실험용 쥐 과산소증 모델에서 산화 스트레스로 인한 세뇨관 상피 손상에 대한 케르세틴의 보호 효과
Mar 22, 2022
더 많은 정보를 위해서. 연락하다tina.xiang@wecistanche.com
추상적인: 배경 및 목적 : 가장 일반적인신장 결석칼슘 결석과 칼슘 옥살산 염(CaOx) 결석이 가장 흔한 유형의 칼슘 결석입니다. Hyperoxaluria는 이러한 결석 형성에 필수적인 위험 요소입니다.케르세틴항산화, 항염 및 기타 여러 생리학적 효과가 있는 폴리페놀입니다. 이 연구의 목적은 과산소뇨로 인한 신결석증에서 케르세틴의 보호 효과를 조사하는 것이었습니다. 재료 및 방법: 체중이 250-300 g(n=24)인 수컷 Wistar-Albino 쥐를 무작위로 세 그룹으로 나누었습니다: 대조군(n=8), 에틸렌 글리콜(EG)(n{{6 }}), 그리고 EG + 퀘르세틴(n=8). 대조군을 제외한 모든 쥐에게 1% EG-물 용액을 5주 동안 식수로 제공했습니다. 케르세틴-물 용액은 10 mg/kg/day의 용량으로 경구 위관영양법에 의해 EG와 케르세틴 그룹에 제공되었습니다. Malondialdehyde(MDA), catalase(CAT), urea, calcium, oxalate 수치를 혈액과 소변에서 분석하였다. 조직병리학적 평가 및 면역조직화학적 분석산화 스트레스그리고염증지표 p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(p38-MAPK) 및 핵 인자 카파 B(NF-kB)를 신장 조직에서 수행했습니다. 결과: MDA 수치는 케르세틴 처리군이 EG 처리군보다 유의하게 낮았습니다(p=0.001). CAT 수치는 EG 투여군보다 케르세틴 처리군에서 더 높았지만, 두 군 간에 유의한 차이는 없었습니다. p38 MAPK의 발현은 EG 그룹보다 케르세틴 처리 그룹에서 유의하게 적었습니다(p<0.004). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" quercetin="" and="" eg="" groups="" in="" terms="" of="" nf-kb="" expression.="" conclusions:="" we="" conclude="" that="" hyperoxaluria="" activated="" the="" signaling="" pathways,="" which="" facilitate="" the="" oxidative="" processes="" leading="" to="" oxalate="" stone="" formation="" in="" the="" kidneys.="" our="" findings="" indicated="" that="" quercetin="" reduced="" damage="" due="" to="" hyperoxaluria.="" these="" results="" imply="" that="" quercetin="" can="" be="" considered="" a="" therapeutic="" agent="" for="" decreasing="" oxalate="" stone="" formation,="" especially="" in="" patients="" with="" recurrent="" stones="" due="" to="">
키워드: 칼슘 옥살레이트; 고옥소산뇨증; 산화 스트레스; 케르세틴
1. 소개
요로 결석 형성은 결석 형성을 유발하는 이온 농도, 소변 pH, 요 유량 및 요로 해부학[l]을 포함한 여러 요인을 포함합니다. 신장 결석의 약 75%는 칼슘 결석이며, 칼슘 옥살산 염(CaOx) 결석은 가장 흔하게 접하게 되는 칼슘 결석입니다[2,3]. hyperoxaluria는 이러한 결석의 형성에 필수적인 위험 요소인 것으로 알려져 있습니다. 결과적으로 소변 옥살산 염 농도의 증가는 칼슘과 옥살산 염 이온을 통해 결석 형성을 유도하여 생리적 pH에서 CaOx 결정을 형성합니다. 과도한 옥살산 염 농도는 자유 산소 라디칼을 통해 신장 세뇨관 세포를 손상시키고 지질 과산화를 증가시키며 이 과정은 CaOx 결정의 형성과 신장 세뇨관 상피에 대한 부착을 촉진한다는 것이 입증되었습니다[4,5].
신결석 치료의 개선에도 불구하고 칼슘 옥살산 염 결석의 재발률은 1년 10%, 5년 35%, 10년 50%로 보고되었다[6,7]. 이러한 높은 재발률로 인해 연구자들은 CaOx 결석의 재발에 대한 잠재적 예방 방법을 모색하게 되었습니다[6-8].
