Francisella 및 항체 파트 2
Jul 04, 2023
4.2. 면역 반응의 개시
F. 툴라렌시스의 표면에 대한 보체 성분의 결합에 대한 핵심이 실제로 박테리아와 항체 사이의 이전 상호작용의 결과라면, 항체는 이미 숙주 세포와 박테리아의 1차 상호작용에 영향을 미치거나 제어합니다. 실제 일차 숙주-병원체 상호작용만 고려한다면 천연 항체의 이소형이 감염의 성질을 제어할 것입니다.
세균과 면역의 관계는 매우 밀접합니다. 우리는 종종 박테리아를 무서운 병원균으로 생각하지만 모든 박테리아가 나쁜 것은 아닙니다. 반대로 일부 박테리아는 유익하며 우리가 좋은 면역 건강을 유지하도록 도와줍니다.
첫째, 박테리아는 장에서 중요한 역할을 합니다. 우리 장에는 수많은 세균이 있습니다. 한편으로 그들은 우리가 음식을 소화하도록 도울 수 있고, 다른 한편으로는 우리의 면역력을 강화할 수도 있습니다. 이 박테리아는 우리의 면역 체계와 상호 작용하여 우리가 건강을 유지하기 위해 병원균을 찾아 파괴하도록 돕습니다.
둘째, 일부 박테리아는 우리가 일부 질병과 싸우는 데 도움이 되는 항생 특성을 가지고 있습니다. 예를 들어 특정 유산균은 감기, 독감 및 기타 질병으로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 박테리아는 나쁜 박테리아의 성장을 억제할 수 있는 항균 물질을 생성하여 우리의 건강을 유지합니다.
따라서 단순히 모든 박테리아를 불리하다고 간주할 수는 없습니다. 우리에게 유익한 박테리아에 감사해야 합니다. 우리는 면역력을 높이기 위해 건강한 식단과 생활 방식을 통해 이러한 유익한 박테리아의 성장을 촉진해야 합니다.
결론적으로 세균과 면역의 관계는 매우 중요하다. 유익한 박테리아와 그들의 성장을 촉진하는 방법을 이해하는 것은 우리의 건강에 매우 중요합니다. 적극적으로 박테리아를 포용하고 그들과 관계를 발전시키며 좋은 면역 건강을 유지합시다. 따라서 이러한 관점에서 우리는 바이러스에 저항할 수 있는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 Cistanche의 다당류가 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 면역력을 향상시킬 수 있기 때문에 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 스트레스 능력, 면역 세포의 살균 효과를 향상시킵니다.
이 의견은 포유류 세포 유형의 보체 수용체(CR) 및 Fc 수용체의 분포와 관련이 있습니다. 대식세포와 단핵구는 표면에 상보적인 CR1, CR3 및 CR4 수용체를 발현하는 반면, 여포 수지상 세포는 CR1, CR2 및 CR3 수용체를 발현하고 B 세포는 CR1 및 CR2 수용체만 발현합니다[108]. 유사하게, IgG 및 기타 전환 Ig 이소형에 대한 Fc-수용체(FcR) 유형은 호중구 및 호산구 과립구를 포함하는 식세포에서 우세하게 발현되지만, FcμR 결합 IgM은 T 및 B 림프구 및 자연 살해자(NK)에서만 선택적으로 발현됩니다. 인간의 세포와 쥐의 B 세포에만 있습니다[109,110]. FcμR 신호는 B 세포 생존 및 활성화, IgM 항상성, 체액성 면역 반응 조절뿐만 아니라 감염 해결에도 중요합니다[109,111-113].
IgM 이소타입의 천연 항체는 프란시셀라와 인간 호중구 및 대식세포의 1차 상호작용 동안 중요한 구성요소입니다. 천연 IgM은 F. 툴라렌시스의 표면 캡슐 및 O 항원 다당류에 결합하고 C1q를 통해 고전적인 보체 캐스케이드를 활성화합니다. 이어서 박테리아의 C3-옵소닌화(opsonization)가 뒤따릅니다. C3 보체 조각에 의해 옵소닌화된 프란시셀라(Francisella)는 CR1 및 CR3을 통해 인간 호중구에 의해 그리고 CR3 및 CR4를 통해 인간 단핵구 유래 대식세포에 의해 최종적으로 식세포화됩니다[114,115].
