급성 신장 손상에 대한 바이오마커의 가능성 탐구Ⅲ
Mar 05, 2024
3. 바이오마커 혁신: 임상 적용 탐색
AKI 바이오마커는 임상의가 특정 위험군을 식별하고, 치료를 안내하고, CKD의 예후와 진행을 예측하는 데 도움을 주기 위해 정밀한 임상 적용에서 점차 그 자리를 찾고 있습니다. 아직 AKI의 정의에 포함되지는 않았지만 현재 여러 가지 탐지 방법을 사용할 수 있으며 다양한 분야에서 상당한 진전이 이루어졌습니다. 이 섹션에서는 바이오마커의 구현이 임상 실습을 보다 개인화된 접근 방식으로 어떻게 전환할 수 있는지 살펴봅니다. 바이오마커는 기능 상실이 발생하기 전에 환자를 식별할 수 있는 잠재력을 갖고 있어 AKI에 대한 예방 및 맞춤형 치료의 가능성을 열어줍니다. 위험 모델은 또한 병원 내 및 장기 합병증과 사망률을 예측하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 퇴원 후 단기 맞춤형 후속 계획 개발을 안내하고 장기적인 위험 관리에 기여할 수 있습니다. 여기에서는 임상 적용 및 진행 중인 무작위 임상 시험에 대한 포괄적인 요약을 제공합니다.
3.1. 심장 수술 후 급성 신장 손상
심장수술 입원환자에서 급성신손상(AKI) 발생률은 14~30%로 전반적인 예후를 악화시키고 사망위험을 높이며 입원기간을 연장시켜 의료부담을 가중시킨다. 따라서 조기 손상 감지의 필요성이 중요합니다. SCr의 증가 또는 소변량의 감소는 손상이 진행된 단계에 진입했음을 나타냅니다. TRIBE-AKI(바이오마커 종점 컨소시엄 중개 연구)는 심장 수술의 맥락에서 급성 신장 손상, 투석 필요성, 위험 증가와 같은 단기 결과를 예측하는 수술 후 바이오마커의 역할을 탐구하는 것을 목표로 합니다. 입원 기간, 전체 사망률 및 CKD 진행과 같은 장기 결과.
2013년에 6개 센터의 1199명의 환자를 대상으로 심장 수술 후 3일 이내에 5가지 요로 바이오마커(NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP 및 알부민)에 대한 테스트를 실시했으며, 중앙값은 다음과 같습니다. 시간은 3년이다. 이러한 바이오마커는 임상 AKI 환자의 사망 위험 증가 2-3.2-배와 독립적으로 연관되어 있는 것으로 밝혀졌으며 조합의 가장 높은 백분위수에서 측정되었습니다. IL-18 및 KIM-1은 또한 임상적 AKI가 없는 환자의 사망률과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 5가지 비뇨기 바이오마커의 농도는 또한 더 긴 AKI 기간, 7일 이상의 기간 및 3-년 사망률의 5-배 증가와 관련이 있었습니다. 혈뇨, 단백뇨, 백혈구 에스테라제 및 아질산염이 딥스틱 테스트에서 요로 바이오마커의 농도에 영향을 미칠 수 있다는 점을 강조해야 합니다. 이 효과는 4개의 특정 바이오마커(NGAL, IL-8, KIM-1 및 L-FABP)를 포함하는 사후 분석에서 명백히 나타났으며, 여기서 언급된 요인은 위음성 결과에 기여했습니다. 이 경우 이러한 바이오마커는 관형 손상을 정확하게 반영하지 않습니다.
동일한 코호트에서 심장 수술을 받은 1,191명의 환자를 대상으로 수술 전과 수술 후 3일에 혈장 NGAL을 측정했으며, 평균 추적 기간은 3년이었습니다. 수술 전 혈장 NGAL 수치는 심장 수술 후 3년 후 사망률을 예측하는 것으로 밝혀져 예후 가치를 시사합니다. 동시에, 수술 후 NGAL은 SCr과 상관관계가 있을 때 이러한 상관관계를 잃어 이전에 논의한 바와 같이 요로 및 혈장 NGAL의 뚜렷한 병태생리학을 강조합니다.
