플라보노이드: 암 치료에 대한 신화 또는 현실?

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추상적인: 뉴트라슈티컬은 식품에 존재하는 생물학적 활성 분자입니다. 그들은 건강에 유익한 영향을 미칠 수 있지만 이 기능을 수행할 만큼 충분히 많이 이용 가능하지 않습니다. 폴리페놀과 같은 식물 대사 산물은 식물계에 널리 퍼져 있으며, 식물계에서 식물 발달 및 환경과의 상호 작용에 기본적인 역할을 합니다. 이 중 플라보노이드는 인체 건강에 상당한 영향을 미치기 때문에 특히 관심이 높습니다. 시험관 내 및/또는 생체 내 연구에서는 플라보노이드가 여러 질병을 예방하기 위한 필수 영양소로 설명했습니다. 그들은 암과 싸우기 위해 광범위하고 유망한 생체 활성을 나타냅니다.염증, 세균 감염, 신경 퇴행성 및 심혈관 질환 또는 당뇨병의 중증도를 감소시킵니다. 따라서 최근 몇 년 동안 플라보노이드에 대한 관심이 급격히 증가한 것은 놀라운 일이 아닙니다. 플라보노이드에 대한 23개 이상의{1}} 과학 간행물은 지난 10년 동안 이러한 천연 분자의 잠재적인 항암 활성에 대해 설명했습니다. 시험관 내 및 생체 내 연구에서 플라보노이드가 항암 특성을 나타내는 것으로 나타났으며 많은 역학 연구에서 플라보노이드의 식이 섭취가 암 위험 감소로 이어진다는 것이 확인되었습니다. 이 리뷰는 암 세포에 대한 플라보노이드의 작용 메커니즘을 엿볼 수 있습니다.

키워드: 플라보노이드; 암; 산화 스트레스; 염증; 아폽토시스/자가포식; 전이; 혈관신생

1. 소개

그만큼암사망률은 연구 및 예방으로 인해 수년 동안 감소했지만 발병률은 증가했습니다. 여러 연구에서 종양 발병과 관련된 질병 예방에서 식물성 식단의 역할을 강조했습니다[1]. 식물성 식단의 이점은 페놀 화합물, 카로티노이드, 특히 플라보노이드와 같은 다양한 생리 활성 성분이 채소에 함유되어 있기 때문일 수 있습니다. 후자는 필수 불가결한 것으로 간주되며 다양한 기능 식품, 화장품, 제약, 의약 및 화장품 응용 분야에 존재합니다. 이러한 응용으로 인해 최근 몇 년 동안 플라보노이드에 대한 연구가 크게 증가했습니다.

플라보노이드 식물에 의해 합성되는 페놀 화합물의 큰 집합체에 속하는 이차 대사 산물의 하위 그룹입니다. 그들은 광합성 유기체에 널리 분포되어 있으며 식물 기원의 식품 및 음료에 풍부합니다(표 1). 여기서 질적 및 양적 구성은 상당히 다양할 수 있습니다. 화학 구조는 15개의 탄소 원자를 가진 골격으로 구성되며 헤테로사이클릭 피라닉 고리(C)에 연결된 2개의 벤젠 고리(A 및 B)를 포함합니다[2]. 플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바노놀, 플라바놀 또는 카테킨, 안토시아닌, 칼콘 등 여러 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다. 이러한 구별은 플라보노이드의 기본 구조(그림 1), 플라보노이드의 주요 부분을 나타내는 플라본 고리, 탄소질 고리의 불포화 및 산화 정도에서 파생됩니다. 또한, 식물에서 글라이콘은 기본 플라보노이드 구조입니다. 그러나 알코올 그룹의 메틸 에테르 및 아세틸 에스테르뿐만 아니라 L-람노오스, D-글루코오스, 글루코오스 람노오스, 갈락토오스 또는 아라비노오스와 같은 탄수화물과의 결합을 통해 형성된 배당체도 존재할 수 있습니다[4].

10개가 훨씬 넘는{1}} 분자는 플라보노이드의 큰 그룹에 속합니다[12,13]. 플라보노이드에서 파생되고 식품의 가공 및 저장 과정에서 생성되는 제품뿐만 아니라 섭취 후 체내에서 생성되는 대사체 및 접합체를 고려하면 이 수치는 상당히 증가합니다. 따라서 플라보노이드의 농도, 구조적 복잡성 및 물리화학적 특성은 공급원과 기질에 따라 크게 달라진다[14].

플라보노이드는 야채와 과일의 양적, 질적 다양성으로 인해 식이 섭취량을 추정하는 것이 매우 어렵습니다. 이는 인간의 건강과 질병에 미치는 영향과 관련하여 역학적 관계의 수립을 방해할 수 있습니다. 흡수 및 생체 이용률에 대한 수많은 연구가 현재 문헌에서 다른 저자[{0}}]가 검토했습니다. 분자량, 글리코실화 및 에스테르화와 같은 여러 요인이 플라보노이드의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 인체 내에서의 생체이용률 및 흡수의 실제 수준에 대해 어느 정도 불확실성을 야기합니다[17].