케르세틴견과류, 와인, 씨앗, 일부 과일 및 채소를 포함한 다양한 식품에서 발견되는 플라바놀입니다[8]. 강력한 항산화, 라디칼 소거 및 항염증 활성 외에도 항균, 항바이러스, 위장 보호 및 면역 조절 활성이 있습니다[8-10].
신장 결석이 있는 환자에서 산화 스트레스의 증가가 나타났습니다[11]. 따라서 항산화 수치가 낮은 환자보다 항산화 수치가 높은 환자에서 신장 결석증의 위험이 더 낮다고 보고되었습니다[12]. 산화 스트레스로 인해 형성되는 것으로 생각되는 Randall 플라크는 CaOx 결석 재발에 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다[13]. 따라서 Randall 플라크 형성과 산화 스트레스의 억제는 결석 재발을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.
이 연구는 쥐의 과산소증 모델에서 산화 스트레스와 염증에 미치는 영향을 결정하여 케르세틴이 신결석과 신석회증에 미치는 보호 효과를 조사했습니다.
2. 재료 및 방법
2.1.동물
체중이 250-300 g(n =24)인 수컷 Wistar-Albino 쥐가 Süleyman Demirel 대학 실험 동물 연구소에서 수행된 이 실험 연구에 사용되었습니다. 쥐는 55% 상대 습도와 25±1도로 유지되는 방에 수용되었습니다. 그들에게는 음식과 물이 임의로 주어졌습니다. 연구는 Süleyman Demirel 대학 동물 실험 윤리 검토 위원회(승인 번호: 33/01)의 승인을 받아 수행되었습니다. 모든 실험은 동물 실험에 대한 유럽 연합 지침 2010/63/EU에 보고된 윤리적 원칙에 따라 수행되었습니다.
2.2. 화학
에틸렌 글리콜(EG)은 Merck Chemicals(Darmstadt, Germany)에서 구입한 반면 케르세틴은 Sigma Chemicals(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다.
2.3. 고옥소산뇨증 유발 신결석 모델 및 케르세틴 투여
쥐를 무작위로 세 그룹으로 나누었습니다. 제어(n{{{{1{16}}}}}}), EG(n =8) 및 EG + 퀘르세틴(n =8) 그룹. 대조군을 제외한 모든 쥐에게 5주 동안 식수로 1% EG-물 용액을 제공했습니다[14]. 10 mg/kg/day 용량의 quercetin-water 용액을 경구 위관영양법으로 EG + quercetin 그룹의 쥐에게 투여했습니다. EG 또는 퀘르세틴을 투여하기 전 0일과 15, 30일에 동물로부터 24시간 소변 샘플을 채취했습니다. 정맥. 그런 다음 쥐를 죽이고 두 신장을 빠르게 적출했습니다. 오른쪽 신장은 10% 중성 완충 포름알데히드에 묻혔습니다. 왼쪽 신장을 차가운 0.9% 염화나트륨 용액으로 세척하고 균질화될 때까지 -80도에서 보관했습니다.
2.4.생화학적 분석
혈장 옥살레이트 수준의 분석은 이전에 Ladwig et al.에 의해 기술된 기술에 의해 수행되었습니다. [15]. 소변 옥살레이트 수준은 효소 Trinity Biotech Oxalate 키트(Trinity Biotech pic, St. Louis, MO, USA)에 의해 결정되었습니다. 카탈라아제(CAT)는 항산화 효소입니다[10,16]. 카탈라아제 활성은 Aebi 방법으로 측정하였다[16]. 상등액 단백질 수준은 표준 프로토콜[17]에 설명된 대로 Lowry 방법을 사용하여 소 혈청 알부민에 의해 분석되었습니다. MDA는 산화 스트레스의 바이오마커로 간주되기 때문에 Malondialdehyde(MDA) 수치도 분석되었습니다[9]. Malondialdehyde 수준은 Ohkawa et al.에 의해 제안된 방법에 따라 분광광도계로 측정되었습니다. 단백질 검출은 Lowry et al. [17]. 혈장 및 소변의 크레아티닌 수준은 Jaffe 방법에 따라 비색법으로 측정되었습니다. 혈장 요소 농도는 운동 비색법과 요소 분해 효소 및 글루타메이트 탈수소 효소 반응에 의해 분석되었습니다. 대조적으로, 소변 칼슘 수준은 Schwarzenbach 및 o-Cresolphthalein 복합 방법을 통한 자동 분석기로 측정되었습니다. 크레아티닌 청소율을 계산하기 위해 시간이 정해진 소변과 혈액 샘플을 수집했습니다. 소변 부피(V)는 mL로 표시한 반면 혈청 및 소변 크레아티닌 수치는 mg/dl로 표시했습니다. 크레아티닌 청소율은 다음 공식에 따라 계산되었습니다.