이후 협회에서는 심장 수술을 받은 972명의 환자를 대상으로 수술 전후 혈장 MCP-1 수준을 조사했습니다. 수술 전 MCP-1 수준이 높은 환자는 AKI 발병 위험이 더 높고 AKI 기간이 길어지며 병원 내 사망률이 더 높습니다. 이 경우, 수술 전 수준은 AKI가 발생할 위험이 있는 환자를 예측할 수 있으므로 의사가 조기 예방 조치 및 중재가 필요한 고위험 환자를 계층화하도록 안내할 수 있습니다. 수술 전 요로 1-M도 수술 후 AKI의 높은 위험은 물론 CKD 진행 및 전반적인 사망률과 관련이 있는 것으로 밝혀진 바이오마커 목록에 추가되었습니다.
동일한 TRIBE-AKI 코호트에서 심장 수술을 받은 성인 1,444명의 혈장 VEGF 및 PGF와 항혈관신생 표지자 VEGFR1이 수술 전과 수술 6시간 이내에 측정되었습니다. 평가 결과, 수술 후 혈관신생 지표가 높을수록 AKI 발병률 및 기간이 낮아지고 1-년 사망률이 감소하는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 수술 후 VEGFR1 수준의 상승은 AKI 위험 증가와 관련이 있습니다. 특히, 이들 바이오마커 중 3개의 조합을 포함하는 조합된 혈관신생 관련 마커는 개별 결과의 힘을 초과했습니다. 이러한 발견은 만성신장질환(CKD) 환자에게 적용할 수 없으며, VEGF와 PGF의 수치가 높을수록 당뇨병성 신장병증과 심혈관 질환의 부작용이 각각 연관됩니다. 이러한 차이는 급성 손상에서 혈관신생에 대한 다양한 생리학적 반응을 반영하며, 결과적인 복구 반응은 CKD와 비교하여 종종 섬유증을 초래합니다.
3.2. 급성 입원 중 심신증후군, 간신증후군의 발생
AKI의 원인을 식별하는 것은 종종 여러 동반 질환을 갖고 감염성 합병증 및 이뇨제와 같은 치료의 잠재적 부작용에 취약한 간경변증 환자에게 중요한 과제입니다. AKI의 원인으로는 신전질소혈증, 급성세뇨관손상(ATI), 간신증후군(HRS) 등이 있습니다. AKI는 이러한 환자의 사망 위험을 크게 높이고 관리 접근법이 다양하기 때문에 즉각적이고 정확한 진단이 중요합니다.
치료 가이드라인에서는 AKI가 있는 간경변증 환자의 효과적인 동맥혈량을 회복하기 위해 매일 1g/kg 체중으로 시작하여 2일 연속 정맥 알부민 검사를 권장하지만, 다량의 알부민을 투여하는 것이 항상 유익하지는 않을 수 있으며 알부민 유발을 유발할 수 있습니다. 폐부종. 더욱이, 간신증후군의 현재 정의는 부분적으로 혈장 크레아티닌에 의존하는데, 간경변증에 대한 해석은 간 손상과 근육량 및 단백질 섭취 감소로 인해 제한됩니다. 더욱이, 이 상태에서는 나트륨의 소변 배설이 효과적이지 않습니다.
치료 수준에서 CONFIRM 연구에서는 크레아티닌 수치가 높은 간신증후군 환자는 테르리프레신과 같은 혈관수축제에 덜 반응하는 것으로 나타나 이 치료의 조기 시작이 필요하다는 점을 강조했습니다.