식이 섭취 후 플라보노이드의 대사 전환에 대한 자세한 설명은 Crozier와 동료[16]와 Landete[18]에 의해 제공됩니다. 간단히 말해서, 플라보노이드의 대사 전환은 가수분해효소 활성의 결과로 글리코콘의 방출과 함께 소장에서 일어날 수 있습니다. 이 단계는 간에서 전환되어 접합된 형태, 즉 O-글루쿠로나이드, 황산염 에스테르 및 플라보노이드의 O-메틸 에스테르가 생성됩니다. 신체는 이러한 대사산물을 생체이물질로 취급할 수 있습니다. 따라서 혈류에서 제거합니다[16,18]. 글루쿠로나이드 및 황산염 유도체는 소변과 담즙을 통해 더 쉽게 배설될 수 있습니다[18]. 결과적으로, 혈장 분석은 이러한 대사 산물의 프로필에 대한 귀중한 정보를 제공하지 않을 수 있으며, 요 중 배설은 플라보노이드의 종류와 신체 조직에 의한 대사 산물 흡수 가능성에 따라 개인차가 매우 큽니다. 더욱이, 장에서 흡수되지 않은 화합물은 결장으로 더 진행되어 결장 미생물총에 의해 구조적으로 변형될 것입니다. 파생된 이화 산물은 혈류로 흡수되어 최종적으로 소변으로 배설될 수 있습니다. 또한 플라보노이드는 유익한 박테리아(예: Bifidobacterium 및 Lactobacillus)의 개체수를 늘리고 다양한 병원체의 성장을 억제하여 장내 미생물 구성을 조절할 수 있습니다[19]. 플라보노이드의 이러한 능력은 중요한 반정치 메커니즘을 제공합니다.

1.1.식물에서 플라보노이드의 생합성 병인

신진대사플라보노이드최초의 육상 식물, 간나물, 이끼류에 이미 존재하는 유전자를 포함합니다[20]. 생화학적 경로는 다양한 식물 종에 존재하는 플라보노이드 합성이 변경된 돌연변이체 연구를 통해 특성화되었습니다[21]. 플라보노이드 합성의 핵심 전구체는 시키메이트 경로와 TCA 회로(트리카르복실산 회로)에 의해 생성되는 페닐알라닌과 말로닐-CoA입니다. 시키메이트 경로를 통해 방향족 아미노산은 식물, 박테리아 및 곰팡이에서 생성됩니다. 이 경로는 phosphoenolpyruvate와 erythrose{3}}포스페이트 간의 반응에서 시작하여 chorismate synthase에 의해 촉매되는 경로의 최종 산물인 chorismate의 합성에 이르기까지 7가지 효소 반응으로 구성됩니다. chorismate mutase는 chorismate를 prephenate로 재배열합니다. 후자는 페닐알라닌 합성에 사용되는 기질이다[22]. 식물에서 페닐알라닌은 4-쿠마로일-CoA의 전구체이며 페닐알라닌 암모니아-리아제 활성(PAL) 및 4-쿠마레이트-CoA 리가제 다음입니다. 플라보노이드 합성을 시작하기 위해 4-쿠마로일-CoA는 말로닐-CoA와 반응합니다[23](그림2). 이들 효소는 면역 국소화 실험에 의해 제안된 바와 같이 소포체(ER)의 세포질 측면에 국소화되고 세포 추출물의 가용성 분획에서 회수된다. 또한, 효소는 소포체(ER) 표면의 단백질-단백질 상호작용에 의해 서로 연관됩니다. 따라서 복합체를 형성한다[21,24,25]. tonoplast와 핵에서 일부 효소의 co-localization에 대한 데이터는 생합성 복합체의 동적 거동을 제안했습니다. 이것은 세포의 생리학적 필요를 충족시키기 위해 채널링과 최종 제품의 변위 모두에 유리할 것입니다[24]. 화합물은 저장 소기관으로서 액포(즉, 안토시아닌, 플라보놀 및 플라본 배당체) 또는 세포벽을 표적으로 합니다[21. 그러나 특정 생리학적 조건에서 식물 세포는 액포 침착으로부터 플라보노이드를 재동원할 수 있으므로 tonoplast를 통한 수송은 단방향이 아니라는 점을 지적하는 것이 필수적입니다[25]. 액포와 세포벽 외에도 플라보노이드는 세포질, ER, 엽록체(즉, 케르세틴 및 캠페롤 배당체), 핵(즉, 이소플라보노이드 coumestrol 및 4',{26}}Medicago truncatula의 디히드록시플라본) 및 작은 소포 뿐만 아니라 apoplastic space(즉, flavone, flavonol aglycones 및 isoflavones)[25]. 세포 내 플라보노이드의 효율적인 수송 시스템은 다양한 세포 구획으로의 광범위한 분포의 기초인 것 같습니다. 플라보노이드의 수송에는 두 가지 주요 시스템이 관여하는 것으로 보이며, 하나는 막 소포를 기반으로 하고 다른 하나는 막 수송기를 기반으로 하는데, 이는 상호 배타적이지 않습니다[25].