크레아티닌 청소율(mL/min)=U(mg/dL)× V(mL/min)/S(mg/dL)[V:소변 부피(mL/min), U:소변 크레아티닌(mg/ dL), S: 혈청 크레아티닌(mg/dL)]
2.5. 조직병리학적 분석
오른쪽 신장은 10% 중성 완충 포름알데히드(Merck-KGaA, Darmstadt, Germany)에 삽입되었습니다. 조직 처리는 24-48시간의 고정 기간 후에 시작되었습니다.신장조직을 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색하고 광학 현미경으로 검사했습니다. 조직병리학적 검사는 특히 수질과 피질 사구체 모두의 혈관 울혈, 단핵 세포 침윤의 강도, 관형 내강의 크기 및 모양을 평가하기 위해 10배, 20배 및 40배 배율로 수행되었습니다.
2.6. 면역조직화학적 분석
핵 전사 인자-kB(NF-kB) 및 p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(p38-MAPK)는 전염증성 사이토카인 생합성에서 단백질 수준의 두 가지 주요 신호 경로입니다[19]. 또한, 옥살산 염은 p38-MAPK 신호 전달 경로를 선택적으로 활성화합니다[20]. 막힌 후 슬라이드를 인큐베이션 용기에 넣었습니다. NF-kB/p65 항체(Santa Cruz, sc{10}})는 첫 번째 섹션에, MAPK/p38 항체(Santa Cruz, sc{12}})는 두 번째 섹션에, 이차 항체( 염소 항 다가, Thermo)를 제어 목적으로 후속 섹션에 추가하고 밤새 + 4도에서 유지했습니다. ABCStaining Kit(Santa Cruz, sc{15}})는 나머지 염색 프로토콜에 사용되었습니다. Entella를 이용하여 라멜라로 덮인 조직을 보관하고 건조하여 광학현미경으로 관찰하였다. 섹션은 Liu HS et al.의 연구에서와 같이 광학 현미경의 염색 강도에 따라 다음과 같이 등급이 매겨졌습니다. [19]:(一)점수(음수)∶ 얼룩 없음;
( 플러스 ) 점수 (1 양성 점수): 경증;
( 플러스 플러스 )점수(2개의 긍정적인 점수): 보통;
( 플러스 플러스 플러스 ) 점수(3개의 양성 점수): 완전한 염색이 존재합니다.
2.7.통계
통계 분석은 Statistical Package for Social Sciences 11.{1}}(SPSS 11.0) 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 값은 평균 ± 표준 편차로 제공되었습니다. 변수의 정규 분포는 단일 표본 Kolmogorov-Smirnov 검정에 의해 검정되었습니다. 일원 분산 분석이 수행되었으며 유의미한 것으로 나타나면 Duncan의 사후 검정을 사용하여 그룹 간의 차이를 평가하고 결정했습니다. p-값은 다음보다 낮을 때 유의한 것으로 간주되었습니다.<>
3. 결과
3.1. 생화학적 결과
연구그룹 데이터는 Table 1과 같다. EG 그룹의 평균 MDA 수치는 대조군보다 높았으나 케르세틴 그룹의 평균 MDA 수치는 EG 그룹보다 유의하게 낮았다(p{1}}.001). . CAT 활성 측면에서 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다. 우리 연구에서 MDA 수치는 케르세틴에 의해 감소된 반면 CAT 활동은 케르세틴에 의해 영향을 받지 않았습니다. 소변의 옥살산염 수치는 다른 그룹보다 EG 그룹에서 유의하게 더 높았습니다(p<0.001). however,="" the="" urinary="" oxalate="" levels="" of="" the="" quercetin="" group="" were="" significantly="" lower="" than="" the="" eg="" group=""><0.001). these="" results="" indicated="" that="" quercetin="" reduced="" the="" urinary="" oxalate="" levels,="" which="" were="" increased="" by="" eg="" administration.="" while="" the="" plasma="" urea="" concentration="" increased="" significantly="" in="" the="" eg="" group="" compared="" to="" in="" the="" control="" group,="" a="" statistically="" significant="" decrease="" was="" observed="" in="" the="" quercetin="" group="" compared="" to="" the="" eg="" group=""><0.05). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" groups="" in="" terms="" of="" creatinine="" clearance="" and="" plasma="" oxalate="" levels="" (p="">0.05). 케르세틴이 혈장 옥살산염 수치를 감소시켰지만 이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 요 중 칼슘 농도는 대조군보다 다른 그룹에서 유의하게 낮았습니다(p<0.05). however,="" there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" eg="" and="" quercetin="" groups="" in="" terms="" of="" mean="" urinary="" calcium="" concentrations.="" altogether="" these="" findings="" indicate="" that="" eg="" increased="" urinary="" oxalate="" excretion="" and="" plasma="" urea="" concentration="" and="" decreased="" urinary="" calcium="">
3.2. 조직병리학적 결과
광학현미경하에서 대조군 쥐의 신장을 조직병리학적으로 검사한 결과 정상 소견이 나타났습니다(그림 1-대조군). 사구체 혈관의 울혈, 단핵 세포 침윤, 특히 근위 세뇨관에서 세뇨관 내강의 협착을 포함한 소견이 EG 그룹에서 감지되었습니다(그림 1-EG). 케르세틴 그룹에서도 유사한 조직병리학적 소견이 관찰되었지만 모두 더 경미했습니다(그림 1-EG + 케르세틴). 그러나 이 차이가 통계적으로 유의한지 여부를 평가하기 위한 점수 체계는 사용되지 않았습니다.