이러한 모든 이유로 인해 간신증후군, 세뇨관 손상 또는 신전질소혈증의 진단을 구별하는 데 도움이 되는 유효한 바이오마커를 식별하는 것이 시급합니다. 바이오마커에 대한 초기 연구는 신세뇨관 손상 환자를 식별하는 도구로 사용하는 데 중점을 두었으므로 혈관 압박 요법에서 제외되어야 합니다. 임상의는 임상 판단 및 기타 주장과 결합된 바이오마커를 통합하여 진단을 개선할 수 있습니다. uNGAL, IL-18, L-FABP 및 알부민을 결합하여 각 바이오마커에 대한 특정 기준점을 정의한 한 연구에서는 ATN이 발생한 기준점 이상의 모든 바이오마커를 가진 환자의 비율이 91%인 것으로 나타났습니다. 양성 표지자가 없는 환자의 수는 7%였습니다. 나중에는 특정 치료법으로 혜택을 받을 수 있는 HRS 환자를 식별하고 심지어 어떤 환자가 그러한 치료법으로 더 혜택을 받을 수 있는지 예측하는 능력으로 초점이 옮겨졌습니다. 이러한 맥락에서 한 연구에는 간경변증과 급성 신장 손상을 앓는 162명의 환자가 포함되어 있으며 사망, 간 이식 또는 포함 후 90일까지 추적 관찰되었습니다. 환자의 39.5%가 간신증후군을 앓고 있었습니다. 참고로, uNGAL은 국제복수클럽(International Club of Ascites) 기준에 따라 진단된 환자 중 초기 치료 48시간 후에도 호전되지 않은 환자에게만 측정되었습니다. uNGAL 수치는 AKI가 더 심한 환자에서 더 높았지만, AKI 단계와 상관없이 HRS 환자에 비해 ATN 환자에서는 uNGAL 수치가 유의하게 높은 수준을 유지했습니다. uNGAL 수준은 220ng/mL가 최적 역치였으며 민감도는 89%, 특이도는 78%였습니다. 더 흥미롭게도, HRS가 발생한 환자의 하위 그룹에서 테르리프레신과 알부민 치료에 완전 반응을 보인 환자는 부분 반응 또는 무반응을 보인 환자에 비해 uNGAL 수준이 더 낮았습니다. 또한, uNGAL은 병원 내 사망률과 90-일 사망률을 독립적으로 예측하는 변수였습니다.
IL-18도 이러한 맥락에서 연구되었지만 ATN 예측에서는 정확도가 떨어지는 것으로 나타났습니다. 그러나 HRS는 병원 내 사망률이 더 높은 것과 관련이 있습니다. 이러한 바이오마커의 사용은 신장-간 조합 단독 또는 간 이식 간의 의사 결정에 추가적인 논거를 제공할 수도 있습니다.
심장신증후군은 의사결정이 간단하지 않은 또 다른 임상 질환으로, 심장 전문의와 신장 전문의는 크레아티닌 상승과 이뇨제의 필요성 사이의 균형을 맞추는 구체적인 근거가 부족한 경우가 많습니다. 현재 치료법에는 효과적인 신장 관류압을 회복하고 혈액 농축을 증가시키는 이뇨제가 포함되어 있으며, 이는 입원 중 신장 기능이 악화되는 상황에서도 사망률 감소 및 심부전 재입원과 관련이 있습니다. 임상적 매개변수만으로는 치료에 대한 반응을 확인하는 데 충분하지 않을 수 있으므로 바이오마커는 이 설정에서 추가 요소로 작용할 수 있으며 심신증후군의 병태생리학적 기전의 이질성을 다룰 수 있습니다. 요로 NGAL과 IL-18은 급성 비대상성 심부전 환자의 AKI 진행과 독립적으로 연관되어 있는 것으로 밝혀졌습니다. 임상 모델에 요로 혈관텐시노겐과 함께 이러한 바이오마커를 추가하면 위험 계층화가 개선되고 결과에 대한 위험이 가장 높은 유해 신장 질환 인구가 식별되었습니다. 급성 비대상성 심부전으로 입원한 환자의 기본 요중 L-FABP 수치도 이들 환자의 AKI 발병을 독립적으로 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. Parikh 등은 낮은 수준의 소변 NGAL, N-아세틸-BD-글루코시다제 및 KIM-1이 SCr 증가에도 불구하고 이뇨제 치료의 지속을 지원하는 패러다임을 제안했습니다. 많은 바이오마커가 이러한 맥락에서 연구되어 심부전 입원, AKI 및 사망 위험과 잘 상관관계가 있는 것으로 나타났지만 일상적인 사용을 촉진하기 위해 이러한 바이오마커를 비교하고 직접적인 결과를 도출할 필요는 거의 없습니다. 임상 의사 결정에 적용하는 방법에 대해 수행해야 합니다.