1.2.식물에서 플라보노이드의 역할

육상 식물이 진화하는 동안 플라보노이드의 대사에 관여하는 유전자의 보존은 식물의 생리학에서 플라보노이드의 기본적인 역할을 분명히 보여줍니다[15]. 플라보노이드는 꽃의 색과 향기를 담당하고, 생식 전략에 관여하고, 유해한 자외선(육상 식물의 생명에 필수적)으로부터 세포를 보호하고, 공생 관계(즉, 식물-미생물 공생의 신호 분자로서). 스트레스 반응에 참여함으로써 열악한 환경 조건으로부터 식물을 보호합니다[26-28]. 플라보노이드의 광범위한 확산은 항산화 활성이 육상 식물의 생존과 적합성을 위한 강력한 특징임을 시사합니다. 사실, 강력한 항산화 활성이 활성 산소 종(ROS)의 해로운 영향을 상쇄할 수 있기 때문에 식물이 심한 스트레스에 노출된 후에 합성이 향상됩니다[29,30].

1.3. 플라보노이드와 생명공학

플라보노이드는 인간에게 많은 유리한 농경학적 특성 및 건강상의 이점과 관련되어 있으므로 플라보노이드의 대사 공학은 식물 생명공학의 중요한 목표입니다[25]. 식물의 플라보노이드 양은 종, 성장 조건 및 발달 단계에 따라 다릅니다. 사실, 약용 식물과 방향성 식물이 이러한 분자를 생산하는 데 매우 효율적이더라도 현장에서 재배한 식물이 항상 이러한 대사 산물의 좋은 공급원이 될 수는 없습니다. 이는 식물 재배의 어려움, 생산성의 계절적 변동, 조직/장기별 생산, 정제 관련 문제 때문입니다. 이러한 이유로 현장에서 재배된 식물이 유일한 원료 공급원이라면 폴리페놀의 산업적 생산을 유지하기 어려울 것입니다. 반면에, 플라보노이드의 고도로 복잡한 구조와 입체특이성은 종종 화학적 합성을 경제적으로 실현 가능하지 않게 만듭니다[31]. 시험관 내 기술은 이러한 문제를 극복하기 위해 연중 내내 플라보노이드 생합성 및 가용성을 개선하기 위한 도구를 나타낼 수 있습니다. 다양한 식물 체외 배양(예: 캘러스, 세포 현탁 배양, 기관 및 모근 배양) 및 형질전환 기술을 사용하여 이러한 중요한 분자[31-35]의 합성을 조사하고 개선했습니다. 높은 수확량 라인 선택, 전구체 공급, 유도기 사용과 같은 여러 접근 방식이 고려되었습니다[36]. 후자는 생물학적 또는 화학적 합성 분자의 배양 배지에 첨가하는 것과 관련이 있으며, 유발인자[{{8} },36]. 다양한 종에서 긍정적인 결과를 얻었으며[37], 이러한 관점에서 향후 산업적 규모의 개발을 위해 elicitors의 사용을 고려할 수 있습니다.

또한, 플라보노이드의 생합성 경로 조절에서 miRNA의 역할에 대한 향상된 지식은 이러한 분자의 대사를 개선할 수 있습니다. miRNA 수준의 조절은 더 나은 수율을 얻고 원하는 대사 산물의 합성을 위한 강력한 도구가 될 수 있습니다[38].

2. 플라보노이드의 암 예방 활성

플라보노이드에 의해 수행되는 광범위한 생물학적 작용은 많은 만성 퇴행성 질환에 중요한 방식으로 연결된 자유 라디칼에 대항하는 강력한 항염증 및 항산화제의 특성에 크게 의존합니다(그림 3). 병리학적 조건에서 자유 라디칼의 증가는 핵산, 단백질, 지질과 같은 다양한 유형의 분자를 손상시키고 세포 노화 및 사멸을 초래할 뿐만 아니라 발암을 촉진한다[39].

2.1. 플라보노이드와 만성 염증

암만성과 관련된 질병으로 간주됩니다.염증[41]. 다양한 염증성 질환에서 결과는 발암으로 이어집니다. 담관에서 담관암은 Clonorchis Sinensis 감염으로 인해 만성 염증성 침윤물을 생성한다[42]. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 위점막과 관련된 림프 조직의 선암 및 림프종의 주요 원인 중 하나이다[43]. 만성 B형 및 C형 간염 바이러스 감염은 암 사망의 세 번째 주요 원인인 간세포 암종으로 이어질 수 있습니다[44]. 마지막으로, 유두종 바이러스 감염은 인간의 음경 및 항문 생식기 암의 주요 원인입니다. 또한, 방광암 발병 위험은 다음과 같은 주혈흡충증을 증가시킬 수 있으며, 인간 헤르페스 바이러스 8형 감염 후 카포시 육종에 걸릴 위험도 증가할 수 있습니다. 미생물 감염에 의해 생성된 것 외에 다른 형태의 만성 염증이 발암에 기여할 수 있습니다. 췌장암, 식도암, 담낭암의 위험 증가는 Barrett의 화생, 식도염, 만성 췌장염과 같은 염증성 질환의 결과로 설명되었습니다[45, A46]. 또한 마졸린 궤양과 피부암[47], 석면과 중피종[48], 담배 연기와 기관지암[48], 만성 천식과 폐암[49], 궤양성 편평태선, 편평 세포 암종 사이에 가능한 연관성이 발견되었습니다. 50], 포피 염증/포경 및 음경암[51 및 골반/난소 염증과 난소암 사이[52]. 전립선암은 지속적인 세균 감염이나 비감염성 기전에 의해 유발되는 만성 전립선염과 관련이 있습니다[53]. 따라서 만성 염증과 암 발병 사이의 연관성은 증가하는 증거에 의해 뒷받침되는 것으로 보입니다.

