고 억제됩니다. 그러나 산화 스트레스 하에서는 산화된 티오레독신이 ASK-1에서 해리되어 이를 활성화시킵니다. 하류 p38 MAPK 및 JNK 경로는 세포사멸, 염증 및 섬유증 신호를 유도합니다. DKD에서 p38 MAPK의 활성화 증가는 인간 신장 생검 분석에서 입증되었습니다[61]. DKD의 eNOS 녹아웃 마우스 모델에서 약리학적 ASK{10}} 억제는 사구체 및 세뇨관 간질 구획 내의 세포사멸 및 섬유증을 감소시키고 족세포 밀도를 보존함으로써 GFR의 점진적인 감소를 중단시키고 알부민뇨를 감소시켰습니다[61]. 선택적 ASK{13}} 억제제인 ​​selonsertib의 2상 임상시험에서는 selonsertib군과 위약군 간에 48주차 eGFR의 기준선 대비 변화라는 일차 결과에 차이가 없는 것으로 나타났습니다[62]. 그러나 eGFR의 예상치 못한 급성 감소는 18-mg selonsertib 그룹에서 처음 4주 동안 관찰되었으며, 이는 1차 결과를 혼란스럽게 할 수 있습니다. 크레아티닌 농도에 대한 셀론서팁의 급성 효과는 다약제 및 독소 압출 단백질 1 및 2K를 억제한 결과인 것으로 생각됩니다. 사후 분석에 따르면 4주에서 48주 사이의 eGFR 감소율은 { {23}}mg selonsertib 그룹은 위약 그룹과 비교됩니다. 소변 알부민-크레아티닌 비율에 대한 영향은 확인되지 않았습니다. MOSAIC(중등도~진행성 당뇨병 신장 질환을 가진 참가자에서 셀론서팁의 효능 및 안전성을 평가하는 연구) 제2b상 임상 시험은 중등도~진행성 DKD가 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 셀론서팁이 신장 기능 저하를 늦출 수 있는지 여부를 평가하기 위해 진행 중입니다.

CC 케모카인 수용체 2 억제제

단핵구 화학유인물질 단백질-1로도 알려진 케모카인 CC 모티프 리간드 2(CCL2)는 CC 케모카인 수용체 2(CCR2) 및 CCR4를 활성화하여 작동하는 단핵구, 기억 T 세포 및 자연 살해 세포에 대한 화학유인물질입니다. CCL2는 DKD의 잠재적 마커로 제안되었습니다[63]. 중화 항체, 수용체 길항제, 억제제, DNA 백신, 돌연변이 유전자 및 거울상 이성질체 RNA 올리고뉴클레오티드와 같은 다양한 방법으로 CCL2 및 CCR2를 억제하면 DKD를 포함한 실험 신장 질환 모델에서 알부민뇨, 신장 손상 및 염증이 감소합니다[64]. 테스트된 방법 중 일부는 임상 시험으로 진행되었습니다.

CCR2의 선택적 억제제인 ​​CCX{0}}B는 RAS 억제제를 사용하는 제2형 당뇨병 환자에게 52주 치료 후 소변 알부민-크레아티닌 비율을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 2상 임상 시험에서 CCX140-B 5mg은 큰 부작용 없이 위약에 비해 소변 알부민-크레아티닌 비율을 16% 감소시켰습니다. eGFR의 변화는 위약군에 비해 유의미하지 않았습니다[65].

CCL2/CCR2 경로의 억제는 DKD에 대한 유망한 치료 접근법이 될 수 있습니다. 그러나 DKD의 진행을 지연하거나 중단할 수 있는지 여부를 평가하려면 더 많은 연구가 필요합니다.

Janus 키나제-1/2 억제제

JAK 신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT) 경로는 세포외 리간드에서 핵으로 직접 사이토카인 및 케모카인과 같은 신호를 전달하는 데 관여하고 다양한 세포 반응을 유도합니다. DKD 환자의 신장에서는 여러 JAK-STAT 계열 구성원의 발현이 증가합니다[66]. 더욱이, 전임상 실험에서는 족세포 특이적 JAK2 과발현이 신장 손상을 악화시키고[67], Stat3 녹다운 모델이 당뇨병 쥐의 알부민뇨와 신장 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다[68]. DKD에서 JAK-STAT 활성화에 대한 증거를 바탕으로 JAK1/2 억제제인 ​​baricitinib을 사용한 2상 임상 시험이 수행되었으며, 24주간의 baricitinib 치료로 알부민뇨가 유의하게 감소했습니다[69]. 바리시티닙 치료를 통해 요중 CXC 모티프 케모카인 10, 요중 CCL2, 혈장 용해성 종양괴사인자 수용체 1 및 2, 혈청 아밀로이드 A, VCAM1, ICAM1과 같은 염증성 바이오마커는 기준선보다 용량 의존적으로 감소했습니다. 국소 염증의 감소는 DKD 진행을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 신장 기능의 변화는 혈청 크레아티닌, 24-시간 소변 크레아티닌 청소율 또는 시스타틴 C 기반 eGFR로 측정할 수 없습니다. 또한 6개월째에는 고용량 바리시티닙군에서 위약군에 비해 헤모글로빈 수치가 통계적으로 유의하게 감소한 것이 중요한 이상사례로 나타났다. 빈혈은 이미 적혈구생성인자 수치가 낮은 환자에서 JAK2 억제로 인해 적혈구생성인자 활성이 추가로 감소한 데 기인할 수 있습니다.