IgM 표면 항원 수용체와 B 세포의 CR1/2는 B 세포 내에서 Francisella의 내재화에 필요합니다[20]. 따라서, Francisella 표면 구성 요소를 옵소닌화하는 천연 IgM 항체는 C1q를 통해 고전적인 보체 캐스케이드를 시작하고 식세포 특이적 방식으로 다른 보체 수용체를 통해 Francisella의 내재화를 촉진합니다. 프란시셀라를 식세포로 내재화하는 것은 한편으로는 감염의 전파 및 진행과 다른 한편으로는 T 림프구에 대한 항원 제시를 위한 전제 조건 단계입니다.
천연 IgM 항체를 생산하는 완전 기능 B1a 세포의 중요성은 B 세포 발달에서 μ 사슬이 결여된 μMT-/- 마우스를 사용하여 입증되었습니다[116]. 성숙한 B 세포가 없는 μMT-/- 마우스는 야생형 마우스보다 LVS에 의한 1차 감염에 대한 증가된 감수성뿐만 아니라 2차 감염에 대한 감소된 저항성과 악성 F. 툴라렌시스 균주 SchuS4에 대한 감염에 대한 더 큰 감수성을 나타냈다. 117,118].
따라서, IgM 항체는 진화 동안뿐만 아니라 개체 발생 동안 나타나는 첫 번째 항체 이소형이자 항원 자극에 반응하는 첫 번째 이소형으로서 면역 반응성의 선두주자가 될 수 있습니다. 쥐 모델과 고전 모델 면역원을 사용하여 면역원에 특이적인 IgM 항체에 대한 보체의 결합이 체액성 반응을 향상시키지만 T 세포 의존성 세포 반응을 향상시키지 않는다는 것이 입증되었습니다[119]. IgG3와 유사한 IgM은 둘 다 우세한 천연 항체 이소형이므로 B 세포와 여포 수지상 세포 모두에서 발현되는 보체 및 보체 수용체 1 및 2(CR1/2)를 통해 항체 반응을 조절합니다[120].
이전에 제시된 바와 같이 Francisella는 복막 쥐의 B 세포와 직접 상호 작용하고[18–20,121], F. tularensis에 감염된 무균 마우스와 특정 병원균이 없는 마우스 모두 감염 후 12시간 이내에 감염 유발 항체 클론을 생산합니다. F. tularensis 단백질로 천연 항체의 특성을 가지고 있습니다. 문헌의 데이터에 따르면, 우리는 항상성 회복의 유도인자로서의 기능적 프로파일을 특성화했습니다(표 1). 우리는 또한 초기 감염 유발 항체 특이성을 활용한 계통학적으로 안정화된 방어 기전이 병원체를 제거할 뿐만 아니라 감염으로 손상된 자기 세포의 잔해와 분자 잔류물을 제거하기 위해 활성화될 수 있음을 제안합니다[98].
4.3. 적응 면역 반응: 항체 기능
면역 메커니즘의 틀 내에서 항체 기능은 항체 분자 구조와 신호 전달 및 세포 반응을 보장하는 세포 항체 수용체에 의해 지정됩니다. 항체 분자는 두 개의 기능적 도메인을 가지고 있습니다. 항원 결합 단편(Fab)은 항원 특이성을 부여합니다. 일반적으로 불변 단편으로도 알려진 Fc 단편(결정화 단편)은 다른 항체 기능을 구동합니다. Fc 단편 변이체, IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE 이소형은 항체 기능에 영향을 미치는 독특한 구조적 특징을 가지고 있습니다.