이와 관련하여 플라보노이드는 염증과 종양 세포의 증식을 감소시키는 이중 능력을 입증했습니다. 침엽수에서 발견되는 플라바노놀인 탁시폴린은 항염증 또는 항증식 효과가 있습니다. 스위스 흰둥이 쥐에서 담배 연기와 자동차 배기 가스에 자주 존재하는 돌연변이 유발 물질인 벤조피렌으로 공격을 받았습니다. Nrf2(nuclear factor erythroid2-related factor 2) 신호 전달 경로를 자극하여 억제된 염증을 발휘하는데, 이는 NF-kB를 억제하여 산화 스트레스 및 염증에 대한 저항성을 제공하는 데 중심적인 역할을 합니다[54,55]. Chrysin은 항염증 기능을 가진 글라이콘 플라보노이드입니다. LPS(lipopolysaccharide)로 챌린지된 마우스에 chrysin을 투여하면 이노시톨을 필요로 하는 효소 l /thioredoxin 상호 작용 단백질/뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체 단백질 3 경로를 억제하여 폐 손상의 발병을 감소시켰습니다[56]. 쥐에서는 SOD(superoxide dismutase) 및 카탈라아제와 같은 Nrf2 표적 유전자와 내피 산화질소 합성효소의 활성화를 통해 고콜레스테롤혈증 유발 산화 스트레스의 심근 합병증을 예방했습니다[57]. 또한 chrysin은 다양한 세포 사멸 유전자와 AKT/MAPK 경로 유전자를 조절하여 인간 자궁경부암 세포[58]와 대장암 세포[59]에서 증식을 유의하게 억제하고 세포 사멸을 유도했습니다. 이러한 결과는 플라보노이드가 염증과 세포 증식에 ​​미치는 영향을 결정하는 두 가지 뚜렷한 메커니즘을 강조합니다. 다른 한편, 그들은 세포 사멸 및 AKT/MAPK(단백질 키나아제 B/미토겐 활성화 단백질 키나아제) 경로에 관여하는 유전자를 조절함으로써 세포 증식에 ​​작용합니다.

2.2. 플라보노이드와 산화 스트레스

암세포의 세포 내 환경은 더 이상 효율적이지 않은 항산화 시스템으로 인해 정상 세포, 주로 과산화수소보다 높은 수준의 ROS를 가지고 있습니다. 정상 세포에서 적절한 글루타티온(GSH/GSSG) 비율은 과산화수소를 물로 전환시킵니다. 글루타티온 비율이 감소하면 과산화수소는 하이드록실 라디칼(OH')로 전환되는데, 이는 매우 반응성이 높은 라디칼로, DNA 손상과 종양 억제 유전자의 돌연변이를 유발하며, 이는 발암을 유발하는 초기 중요한 사건입니다[60]. 암의 발병을 특징짓는 최소한 3단계: 개시, 촉진, 진행.산화 스트레스이 프로세스의 모든 단계에 참여합니다(그림 4). 개시 단계에서 ROS는 DNA에 유전자 돌연변이와 구조적 변경을 도입하여 DNA를 손상시킬 수 있습니다. 촉진 단계에서 ROS는 유전자 발현, 세포 간 통신 및 세포 내 신호 전달 경로의 변형으로 인해 세포 증식을 증가시키거나 세포 사멸을 감소시키는 데 근본적인 역할을 합니다[61]. 마지막으로, 산화 스트레스는 시작된 세포 집단에서 추가 돌연변이 유발을 통해 종양 과정의 진행에 기여합니다[62]. 많은 항암제의 치료 목표는 종양 세포에 존재하는 이미 높은 수준의 ROS를 밀어 올려 세포자멸사 캐스케이드를 유발하는 것입니다[63]. 플라보노이드조차도 항산화 활성으로 알려져 있지만 산화 촉진 활성을 가질 수 있으므로 암세포에서 세포 사멸을 유발할 수 있습니다.

Naringenin은 자몽, 귤, 오렌지, 생 레몬 껍질 및 생 라임 껍질에 가장 풍부한 플라바논입니다. 그것은 세포주기를 멈추고 여러 인간 종양 세포에서 세포 사멸을 유도했으며 [64,65] 위암 세포와 간세포 암종 세포의 침습성과 전이 가능성을 억제했습니다 [66,67]. Naringenin은 종양 세포에서 glutathione reductase, glutathione S-transferase 및 glyoxalase 활성을 감소시켜 산화 촉진 효과를 나타냈으며, 이는 차례로 과산화수소의 해독 메커니즘을 감소시켜 결과적으로 세포막 손상으로 인한 지질 과산화의 축적 및 증가에 동의했습니다. [68]. 흥미롭게도 최근에 완료된 임상 1상 시험에서 나린제닌의 안전성과 약동학이 강조되었습니다[69]. 감귤 추출물(스위트 오렌지)의 단일 용량 투여 후 4시간 후에 나린제닌이 43μM 농도의 혈장에서 검출될 수 있었습니다.