3.3 급성 간질성 신염의 진단
급성 간질성 신염(AIN)의 진단과 급성 세뇨관 괴사 및 기타 급성 신장 질환과의 감별은 어려울 수 있습니다. 효과적인 치료법이 존재하기 때문에 AIN 진단을 적시에 확립하는 것이 중요하며, 이를 위해서는 원인 요인을 중단하거나 기저 질환을 치료해야 합니다. 바이오마커의 사용은 진단이 불분명한 경우 신장 생검에 대한 대안을 제공함으로써 이러한 환경에도 도움이 될 것입니다. 잠재적인 바이오마커를 확인하기 위해 한 연구에는 급성 신장 손상으로 인해 신장 생검을 받은 서로 다른 두 센터의 환자 218명이 포함되었습니다. AIN의 조직학적 진단은 생검의 15%에서 발견되며 이는 급성 신장 손상의 원인으로서의 실제 비율을 반영합니다. 테스트한 12개의 소변과 1개의0 혈장 바이오마커 중 요로의 TNF- 및 IL-9은 독립적으로 AIN과 관련이 있었고, 이들의 수준은 더 심각한 AIN 조직학적 병변(예: 미세혈관염 또는 림프절염)을 나타내는 생검에서 더 높았습니다. ). 세포 및 호산구성 침윤)은 환자에서 더 높았습니다. 주목할 만한 점은 두 가지 모델이 만들어졌다는 것입니다. 하나는 이러한 바이오마커를 임상의 판단과 비교하고 다른 하나는 AIN과 일반적으로 연관된 임상 변수로 구성된 모델과 비교합니다. 이러한 바이오마커를 두 모델에 추가하면 진단 예측 능력이 크게 향상되어 임상의 AUC가 0.62에서 {{1{12}}}.84로, 임상 모델은 0.69에서 0.84로 향상되었습니다. 이는 바이오마커가 임상 또는 기타 생물학적 모델에 어떻게 통합되어 그 유용성을 높일 수 있는지 보여주는 예입니다. 또한 CXCL9은 최근 AIN의 바이오마커로 확인되었습니다. 88명의 AKI 환자를 대상으로 한 요단백체 분석에서 AIN과 관련된 180개의 요로 단백질 중에서 가장 높은 단백질 바이오마커였으며, 그 중 35%가 신장 생검으로 확인되었습니다. 요로 CXCL9는 또한 조직학적 병변의 중증도와 상관관계가 있습니다. 이는 CXCL9가 IFN-에 의해 발현이 유도되는 CXCR-3에 결합하여 활성화된 T 림프구를 주로 신세뇨관 부위의 염증 부위로 안내하는 케모카인과 일치합니다. 위 모델에 CXCL9을 추가하면 모델의 성능이 더욱 향상됩니다. 마지막으로 CXCL9와 TNF- 및 IL-9의 조합이 가장 높은 진단 정확도를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 포도막염 증후군을 동반한 세뇨관간질 신염은 바이오마커가 분류 기준에 포함되어 임상의가 신장 생검을 피하는 데 도움이 될 수도 있는 임상 환경을 완벽하게 예시하는 세뇨관간질 질환의 또 다른 예입니다. 세뇨관간질성 신염의 증거는 신장 생검 상승된 요중 베타2-마이크로글로불린, 비정상 소변검사 또는 상승된 혈청 크레아티닌으로 입증될 수 있습니다.
3.4 조영제 관련 AKI
Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) 및 90일 이내 사망(MAKE-D). 요중 크레아티닌 보정 IL-18, MCP-1 및 YKL-40도 더 높은 MAKE-D와 관련이 있었습니다. 또한 혈장 KIM-1은 조영제 관련 AKI 환자에서 유의하게 상승했습니다. 이는 기준치 3보다 혈청 크레아티닌이 25% 이상 또는 0.5mg/dL 이상 증가한 것으로 정의됩니다. 조영제 주사 후 5일까지.
3.5 신장이식 후 아키의 바이오마커
바이오마커는 또한 신장 이식 분야에서 역할을 하며 기증자 선택 및 신장 이식 모니터링에 대한 결정을 도울 수 있습니다. 또한 709명의 안정적인 신장 이식 수혜자를 대상으로 한 최근 연구에서 나타난 것처럼 이식 생존 위험 예측을 향상시킬 수 있는 잠재력도 있습니다. 요중 및 혈장 NGAL과 칼프로텍틴 수치는 수술 후 최소 2개월에 측정되었으며 추적 기간은 58개월로 연장되었습니다. 연구에 따르면 혈장 NGAL은 신장 동종이식 손실을 독립적으로 예측하는 것으로 나타났습니다.