3.3. 면역조직화학적 결과
케르세틴이 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제(p38-MAPK) 및 핵 인자 카파 B(NF-kB)에 미치는 영향을 신장 조직의 면역조직화학 염색으로 조사했습니다(그림 2). p38-MAPK 측면에서 그룹을 비교하면 EG 그룹 쥐의 신장 조직이 대조군 쥐보다 훨씬 더 강렬하게 염색되었음을 알 수 있습니다(p<0.001). on="" the="" other="" hand,="" p38-mapkstaining="" was="" significantly="" less="" intense="" in="" the="" quercetin="" group="" than="" in="" the="" eg="" group.="" the="" statistical="" analysis="" revealed="" that="" quercetin="" reduced="" p38-mapk="" activity="" significantly="" compared="" to="" the="" eg="" group=""><>
NF-kB 면역염색에 관한 그룹의 비교는 EG 그룹의 쥐의 신장 조직이 대조군의 쥐의 신장 조직보다 유의하게 더 강렬하게 염색된 것으로 나타났습니다(p<0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" other="" groups="" in="" terms="" of="" the="" intensity="" of="" nf-kb="" staining.="" altogether,="" these="" findings="" pointed="" out="" that="" eginduced="" the="" p38-mapk="" and="" nf-kb="" activities="" in="" renal="" tissues.="" additionally,="" quercetin="" significantly="" reduced="" p38-mapk="" activity="" while="" it="" had="" no="" significant="" effect="" on="" nf-kb="" activity.="" the="" relevant="" data="" are="" displayed="" in="" table="">
4. 토론
신결석 치료를 위한 최소 침습 방법의 발전에도 불구하고 높은 잔류 결석 및 재발률은 여전히 환자와 비뇨기과 전문의에게 심각한 문제를 구성합니다[21]. 따라서 효과적인 치료 전략이 필요합니다.
석재 형성의 정확한 메커니즘은 확인되지 않았습니다. 그러나 신장 결석의 약 80%가 CaOx를 함유하고 있으며 CaOx 결석의 가장 흔한 원인 중 하나는 과산소증(hyperoxaluria)인 것으로 알려져 있습니다[1,22]. 옥살산염은 정상적인 신진대사의 부산물로 정상적인 조건에서 신체에서 제거됩니다[20]. 고옥소산뇨증. 과도한 소변 옥살산염은 생리학적 pH에서 칼슘과 결합하여 CaOx결정을 형성하여 신장에 축적됩니다. CaOx 결정은 신장 세뇨관 상피 세포를 손상시키고 신장 결석 질환을 유발하는 것으로 나타났습니다[14,20]. 따라서 고옥소산뇨증 쥐 모델은 인간의 신장 결석 형성을 모방하는 데 널리 사용되었습니다. 이 연구에서 EG는 우리 연구의 경우와 같이 과산소뇨 유발제로 사용되었습니다[14,20].