2.3. 플라보노이드와 세포자멸사/자가포식

항암 치료에 대한 연구는 현재 암세포의 세포자멸사 유도에 초점을 맞추고 있다[70]. 불행히도 암세포는 세포 사멸 단계의 활성화를 피하여 세포 사멸로부터 자신을 방어할 수 있습니다. 또한, 종양 발달은 약물 내성의 유도에 의해 선호됩니다[71]. Bcl-2 및 기타 단백질의 조절은 중국 전통 의학에서 항염증제로 널리 사용되는 Vitex agnus-castus 종에서 분리된 주물과 같은 플라보노이드가 Bcl{{ 5}} 및 기타 생존을 지지합니다. 이 분자는 담낭암, 식도암, 결장암, 백혈병 및 교모세포종의 수많은 종양 라인에서 입증된 바와 같이 Bcl{7}}, Bcl-xL, 서바이빈을 하향 조절하고 Bax를 상향 조절하여 세포자멸사의 고유 경로를 촉발합니다[72] . 유사하게, vitexin은 중국 허브 Crataegus pinnatifida에서 추출한 천연 유래 플라보노이드 화합물로 Bcl{10}}/Bax 비율, 미토콘드리아 및 인간 비소세포 폐암 A549에서 사이토크롬 c 방출을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 세포, 카스파제{13}} 절단 [73].

Bcl{0}} 및 Bcl-xL과 같은 세포사멸 억제 분자의 발현 하향 조절 및 caspase-3 및 caspase-9와 같은 세포사멸 촉진 분자의 발현의 상향 조절이 관찰되었다. 양파와 브로콜리에서 가장 풍부한 플라보노이드 중 하나인 케르세틴[74]에 의해 작용하는 인간 전이성 난소암(PA{6}}) 계통의 증식 억제.

Autophagy는 세포 사멸 과정을 긍정적으로 조절하는 고도로 보존된 스트레스 유발 이화 과정입니다. 몇몇 항암제는 자가포식을 촉발시켰고, 따라서 그 유도는 암 치료 J751에 대한 잠재적인 전략을 나타냅니다. 올스파이스의 수성 추출물은 다양한 유형의 플라보노이드가 풍부합니다. 유방암 세포에서는 시험관 내 및 생체 내에서 자가포식을 활성화하고 라파마이신(mTOR) 경로의 Akt/포유류 표적을 억제하여 세포 사멸을 유도했습니다[76]. 유사하게 SK-HEP-1 인간 간암 세포에서 kaempferol은 Akt 신호 전달과 AMPK(adenosine monophosphate-activated protein kinase)를 통해 자가포식을 유도하고 CDK1/cyclin B의 하향 조절을 통해 G2/M 정지를 유도했습니다[77 ]. 또한 유방암, 전립선암, 자궁암과 같은 여러 유형의 암에서 자가포식의 제니스테인 유도는 항종양 효과의 기초가 되는 것으로 보입니다[78].

2.4. 암 줄기 세포를 표적으로 하는 플라보노이드

암 줄기 세포(CSC)는 자가 재생되고 종양 성장을 시작하고 유지할 수 있는 종양 세포의 작은 부분군입니다. 또한 암에서 CSC는 발병, 유지, 진행, 약물 내성 및 재발 또는 전이에 중요한 역할을 합니다[79]. 축적된 증거에 따르면 플라보노이드를 포함한 식이 파이토케미컬은 CSC에 대항하는 유망한 물질입니다[80]. 예를 들어 나린제닌은 헤스페리딘과 유사하게 p53과 에스트로겐 수용체의 증가를 통해 유방암 줄기세포를 억제하는 것으로 밝혀졌다[81].

아피게닌은 주로 카모마일, 셀러리, 파슬리에서 발견되는 일반적인 플라본입니다. 아피제닌의 항암 활성은 교모세포종(가장 흔한 원발성 및 공격성 뇌종양)에서 관찰되었습니다. 실제로 Kim 등[82]은 아피제닌(및 케르세틴)이 c-Met 신호 전달 경로의 하향 조절을 통해 교모세포종 줄기 유사 세포의 자가 재생 능력과 침습성을 방해할 수 있음을 입증했습니다. 아피게닌은 CD44와 전립선암 줄기세포 집단에서 시스플라틴의 항종양 활성을 증가시키고[83] 삼중음성 유방암 세포의 줄기세포 유사 특성과 종양 발생 가능성을 억제합니다[84]. 샐러리, 당근, 고추, 올리브 오일, 로즈마리, 그리고 오레가노. 플라보놀 케르세틴은 항암 가능성이 있기 때문에 의학적 관심 분자입니다[86]. 실제로 케르세틴은 췌장[87], 유방[88], 위[89]줄기세포를 포함한 여러 유형의 CSC를 표적으로 합니다.