더욱이, IgG 아이소타입은 4개의 서브클래스(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)를 갖고, IgA 아이소타입은 2개의 서브클래스(IgA1 및 IgA2)를 갖는다[122]. 특정 이펙터 기능은 항체 Fc 도메인이 결합하는 특정 세포 유형의 적절한 수용체에 대한 항체 분자의 결합에 의해 촉발됩니다[123,124]. 이러한 센서에는 면역 세포 하위 집합에서 차등적으로 발현되는 고전적 FcR 및 비고전적 C형 렉틴 수용체(CLR)가 모두 포함됩니다. 항체 기능의 표적화는 FcR의 번역 후 변형에 의해 추가로 지정됩니다[125].
항체 기능 발현의 이러한 복잡한 분자 기반은 척추동물 유기체의 완전성을 손상시킬 수 있는 수많은 분자 및 세포 표적에 대한 반응을 가능하게 합니다. 항체 기능의 간단한 분류를 받아들이면 항체는 병원균의 세포 진입과 복제를 중화하고, 미생물 독성 인자를 중화하고, 항원 흡수를 보장하고, 항체 매개 보체 활성화 또는 항체 의존성 세포 독성을 유도하고, 항체-의존성 세포 독성을 실현할 수 있습니다. 의존성 세포 식균작용, 뿐만 아니라 항체 매개 과립구 탈과립 및 혈관 활성 매개체, 화학 유인 물질 및 사이토카인의 방출. 그 효과의 어두운 면은 면역 방어 메커니즘의 표적을 변경함으로써 항체 의존성 질병 강화를 포함할 수 있습니다[126].
집합적으로, 다른 F. tularensis 감염 모델에서 얻은 데이터는 F. tularensis의 구조적 구성 요소에 대한 항체가 면역 반응의 타고난 단계와 적응 단계 모두에 참여한다는 것을 시사합니다. B1a 세포에 의해 생성된 IgM 이소타입 항체의 기능은 선천 면역 반응 동안 우세한 반면[96,127], 다른 이소타입의 기능은 F. 툴라렌시스에 대한 면역 반응의 적응 단계 동안 필요한 것으로 보입니다.
Furuya 등의 연구 결과. 는 IgA-/- 마우스가 IgA 플러스/플러스 마우스보다 감염 후 2주째에 시작된 비강 내 F. 툴라렌시스 LVS 감염에 대해 더 높은 수준의 항-LVS 총, IgG 및 IgM 이소타입 항체가 발생함에도 불구하고 더 민감하다는 것을 보여주었습니다. 기관지 폐포 세척 [128].
또한, 다양한 경로(피내 대 비강 내)를 통한 백신 접종의 비교는 F. 툴라렌시스 감염의 치사 효과에 대한 보호 효능에 IgA 아이소타입 항체가 관련되어 있음을 시사합니다[129,130].
IgA 항체 아이소타입의 보호 효능은 특히 세포 IFN 반응을 포함하는 복잡한 사건을 포함하는 것으로 보입니다[128]. F. 툴라렌시스 리포다당류를 사용한 실험은 리포다당류 백신 접종 후 IgG 클래스 전환에서 IgA의 역할을 추가로 입증했습니다. IgA-/- 마우스에서 입증된 이 조절 효과는 전체 박테리아로 면역화함으로써 극복될 수 있습니다[131].
IgG 항체 아이소타입은 인간의 F. 툴라렌시스 자연 감염에 대한 적응 반응 동안(즉, 감염 후 2주째부터) 우세합니다. 이러한 결론은 Maurin et al.의 리뷰에서 총체적으로 논의된 수많은 연구에 의해 뒷받침됩니다. [63]. IgG 서브클래스 중에서 IgG2 서브클래스가 우세하여 혈청학적으로 확인된 야토병 환자의 92.9%에서 진단되었습니다.
IgG2의 혈청 농도는 IgG1 및 IgG3보다 우세하였고, IgG4의 농도는 검출 수준 이하였다[66]. 면역의 적응 단계 동안 IgG 항체의 효과는 대부분 Fc 단편에 대한 수용체를 통해 생성됩니다. FcR 표적 면역원의 인식은 면역 방어 메커니즘의 발현에 상당한 영향을 미칩니다. 마우스 IgG2a 항-F를 사용한 불활성화된 F. 툴라렌시스 생백신 균주의 표적화. 점막 부위의 FcR에 대한 tularensis LPS mAb(비강 내 면역화를 통해)는 면역원 특이 IgA 생산을 강화하고 IgA 의존 방식으로 후속 감염에 대한 보호를 부여합니다. 또한 F. 툴라렌시스(F. tularensis)의 매우 독성이 강한 SchuS4 변종에 대한 보호 기능을 강화합니다.