2일 이내에 소변의 옥살산 염 농도가 증가하고, 3일 이내에 고옥살산뇨증이 발생하고, 2주 이내에 CaOx 결정뇨가 발생하고, 0일 때 CaOx 신결석이 {{0}}주 이내에 관찰되는 것으로 보고되었습니다.{{2} } 퍼센트 EG는 고옥소산뇨증을 유도하기 위해 투여되었습니다[14,22]. 이 과정이 끝날 때 다른 비뇨기 인자와 크레아티닌 청소율은 정상 범위 내로 유지되었으며 요 중 pH와 시트르산 배설은 크게 감소했습니다[14,22]. 우리 연구에서 우리는 1% EG를 투여하여 고옥소산뇨증을 유도했으며, 이는 이후 세뇨관 세포의 세포 손상을 초래했습니다.
고옥소산뇨증에서는 신장 유두 수집관 루미나에 CaOx 결정이 축적되어 결석과 같은 침전물이 폐색을 일으켜 신장 기능이 저하될 수 있습니다. 이 과정의 결과 요산, 혈액 요소 질소, 크레아티닌과 같은 질소성 폐기물의 혈중 농도가 증가할 수 있습니다[22,23]. 우리 연구에서 신장 기능 장애는 EG로 치료한 동물에서 혈청 요소 수준의 현저한 증가로 입증되었습니다. 그러나 케르세틴 치료는 혈청 요소 수치를 유의하게 감소시켰습니다.
케르세틴은 강력한 항산화 및 항염 효과가 있는 분자입니다[24]. 그것은 야채, 과일, 차 및 다양한 종류의 음식에서 발견됩니다. 퀘르세틴은 활성 산소종(ROS)의 강력한 제거제일 뿐만 아니라 총 혈장 항산화 능력을 증가시킵니다[25,26]. 일부 연구에서는 플라보노이드가 신장 세뇨관 세포의 산화 스트레스를 감소시키고 CaOx 결정의 축적을 방지하며 세포 배양에서 옥살산염에 의해 유도된 지질 과산화를 감소시키는 것으로 보고되었습니다[27,28].
산화 스트레스가 신장 결석 형성에 중요한 역할을 한다는 것은 널리 받아들여지고 있습니다[12,22]. CaOx 결정은 신장 조직에 축적되어 염증 및 섬유화 과정을 시작하는 여러 거대분자의 합성을 초래합니다. 활성 산소 종은 이 기간 동안 다양한 신호 이벤트에 관여할 가능성이 가장 큽니다[14]. 동물 및 신장 상피 세포 배양 연구 모두에서 자유 라디칼 형성은 고옥소산뇨증 및 CaOx 결정 형성에 대한 반응으로 나타났습니다[20,22]. 지질은 자유 라디칼에 대해 세포막에서 가장 민감한 생체 분자이기 때문에 지질 과산화가 세포막에서 발생합니다[27,28]. 지질 과산화는 세포막 구조를 파괴하고 결과적으로 세포 손상을 일으키기 때문에 세포 손상의 주요 사건입니다. MDA는 지질 과산화의 지표입니다. 또한 ROS가 과잉 생산되었음을 나타냅니다[22,29]. 따라서 지질 과산화 평가에 사용됩니다. CaOxcrystal 증착과 ROS 형성으로 인한 손상은 SOD(Superoxide dismutase), CAT, GSH-Px(glutathione peroxidase)와 같은 내인성 항산화제에 의해 예방 또는 감소될 수 있는 것으로 알려져 있습니다[20,22,29]. 본 연구에서 MDA 수치는 에틸렌 글리콜 투여에 의해 성공적으로 생성된 고옥소산 요산 신결석의 실험 동물 모델에서 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 우리의 연구는 또한 생화학적 및 조직병리학적 매개변수에 의해 입증된 바와 같이 케르세틴이 고옥소산뇨증의 산화 스트레스 강화 효과를 감소시키는 것으로 나타났습니다.
ROS는 protein kinase C(PKC), c-Jun N-terminal kinase(JNK), p38-MAPK와 같은 신호 분자를 활성화시키는 것으로 알려져 있다[21]. 이러한 신호 분자의 활성화는 NF-kB 및 활성 단백질-1(AP{6}}) 전사 인자의 유도를 유도합니다. 이러한 현상의 결과로 단핵구 화학 유인 단백질-1(MCP-1), 오스테오폰틴(OPN), 피브로넥틴 및 변형 성장 인자-베타 1(TGF{11} }) 증가[20]. 이 단백질은 CaOx 결정의 부착과 관련 염증 과정을 촉진합니다[20]. Peerapen et al. p{14}}MAPK 신호 전달 경로가 상피 세포 사이의 긴밀한 연결의 붕괴를 매개한다고 보고했습니다[30]. 그들은 또한 칼슘 옥살레이트 결석이 형성되는 동안 p{16}}MAPK 신호 전달 경로에 관여하는 단백질의 발현이 증가함을 보여주었습니다. 또한 옥살산염은 인간의 신장 상피 세포에서 옥살산염의 신독성에 필수적인 역할을 하는 p{17}}MAPK 신호 전달 경로를 선택적으로 활성화하는 것으로 나타났습니다[31]. Shiyong Qi et al. CaOx 결정이 근위 세뇨관 상피 세포에서 부착 분자의 향상을 유도하고 이 과정이 p{19}}MAPK 신호 전달 경로에 의해 매개된다는 것을 증명했습니다[31]. 우리 연구에서는 옥살산염이 p{21}}MAPK 및 NF-kB 활성화를 유도하는 것으로 나타났습니다. 또한 케르세틴이 p{23}}MAPK의 활성을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 정보를 바탕으로 케르세틴이 CaOx 결석의 재발을 예방할 수 있다고 제안할 수 있습니다.