2.5. 플라보노이드의 항혈관신생 및 항전이 특성

플라보노이드는 혈관신생의 억제제로서 흥미로운 역할을 합니다. 혈관 신생은 조직 성장, 상처 치유 및 배아 발달의 기본 과정인 새로운 혈관의 발달로 구성되지만 더 많은 혈관이 암세포에 더 많은 양분을 운반하므로 종양이 있는 경우 부정적인 특징을 나타냅니다. 더 나은 삶과 번식을 위해. 혈관내피세포성장인자(VEGF) 및 유착분자와 같은 다양한 유도인자와 지오스타틴, 트롬보스폰딘 등의 다양한 억제제에 의해 엄격하게 조절되고 염증과 암을 유발하는 많은 인자에 의해 자극되는 과정입니다. 혈관 신생, 염증 및 암은 밀접하게 관련된 과정입니다 [90]. 이러한 통제되지 않는 과정이 암의 성장, 침윤 및 전이의 근본적인 단계이기 때문에 최근에는 혈관신생 억제제의 개발이 항암 연구의 핫스팟이 되었습니다. 이러한 노력에 따라 FDA는 암 치료를 위한 수많은 항혈관신생 약물의 사용을 승인했습니다[91]. 종양 혈관신생을 억제할 수 있는 새로운 분자가 테스트되고 있습니다. Scutellaria baicalensis에 의해 합성되는 플라보노이드 유사 화합물인 O-메틸화 플라본인 Wogonin은 시험관 내 및 생체 내에서 LPS 유도 혈관 신생을 억제합니다 [92]. 제니스테인은 VEGF, 메탈로프로테아제(MMP) 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 발현을 조절하여 혈관신생을 억제합니다[93]. 인간 제대 정맥의 내피 세포에서 VEGF(HUVEC)에 의해 자극을 받은 Kaempferol은 VEGF 수용체 2에 작용하여 혈관 신생을 억제합니다. 이 과정은 미토겐 활성화와 함께 P13kt/Akt의 하향 조절 덕분에 수행됩니다. 단백질 키나아제(MEK) 및 ERK 경로 [94].

글리코실 식이 플라보노이드인 루테올린(8-C{1}}D-글루코피라노사이드)은 종양 침습을 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 처리된 MCF{{ 7}} 유방암 세포, MMP-9 메탈로프로테이나제 및 인터루킨-8(IL{10}})[95]의 발현을 차단합니다. 위암 세포에서 케르세틴은 NF-kB, PKC{13}}, ERK1/2 및 AMPK를 조절하여 유로키나제 플라스미노겐 활성화제(uPA)/uPA 수용체(uPAR) 기능의 분해를 통한 항전이 효과를 나타냈습니다[96]. 최근 Yao et al. A375 인간 흑색종 세포에서 루테올린은 용량 의존적 세포자멸사를 유도하여 증식, 이동 및 침입을 억제한다고 보고했습니다. 동일한 세포 모델에서 Akt 및 PI3K 인산화의 억제도 관찰되었습니다. 같은 저자는 루테올린이 메탈로프로테이나제(TIMP){20}} 및 TIMP{21}}의 조직 억제제의 과발현을 허용하고 MMP{22}} 및 MMP{{23} }]. 추가 실험 결과는 루테올린이 마우스 이종이식 모델에서 A375 세포의 종양 성장을 유의하게 감소시켰음을 강조하여 항종양 활성이 PI3K/Akt를 통한 MMP{26}} 및 MMP{27}} 발현의 하향 조절에서 파생됨을 확인했습니다 경로 [97].

2.6. 플라보노이드와 암세포 분화

분화 요법은 암세포의 분화를 유도하는 것을 목표로 합니다. 따라서 증식을 줄입니다[68]. 기존의 화학요법에 비해 분화 요법은 독성이 적어 환자에게 부작용이 적다는 장점이 있다[98]. 케르세틴과 펠라고니딘은 트랜스글루타미나제 2형과 관련된 기전에 의해 고도로 전이된 B{2}}F10 흑색종 쥐 세포에서 분화를 유도합니다[99]. All-trans retinoic acid(ATRA)는 급성 전골수구성 백혈병(APL) 환자의 분화 요법에서 임상적으로 광범위하게 사용됩니다. 그러나 장기간 치료하면 약물 내성이 생겨 점점 더 많은 용량이 필요합니다[100]. 약물 내성 현상의 출현은 분화 유도 활성이 더 큰 새로운 약제의 개발이 필요합니다. 플라보노이드는 이러한 의미에서 흥미로운 특성을 가지고 있습니다. 실제로, 그들은 APL 세포의 세포 분화를 유도할 수 있습니다. 그러나 플라본 구조는 세포 분화 유도에 중요할 수 있습니다. 실제로 APL 세포에서 케르세틴은 단핵구로의 분화를 유도하고 아피게닌과 루테올린은 과립구로의 분화를 유도합니다. 반면 galangin, kaempferol, naringenin은 APL 세포에서 분화를 유도하지 않았다[100].