두 가지 유형의 FcR, 특히 FcgammaR 및 신생아 FcR이 이러한 보호에 중요합니다[132]. 옵소닌화된 불활성화된 F. 툴라렌시스의 이용으로서 보호 반응의 유도와 유사한 효과가 IgG2a 항-F의 독립적인 비강내 적용 후에 발생하는 것으로 나타났다. 툴라렌시스 mAb 및 불활성화된 F. 툴라렌시스 생백신 균주[133]. 이 연구 설계는 또한 FcR 의존적이고 단클론 항체와 비활성화된 F. 툴라렌시스 면역원 사이의 물리적 연결을 필요로 하는 후속 F. 툴라렌시스 도전에 대한 보호의 증가를 보여주었습니다[133].
안티에프의 역할이라면. 면역 반응의 뮤린 선천 단계 동안 툴라렌시스 항체는 대부분 보체 활성화에 의존하며, 이러한 의존성은 면역 반응의 적응 단계 동안 또는 회복기 혈청을 사용하여 얻은 혈청을 사용하여 입증되지 않았습니다. 이 경우 항프란시셀라 항체의 보호 효과는 보체 활성화와 무관하지만 Fc 수용체와 식균작용에 대한 의존성이 입증되었습니다[134].
비활성화된 F. tularensis 면역원과 면역 혈청 또는 항 F. tularensis mAb는 후속 F. tularensis 공격에 대한 더 나은 보호에서 시작하여 다양한 FcR 유형, 향상된 수지상 돌기 세포 성숙, Ag 제시 세포가 T 세포를 자극하는 연장된 기간, 불활성 F. 툴라렌시스 면역원의 말초에서 림프 조직으로의 이동 속도 조절
항박테리아 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)은 감염된 유기체 내부의 미생물 병원체의 증식을 제한할 수 있는 복잡한 면역 메커니즘입니다. 미생물 증식의 하향 조절은 세포 내부의 미생물 증식의 제한을 통해 [135] 또는 자유 박테리아를 직접 죽임으로써 [136] 영향을 받습니다. 또한 표적을 용해하지만 다른 세포를 필요로 하지 않는 보체와 달리 ADCC는 표적 세포의 표면에 결합된 IgG 항체와 우세하게 상호작용하는 이펙터 세포가 필요합니다. 이러한 의미에서 항체를 중요한 구성 요소로 활용하는 ADCC는 보체 시스템과 독립적입니다. ADCC의 전형적인 이펙터 세포는 Fc 수용체를 발현하는 NK 세포입니다. 그럼에도 불구하고 대식세포, 호중구 또는 호산구[137]와 같은 다른 세포 유형과 다른 항체 이소형도 항균성 ADCC를 매개할 수 있습니다[138].
적절한 Fc 수용체를 가진 NK 세포는 해당 항체에 결합하고 감염된 세포의 용해를 유발하는 퍼포린 및 그랜자임과 같은 단백질을 방출합니다. Francisella 모델 중 하나인 F. novicida ΔfopC는 대식세포에서 F. tularensis LVS 복제의 퍼포린 매개 억제를 문서화하는 동시에 NK 세포를 퍼포린을 생성하는 중요한 세포 유형으로 식별할 수 있게 했습니다[139]. 이것은 anti-F. 툴라렌시스 항체는 ADCC 메커니즘을 통해 체내 박테리아의 증식을 제한합니다. 1980년대의 미공개 데이터는 대식세포에서 F. tularensis 증식의 ADCC 매개 제한의 존재를 제안했습니다. 백신 접종 21일 후 백신 접종 마우스로부터 분리된 비부착성 비장 세포는 순진한 마우스로부터 생체 내 감염된 복막 대식세포의 배양물에서 F.