연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫 번째는 케르세틴을 단독으로 투여한 대조군이 없었기 때문에 경구 투여된 케르세틴이 옥살산 염의 생산 및 장 흡수에 미치는 영향이 명확하게 평가되지 않았다는 것입니다. 둘째, 에틸렌 글리콜 흡수에 대한 케르세틴의 영향도 평가되지 않았습니다. 따라서 과옥소산뇨증에 대한 케르세틴의 작용 기전을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
5. 결론
우리는 케르세틴이 신장 조직에서 과산소뇨에 의해 유발되는 염증 및 산화 과정을 억제한다고 결론지었습니다. 이러한 과정은 CaOx 결석 형성으로 이어지기 때문에 케르세틴은 재발성 CaOx 결석의 예방적 치료에 고려될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 우리의 발견을 검증하기 위해서는 추가 실험 및 임상 연구가 필요합니다.
참고문헌
1. G. 감바로; Vezzoli, G.; 카사리, G.; Rampoldi, L.; D'Angelo, A.; Borghi, L. 고칼슘뇨증 및 칼슘 신결석의 유전학: 드문 단일 유전자에서 일반적인 다유전자 형태까지. 이다. J. 신장 Dis. 2004, 44, 963–986. [교차 참조]
2. 코, 플로리다; 박, JH; Asplin, JH 신장 결석의 병인 및 치료. N. 영어 J. Med. 1992, 327, 1141-1152. [교차 참조] [PubMed]
3. 칸, SR; 펄, MS; 로버트슨, WG; Gambaro, G.; 카날레스, BK; Doizi, S.; Traxer, O.; Tiselius, HG 신장 결석. Nat. 디스 목사 입문서 2016, 2, 16008. [교차 참조]
4. 태양, XY; Xu, M.; Ouyang, JM이 신장 상피 세포에서 세포 독성에 대한 칼슘 옥살산 칼슘 일수화물의 결정 모양 및 응집 효과. ACS 오메가 2017, 2, 6039–6052. [교차 참조] [PubMed]
5. Jonassen, JA; 고지모토, Y.; 샤이드, CR; Schmidt, M. 신장 세포의 옥살산염 독성. 우롤. 해상도 2005, 33, 329–339. [교차 참조] [PubMed]
6. 헤스, B.; Ryall, RL; 카바나, JP; 칸, SR; 콕, 디제이; 로저스, AL; Tiselius, HG 요로결석 연구에서 결정화 측정 방법: 왜, 어떻게, 언제? 유로 우롤. 2001, 40, 220–230. [교차 참조]
7. 메논, M.; Koul, H. 임상 검토 32: 옥살산 칼슘 신결석증. J. 클린. 엔도크리놀. 메타브. 1992, 74, 703–707. [교차 참조]
8. 아난드 데이비드, AV; Arulmoli, R.; Parasuraman, S. 케르세틴의 생물학적 중요성 개요: 생리 활성 플라보노이드. 파마코그. 개정판 2016, 10, 84–89. [펍메드]
9. Abdelhalim, MAK; 무사, SAA; Qaid, HAY 금 나노입자에 대한 케르세틴과 아르기닌의 보호 역할은 쥐에서 간독성을 유도했습니다. 국제 J. 나노메드. 2018, 13, 2821–2825. [교차 참조] [PubMed]
10. Yarahmadi, A.; Zal, F.; Bolouki, A. 'HepG2 세포'에서 니코틴 유도 산화 스트레스에 대한 케르세틴의 보호 효과. 톡시콜. 기계 방법 2017, 27, 609–614. [교차 참조]