최근 Moradzadeh et al. [101]은 APL HL{1}} 및 NB4 세포의 과립구 분화에서 녹차 폴리페놀인 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)가 ATRA와 유사한 효과를 갖는다고 보고했습니다. 이 두 세포주에서 EGCG는 히스톤 데아세틸라제 1의 발현을 감소시켰습니다. 또한 NB4 세포에서 EGCG는 관련 임상 마커인 PML-RARo의 발현도 감소시켰습니다. 원발성 만성 골수성 백혈병(CML) 세포 모델인 K562 세포주에서 wogonin에 의해 세포 분화가 유도되었다. 이마티닙에 민감하고 내성이 있는 환자 유래 1차 CML에서도 동일한 결과가 관찰되었습니다. 전사 인자 GATA{8}}의 상향 조절과 GATA-1와 전사 보조 활성화제 FOG{10}} 간의 결합 증가도 이 세포에서 관찰되었습니다[102]. 여러 관찰 결과는 다양한 유형의 암 환자 치료에 플라보노이드의 잠재적인 적용을 뒷받침하는 증거를 제공합니다. 악성 흑색종, 유방암, 신경교종, 간암 등 다양한 고형 종양에서 분리한 종양 세포에서 플라보노이드 치료에 의한 분화가 확인되었다[103]. 구체적으로 유방암 줄기세포에서는 genistein[78,93]과 감초(Glycyrrhiza sp.)에서 분리된 flavonoid인 isoliquiritigenin에 의해 유도된 세포 분화가 관찰되었다[104].

APL NB4 세포에 Ampelopsis sp.에서 추출한 dihydroflavonol인 dihydromyricetin(DMY)을 처리한 결과 ATRA와 상승 작용하여 세포 분화를 촉진하는 것으로 관찰되었습니다[105]. p38 MAPK의 ATRA 유도 인산화는 STAT1을 활성화하고, STAT1은 세포 주기 단백질과 특정 골수 전사 인자의 조절을 통해 골수 세포의 말단 분화에 중요한 역할을 합니다. DMY 강화 분화는 ATRA와 결합될 때 p38MAPK/STAT1 신호 전달 경로의 활성화 증가에 의존했습니다. 흥미롭게도 DMY 단독으로는 분화를 활성화할 수 없었고 p38 MAPK의 인산화를 감소시켜 결과적으로 STAT1 활성을 감소시켰다[105]. 경로의 활성화에서 이러한 예기치 않게 다른 행동은 단일 치료에서 연구된 작용 기전에 대한 지식만으로는 제네릭 플라보노이드와 기존 약물의 조합에서 파생된 생물학적 효과를 예측할 수 없음을 시사하며, 같지 않을 수 있기 때문입니다. 따라서 모든 플라보노이드는 기존 약물과 조합하여 가능한 분화 증강제가 될 수 있습니다.

2.7. 화학 요법에 대한 감도를 향상시키는 플라보노이드

다중 분자를 이용한 복합 치료는 현재의 항암제의 전반적인 임상적 효능을 향상시킬 수 있다[68,106]. 다제내성 및 종양 재발로 인해 화학요법에 대한 민감도를 개선하고 부작용을 최소화하기 위한 새로운 전략의 개발이 여전히 시급합니다. 이와 관련하여 플라보노이드는 항암 활성으로 인해 유망한 후보로 간주되었습니다(그림 5). Yuan et al.[107] 인간 NB4 및 HL{6}} APL 세포에 대한 비소와 델피니딘(후자는 안토시아닌 화합물 중 하나임) 조합의 항증식 효능에 대한 증거를 제공했습니다. 델피니딘은 글루타티온의 양을 조절하고 NF-kB의 활성을 감소시키는 세포자멸사에 대해 아비산염 내성 백혈병 세포를 민감하게 했습니다. 그들은 또한 조합 치료가 암 세포에 대한 비소의 세포 독성을 증가시켰지만 인간 말초 혈액 단핵 세포에 대한 세포 독성을 증가시키지 않았기 때문에 선택적임을 보여주었다[107].

또한, 플라보노이드와의 병용 치료는 고형 종양으로부터 안정화된 다양한 세포 유형에서 유익한 효과를 나타냈다. 케르세틴은 시험관 내에서 열 충격 단백질의 억제를 통해 경구 알킬화 화학요법제인 테모졸로미드에 인간 교모세포종 U87 및 U251 세포를 민감하게 하는 것으로 입증되었습니다 27 [108]. 플라보노이드는 뇌에 들어갈 수 있습니다[109]. 이소플라본 바이오카닌 A 조합의 항암 잠재력

그리고 교모세포종 U87 및 T98G 세포에 대한 테모졸로미드는 p-p53의 향상된 발현, 세포 생존력의 억제 및 세포 생존 단백질인 EGFR, p-Akt, p-ERK, 막-유형-MMP1 및 c-myc[ 110]. 암세포에 대한 병용 치료는 G1 단계에서 세포 주기 정지를 유도하고 혐기성에서 호기성으로 에너지 대사의 실질적인 변화를 유도했습니다[95]. 결장암 세포에서 캐스팅은 사멸 수용체 5의 상향 조절과 서바이빈, Bdl-xL, Bcl{17}}, 세포 FLICE와 같은 생존 단백질의 하향 조절을 통해 TNF 관련 세포자살 유도 리간드(TRAIL)에 의해 유도된 세포자멸사를 강화했습니다. -유사 억제 단백질(cFLIP) 및 세포 사멸 단백질의 X-연관 억제제(XIAP)[95]. 인간 결장직장 선암종 LoVo 세포에서, Palko-Labuzet al. 최근에 플라보노이드 바이칼레인이 스타틴의 항증식 및 세포자멸사 효과를 강화하여 독소루비신 치료가 내성이 있는 세포주에서 효과적임을 입증했습니다[111]. 또한 녹차 EGCG 카테킨은 종양 성장을 억제하고 포도당 조절 단백질을 억제하여 결장암 세포에 대한 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 다양한 암 약물의 치료 효능을 증가시킵니다. 78 (GRP78)/NF-kB/miR{31}}p/MDR1 경로[112].