4.4. Anti-F의 보호 가치. 툴라렌시스 항체
초기 연구에서 F. 툴라렌시스에 대한 숙주 보호에 대한 항체의 기여는 다소 모호한 것으로 나타났습니다. 수동적으로 전달된 항체는 F. tularensis subsp. LVS 균주를 포함하지만 F. tularensis subsp. 툴라렌시스 균주. 이것은 대부분 SCHU S4 감염 모델에서 문서화되었습니다. 그러나 현재 F. tularensis 감염에 대한 보호 면역에 대한 분자 수준에서 B 세포의 기여에 대해서는 논란이 남아 있습니다.
면역적격 세포의 기능적 프로필에 영향을 미치는 사이토카인의 생산과 면역의 이펙터 메커니즘을 조절할 수 있는 항체 분자의 생산이 모두 고려됩니다. 최근 수동 면역화에 사용되는 F. 툴라렌시스에 대한 특정 항체가 치명적인 F. 툴라렌시스 감염으로부터 어느 정도 보호할 수 있다는 것이 분명해졌습니다. 면역 혈청을 사용한 초기 연구는 이미 혈청의 체액 성분의 명백한 보호 효과를 보여주었습니다[140-142]. 이후의 연구에서는 자연 감염과 예방 접종으로 인한 오래 지속되는 체액 및 세포 매개 보호 면역이 있음을 입증했습니다. 그러나 체액성 면역은 독성이 감소된 균주에 대해서만 보호를 제공했습니다[143,144].
이러한 이유로 관심은 세포 매개 면역 메커니즘에 대한 연구로 바뀌었습니다. 밀레니엄의 전환기에 몇몇 간행물은 야토병의 체액성 면역에 대한 추가 연구에 대한 관심을 다시 자극했습니다[145-148]. 실험적인 야토병의 다른 모델은 항-F의 보호 가치에 대한 기본 지식을 제공했습니다. 툴라렌시스 항체. F. tularensis에 대한 특정 항체에 의한 수동 면역 전달은 병원체 특정 항체의 존재로 인해 이것이 세포내 병원균에 의한 감염 중에 숙주에게 도움이 될 것이라는 직접적인 증거를 제공했습니다[149].
그러나 BALB/c 마우스에서 F. tularensis subsp.로부터의 혈청 전달에 의한 F. tularensis 폐 감염에 대한 보호는 얻지 못했습니다. holarctic LVS 면역 동물 [150]. 면역 혈청의 수동 전달은 또한 어느 정도 면역약화된 쥐를 보호했습니다. 치사량 이하의 감마선 조사(3Gy)로 조사된 마우스는 낮은 치사량의 F. 툴라렌시스 LVS뿐만 아니라 LVS 균주보다 쥐에게 더 치명적인 원래 소련 백신 균주 15로부터 보호되었습니다[151]. 항-프란시셀라 항체의 보호 효과는 IFN-감마 생성 및 Fc R-매개 옵소닌포식작용에 의존하며 보체 활성화와 무관합니다. 이것은 F. tularensis 감염에 대한 보호 효능에서 ADCC의 지배적인 역할을 제안할 수 있습니다[134].
4.5. 이차 면역 반응: B 세포 및 항체
1차 F. tularensis LVS 감염에 대해 준치사적으로 조사된 마우스의 수동적 보호는 또한 1차 LVS 감염에서 살아남은 F. tularensis subsp. 툴라렌시스 SchuS4. 한편, 면역의 초기 수동 전이 없이 LVS 백신만 접종한 쥐의 생존율은 상당히 낮았습니다[151,152]. 따라서 F. tularensis 감염에 대한 체액성 면역 반응의 초기 참여는 효과적인 보호 이차 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 야생형 마우스 또는 B 세포 녹아웃 마우스의 비경구 피내 및 복강내 F. novicida 감염은 이후의 치명적인 F. novicida 챌린지 후 생존에 눈에 띄게 영향을 미치지 않았으며, 따라서 혈청 항체가 아닌 경우 B 세포가 F 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. .마우스에서 노비시다 감염[153]. 연구에 따르면 야토병에 대한 백신을 구성할 때 보호 면역 반응에 참여하는 체액성 면역을 유도하는 데 중점을 두어야 합니다. 이는 야생형 F. 툴라렌시스 균주 Schu S4 /타입 A/ 및 FSC 108 /타입 B로 체액성 및 세포성 면역을 모두 유도하고 치명적인 비강 및 피내 도전으로부터 보호하는 성분을 함유한 혼합 백신에 대한 연구에서 입증됩니다. / [154].