JAK-STAT 신호 전달의 다른 중요한 조절자는 사이토카인 신호 전달 억제자(SOCS)입니다. SOCS 발현의 강화는 JAK-STAT 신호 전달을 억제하고 DKD 진행을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다[70].

가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제 및 활성화제

가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC)는 두 개의 하위 단위로 구성된 이종이합체를 형성합니다. 산화질소(NO)는 -sub 단위에 존재하는 헴 그룹에 결합하여 sGC를 활성화하여 고리형 구아노신 일인산(cGMP)을 증가시킵니다. 증가된 cGMP는 혈관 확장을 촉진하고 평활근 증식, 백혈구 모집, 혈소판 응집 및 혈관 재형성을 억제합니다[71]. NO/cGMP는 신장 혈류를 조절하고, 증가된 cGMP는 원심성 세동맥을 확장하는데, 이는 사구체 손상 및 사구체 경화증 예방에 유익한 것으로 보입니다. NO/sGC/cGMP 신호 전달이 증가하면 신장 염증과 섬유증이 억제되어[72] 잠재적으로 DKD의 진행을 예방하거나 늦출 수 있습니다.

sGC 자극제와 활성화제는 표적에 따라 다릅니다. sGC의 헴은 산화 스트레스 하에서 산화되기 쉬우며, 이로 인해 헴이 없는 형태의 sGC가 생성됩니다. sGC 자극제와 sGC 활성화제는 각각 NO와 독립적인 방식으로 헴 함유 sGC와 헴 없는 sGC를 자극합니다. sGC 활성화제인 cinaciguat로 sGC 신호를 활성화하면 스트렙토조신으로 유발된 당뇨병 eNOS 녹아웃 마우스에서 GFR, 혈청 크레아티닌, 혈관간 확장 및 신장 섬유증이 현저하게 개선되었습니다[73]. cinaciguat에 의한 sGC 활성화는 사구체 cGMP 함량을 복원하고 TGF- 1 발현 및 ERK1/2 인산화를 감소시켜 -1 당뇨병 쥐 모델에서 족세포 손상, 단백뇨, 사구체 세포 증식 및 세포사멸을 약화시켰습니다. ]. 2상 시험에서 sGC 자극제인 praliciguat는 위약에 비해 알부민뇨를 크게 감소시키지 못했습니다. 반면에, praliciguat는 혈압, 헤모글로빈 A1c 및 콜레스테롤의 적당한 감소와 관련이 있었으며 이는 DKD에서 praliciguat에 대한 추가 조사를 뒷받침할 수 있습니다[75].

전임상 연구에 있는 다른 약물

DKD 병리와 관련된 분자를 표적으로 하는 많은 다른 약물이 개발 중이며, 그 중 일부는 동물 실험에서 유망한 효과를 입증했습니다.

예를 들어, 저산소증 유발 인자 프롤릴 수산화효소(HIF-PH) 억제제는 쥐와 생쥐의 DKD 초기 단계에서 발생하는 에너지 대사 변화를 역전시키고 당뇨병성 신장 피질 조직에서 해당과정 및 트리카르복실산 주기 대사산물의 축적을 개선합니다. DKD의 진행에 영향을 미치는 것으로 생각됩니다 [76]. 비만 제2형 당뇨병 마우스 모델에서 HIF-PH 억제제는 인슐린 민감성을 개선하고, 알부민뇨를 감소시키며, 사구체 상피 및 내피 손상을 개선했습니다[77].

AGE-RAGE 억제 방식은 치료 가능성이 있지만 임상적 효능은 확인을 기다리고 있습니다. 마찬가지로, 히스톤 데메틸라제 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 마이크로 RNA의 약리학적 침묵화와 같은 후생유전학을 표적으로 하는 접근법이 연구 중이며, 그 중 일부는 동물 실험에서 신장 보호 특성을 보여주었습니다.

결론

RAS 억제제는 오랫동안 DKD 치료의 중심에 있었습니다. SGLT2 억제제 및 GLP{2}} 수용체 작용제와 같은 혈당 강하제에 대한 최근 심혈관 결과 시험에서 이러한 약물의 신장 보호 역할이 확립되었습니다. 비스테로이드성 MRA의 안전성과 효능은 대규모 임상 시험에서 테스트되고 있습니다. DKD의 병태생리학을 밝혀내면 DKD의 진행을 예방하거나 늦추는 새로운 치료 표적을 식별할 수 있습니다.

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