차에 있는 EGCG 폴리페놀은 인간 전이성 유방암에 대한 치료 보조제가 될 가능성이 있다고 제안되었습니다[113]. 임상 연구에 따르면 방사선 요법과 EGCG의 경구 투여를 받은 유방암 환자는 낮은 혈청 수준의 VEGF 및 간세포 성장 인자(HGF)와 함께 MMP-9/MMP-2의 활성화 감소를 나타냈습니다[113]. MDA-MB-231 인간 유방암 세포주에서 루테올린은 Nrf{6}}매개 신호를 억제하고 STAT3를 차단하여 독소루비신과 파클리탁셀의 작용을 증가시킵니다[95,114]. 유방암 세포주, MDA-MB{11}}/MDR1 내성(P-GP 과발현) 및 MCF{14}}/ADR 세포(P 과발현)에서 플라보노이드 글라브리딘에 대해 유사한 활성이 관찰되었습니다. -GP 및 MRP2). 글라브리딘의 감작 효과는 P-GP 발현을 억제하고 P-GP 유출 펌프를 경쟁적으로 억제함으로써 MDA-MB{18}}/MDR1 세포에서 독소루비신 축적을 증가시켜 독소루비신의 세포 사멸 활성을 향상시키는 능력 때문일 수 있습니다. [115]. Kundur et al. 케르세틴과 커큐민을 함께 투여하면 MDA-MB{25}} 계통을 포함한 삼중 음성 유방암(TNBC) 세포에 대해 상승적인 항종양 효과가 있어 유방암 1형 감수성 단백질 발현을 향상시키는 것으로 나타났습니다[116].

최근 Moon과 동료들은 노비레틴 치료가 신경모세포종 유래 MYC(MYCN)인 Akt의 발현 하향 조절을 동반하는 기전을 통해 치료 효능을 촉진함으로써 인간 NSCLC A549/ADR 세포주에서 세포내 Adriamycin(ADR) 축적을 증가시켰다고 보고했습니다. ), GSK-3, MRP1 및 -카테닌[117]. 또한 EGFR 돌연변이 내성 NSCLC 세포에서 EGFR 티로신 키나제 억제제 게피티닙과 결합된 아피게닌은 c-Myc, 저산소증 유발 인자 1 알파(HIF{10}}a), EGFR과 같은 중요한 발암 인자를 억제했습니다. 는 전달체의 발현을 억제하여 포도당 사용을 줄였으며 임상 실습에서 두 분자의 조합 사용 가능성을 시사했습니다[118]. 감귤류 유래 폴리페놀 플라보노이드인 나린제닌을 처리한 전립선암 세포에서 G1기 정지 및 포스파타제 발현에 의한 고유 세포자멸사 경로의 활성화는 파클리탁셀의 세포독성을 증가시켰다. PI3K/Akt 신호 전달 경로의 주요 음성 조절자 중 하나인 10번 염색체(PTEN)에서 결실된 텐신 상동체도 NF-kB, Snail, Twist 및 c-Myc의 하향 조절과 함께 이 메커니즘에 관여합니다. mRNA 발현 및 세포 이동 억제 [119]. 시험관 내에서 두 분자의 조합 사용에 대한 이러한 결과는 전립선암에서 이들의 치료 가능성을 강조하지만 생체 내 조합 작용의 기본 메커니즘에 대한 자세한 평가도 분명히 필요합니다.

3. 결론

플라보노이드는 종양 성장을 억제하고 암세포를 기존 치료법에 내성으로 만드는 데 특히 효과적인 특성을 보여주었습니다. 현재 문헌에서 얻은 정보의 현재 편집을 통해 단독으로 또는 화학요법제와 함께 사용하든지 간에 암 치료에서 플라보노이드의 잠재력을 강조하려는 시도가 있었습니다. 종양 성장에 대항하는 플라보노이드의 잠재적인 효능이 강조되었지만 작용 기전에 대한 탐색은 여전히 ​​오랜 시간이 걸릴 것입니다.

저자 기여: CF와 SB가 이 리뷰를 쓸 생각을 했습니다. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM, SB문헌 검색 및 저술에 기여. CF, SB, CM, CT는 논문을 수정했습니다. CT는 논문을 편집했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.

자금 조달: 본 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.

감사의 말: MR 및 GP 박사과정 수혜자입니다. 진화 생물학 및 생태학 프로그램, 로마 토르 베르가타 대학 생물학과, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rome, Italy). CT는 Fondazione Umberto Veronesi의 지원을 받았으며 감사하게 생각합니다.

이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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