5. 결론
위에 인용된 연구에서 제시된 실험 데이터는 항체가 진정으로 보호하려면 유도 면역의 필수적인 부분이어야 한다는 것을 분명히 문서화합니다. F. tularensis 감염에 대한 보호에는 몇 가지 개별 이벤트가 필요합니다. Anti-F의 초기 생산. tularensis 항체[98]는 병원균의 opsonophagocytosis 촉진제로 특징지어질 수 있으며, 세균성 병원균에 대한 후천 면역 유도의 핵심 이벤트 중 하나입니다. 두 번째는 선천적 면역 인식과 항원 제시의 활성화입니다. 항원 제시 세포로서 수지상 세포, 대식 세포 및 B 세포는 선천적 면역 인식을 매개하는 병원체 관련 분자 패턴을 인식하는 수용체를 갖추고 있습니다[4]. 보호 면역을 제공하는 기능적 사슬의 또 다른 연결 고리는 감염된 숙주의 세포와 조직에서 박테리아를 제거하는 작동 세포의 활성화입니다. 마지막으로 바람직한 보호 이벤트는 면역 기억의 확립입니다. 이용 가능한 데이터는 항체가 이러한 사건을 시작, 조절 또는 직접 중재할 수 있음을 나타냅니다.
매우 독성이 강한 F. 툴라렌시스 균주에 대한 효과적이고 안전한 보호 수단을 생성하기 위해 항체의 능력을 활용하는 몇 가지 접근 방식이 있습니다. 이들 중 가장 간단한 것은 수동 및 능동 면역의 조합으로, 살아있는 균주로 백신 접종의 부작용을 제거할 뿐만 아니라 이후의 악성 공격에 대해 더 큰 보호를 제공합니다. 두 번째는 B1a B 세포에 의해 생성된 병원체 특이적 IgM 항체 클론 세대로 구성되며, 이는 세포 및 체액 면역 메커니즘의 상호 작용을 가정하면서 보호를 유도하는 것으로 나타났습니다[155]. F. tularensis 단백질의 B 세포 활성화 에피토프에 대한 지식[156].
또 다른 보다 정교한 접근 방식은 항체의 Fc 단편 또는 보체의 C3 성분과 같은 진핵 분자의 표적(호밍) 성분과 결합된 박테리아 단백질 또는 전체 박테리아를 구성하여 툴라레믹 항원 또는 전체 미생물의 지시된 옵소닌포식작용을 제공하고 효과적인 보호 반응(예를 들어, Holland-Tummillo et al. [157] 참조).
그러나 우리는 야토병의 효과적인 면역 예방법에 대해 다시 한 번 반복해야 합니다. 효과적인 면역 메커니즘, 면역 반응의 선천적 및 적응 단계 동안의 정확한 타이밍, 상호 작용 및 박테리아 분자 메커니즘에 대한 지식에 대한 지식에는 여전히 상당한 격차가 있습니다. 유도된 면역 반응과 함께. 따라서 세포 및 분자 수준에서 상호 숙주-병원체 상호 작용에 대한 여러 가지 매우 정교한 연구에도 불구하고 B 세포 및 그 제품의 역할을 포함하여 미생물 제거를 가능하게 하는 개별 면역 메커니즘에 관한 추가 표적 연구를 수행하는 것이 중요할 수 있습니다.
저자 기여:
쓰기 - 원본 초안 준비, KK 및 AM 두 저자 모두 작업에 동등하게 기여했습니다. 두 저자 모두 원고의 출판된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
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이해 상충:
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