이식 후 환경에서 신장 이식을 평가하기 위한 또 다른 유용한 도구는 기증자 유래 무세포 DNA(dd-cfDNA)입니다. 이식 손상 시 혈액으로 방출되는 반감기는 30~120분입니다. . 임상적으로 관련이 있는 것으로 보이는 것은 높은 음성 예측 가치로, 임상의가 고위험 환자의 침습적 생검을 피하는 데 도움이 됩니다. 동종 이식 기능이 보존된 317명의 신장 이식 수혜자를 대상으로 한 후향적 관찰 연구에서 높은 dd-cf DNA를 가진 환자(1% 이상)는 낮은 dd-cf DNA를 가진 환자(1% 이상)와 비교되었습니다(<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.
더욱이, 요중 CXCL9 및 CXCL10은 eGFR, 공여자 특이적 항체 및 폴리오마 바이러스혈증과 임상 모델에 통합되었으며, 요중 CXCL9 및 CXCL10이 이식 거부를 효과적으로 예측할 수 있음을 발견했습니다. 이러한 통합으로 인해 프로토콜 생검 횟수가 크게 감소했으며, 특히 예측 거부 위험이 10% 미만인 경우 환자 100명당 프로토콜 생검 59회를 피할 수 있었습니다. 이러한 바이오마커가 무세포 DNA 또는 mRNA 마커와 같은 다른 비침습적 마커와 차별화되는 점은 측정 기술의 접근성과 단순성입니다. 반면, 최근 메타 분석에 따르면 신장 이식에 대한 바이오마커 연구에는 검증, 엄격한 설계 및 표준 이식 모니터링과의 비교가 부족하여 이 분야에 더 많은 노력이 필요하다는 것이 강조되었습니다.
Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?
시스탄체다음을 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용된 전통 중국 약초입니다.신장질병. 말린 줄기에서 추출됩니다.시스탄체데스티콜라, 중국과 몽골의 사막이 원산지인 식물. cistanche의 주요 활성 구성 요소는 다음과 같습니다.페닐에타노이드배당체, 에키나코시드, 그리고액티오사이드, 신장 건강에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.
신장질환은 신장질환으로도 알려져 있으며, 신장이 제대로 기능하지 못하는 상태를 말합니다. 이로 인해 신체에 노폐물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.
첫째, 시스탄체에는 이뇨 성분이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, 소변 생산량을 늘리고 신체에서 노폐물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 신장에 가해지는 부담을 완화하고 독소가 쌓이는 것을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨 작용을 촉진함으로써 시스탄체는 신장 질환의 흔한 합병증인 고혈압을 줄이는 데도 도움이 될 수 있습니다.
게다가 시스탄체에는 항산화 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활성 산소 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해 발생하는 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 보호하는 데 도움이 됩니다. 시스탄체에서 발견되는 페닐에타노이드 배당체는 자유 라디칼을 제거하고 지질 과산화를 억제하는 데 특히 효과적입니다.
또한 시스탄체에는 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발병과 진행에 있어서 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항염증 특성은 전염증성 사이토카인의 생성을 줄이고 염증 필수 경로의 활성화를 억제하여 신장의 염증을 완화하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 면역조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서는 면역 체계가 제대로 조절되지 않아 과도한 염증과 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 생산과 활동을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이러한 면역 조절은 염증을 줄이고 신장의 추가 손상을 예방하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 세포로 신장관의 재생을 촉진하여 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 신세뇨관 상피세포는 노폐물과 전해질의 여과와 재흡수에 중요한 역할을 합니다. 신장 질환에서는 이러한 세포가 손상되어 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 개선하는 데 도움이 됩니다.
신장에 대한 이러한 직접적인 효과 외에도 시스탄체는 신체의 다른 기관과 시스템에도 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한 이러한 전체적인 접근 방식은 신장 질환에서 특히 중요합니다. 신장 질환은 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문입니다. 체는 일반적으로 신장 질환의 영향을 받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 기관의 건강을 증진함으로써 시스탄체는 전반적인 신장 기능을 개선하고 추가 합병증을 예방하는 데 도움을 줍니다.
결론적으로, 시스탄체는 수세기 동안 신장 질환 치료에 사용된 전통 중국 약초입니다. 활성 성분에는 이뇨제, 항산화제, 항염증제, 면역 조절 및 재생 효과가 있어 신장 기능을 개선하고 추가 손상으로부터 신장을 보호하는 데 도움이 됩니다. , cistanche는 다른 기관 및 시스템에 유익한 효과를 가져 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식을 만듭니다.
