종양 침윤 CD8 + T 세포 항종양 효능 및 고갈: 분자 통찰력 파트 2
Jul 05, 2023
종양의 CD8 + T 세포 침윤을 조절하는 대사 인자
신진대사는 중요한 세포 과정에 필요한 에너지를 제공하는 살아있는 세포 내의 생화학 반응의 총합입니다. 세포 대사는 T 세포가 생존, 증식 및 기능에 필요한 에너지를 획득하고 활용하도록 합니다. TME의 대사 변화는 TIL 생존과 항종양 반응에 상당한 영향을 미칩니다. 유사하게, 종양 침윤 CD8 + T 세포의 생존 및 이펙터 기능은 TME의 대사 인자와 직접적으로 연관됩니다[167-169]. 활성화된 T 세포에서 대사 재프로그래밍은 해당 과정의 흐름과 젖산, 지질 및 단백질 생산을 유도합니다[170]. 그러나 손상된 포도당 대사는 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포에 악영향을 미치는 주요 문제입니다. 이펙터 T 세포는 건강한 포도당 대사가 필요합니다. 그러나 필요한 영양소 및 기타 요인의 부족은 종양 침윤 CD8 + T 세포에서 포도당 대사를 손상시킵니다.
특히 대사 재프로그래밍은 신체의 면역 기능을 향상시킬 수 있습니다. 첫째, 자연 면역을 강화합니다. 자연 면역은 미생물 및 기타 병원체로부터 우리를 보호하는 신체의 방어 메커니즘을 말합니다. 적절한 식단과 운동을 통해 우리는 자연 면역력을 높이고 우리 몸이 바이러스와 박테리아에 대한 저항력을 높일 수 있습니다.
둘째, 대사 재프로그래밍은 적응 면역을 향상시킬 수 있습니다. 적응 면역은 특정 병원체에 대한 신체의 면역 반응을 말합니다. 신체가 병원체에 노출되면 적응 면역이 그 병원체에 대한 저항력을 발달시켜 질병을 피합니다. 적절한 식이요법과 운동을 통해 적응 면역이 강화되어 신체가 병원체를 방어하고 파괴할 수 있는 능력이 향상됩니다.
또한, 대사 재프로그래밍은 염증 반응을 감소시킬 수도 있습니다. 염증 반응은 자극에 대한 신체 면역 체계의 스트레스 반응입니다. 신체가 감염이나 외상에 의해 자극을 받으면 내인성 매개체가 면역 세포의 염증 반응을 유발하여 병원균을 파괴하고 상처 치유를 촉진합니다. 그러나 장기적인 만성 염증은 심장병, 당뇨병 및 암과 같은 질병의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 적절한 식이요법과 운동을 통해 염증을 줄여 만성 질환의 위험을 줄일 수 있습니다.
결론적으로, 신진대사 재프로그래밍은 신체의 면역력을 크게 향상시켜 건강과 웰빙을 향상시킬 수 있습니다. 모든 분들이 자신의 생활 습관에 관심을 갖고 자신의 상태에 맞는 적절한 대사 재프로그래밍을 진행하여 보다 건강한 삶을 만들어 나가시기 바랍니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 비타민 C, 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부하기 때문에 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄일 수 있습니다. 면역 체계의 저항력을 자극하고 개선합니다.
투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC)에서는 종양 침윤 CD8 + T 세포가 풍부합니다. 그러나 교란된 신진대사로 인해 이펙터 기능이 부족합니다. 추가 분석은 ccRCC의 종양 침윤 CD8 + T 세포가 해당 작용을 위해 포도당을 흡수할 수 없음을 시사했습니다. 그 결과, CD8 + T 세포의 미토콘드리아는 단편화되고, 과분극되었으며, 미토콘드리아 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2)의 억제 때문에 강력한 반응성 산소종(ROS)을 생성할 수 없었습니다[171]. 인간 및 마우스 흑색종에서 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포의 당분해 대사 및 산화적 인산화(OXPHOS)의 부족도 보고되었습니다[168].
빠르게 증식하는 종양 세포는 대부분의 영양소를 소비하므로 종양에 침투하는 CD8 플러스 T 세포에 대해 영양소가 부족한 환경을 만듭니다. pro-TME에서 침윤성 CD8 + T 세포는 또한 대사 효소 활동이 부족하거나 기능 장애가 있습니다. 예를 들어, 흑색종에서 종양 침윤 CD8 + T 세포는 해당 경로 효소인 ENOLASE 1(즉, 알파-에놀라제) 및 포스포에놀피루베이트(PEP)의 활성을 감소시켰습니다[168]. ENOLASE 1은 해당 경로에서 PEP 생산을 담당하는 업스트림 효소입니다. 또한, PEP는 해당과정에서 피루브산 합성을 위한 기질입니다. 따라서 ENOLASE1 활성이 낮을 때 피루브산의 공급은 CD8과 해당 작용의 상향 조절을 통해 T 세포 효과기 기능을 증가시킵니다. 피루브산은 해당 작용 및 OXPHOS 반응에 관여합니다. 따라서 피루브산의 공급은 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포의 기능을 증가시킵니다[168]. PEP의 활성 대사는 칼슘 이온(Ca2 + )-활성화된 T 세포의 핵 인자 1(NFATc1) 신호를 촉진하여 T 세포 효과기 기능을 유도합니다[172].
흑색종 모델의 분자 연구는 PEP가 sarco/ER Ca2 plus - ATPase 활성을 감소시켜 T 세포에서 Ca2 plus -NFATc1 신호 전달을 촉진하는 것으로 나타났습니다[172]. 치료학적으로 phosphoenolpyruvate carboxykinase 1은 T 세포에서 phosphoenolpyruvate를 증가시켜 CD8과 T 세포 이펙터 기능을 증가시키는 것을 목표로 합니다[172]. 당분해 게이트 유지 효소인 PDK1(pyruvate dehydrogenase kinase 1)의 비정상적 증가는 전구체 역할을 하고 종양 침윤 CD8 + T 세포의 생존 및 효과기 기능을 불리하게 조절하는 것으로 보고되었습니다[169]. 난소암에서 PDK1은 JNK 활동의 활성화를 통해 PD-L1을 조절합니다. PDK1의 과발현은 CD8 + T 세포에서 PD-1–PD-L1 축을 향상시키고 이펙터 기능을 약화시킬 수 있습니다[169]. 종양 침윤 CD8 + T 세포 기능에서 포도당 대사의 중요한 역할을 감안할 때, 종양 침윤 CD8 + T 세포에서 정상적인 포도당 대사를 복원하기 위한 몇 가지 직접적 또는 간접적 접근법이 제안되었습니다. 예를 들어, 모노카복실산 음이온인 아세테이트는 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포에서 제한된 포도당 대사를 극복하는 것으로 제안되었습니다[173]. 아세테이트 치료의 긍정적인 영향은 아세틸-코엔자임 A(아세틸-CoA) 대사, 지방 생성 및 단백질 아세틸화에서도 보고되었습니다[173,174].
아미노산은 T 세포 분화 및 기능에 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, α-아미노산인 글루타민 대사는 성공적인 입양 면역 요법에서 조절 역할을 합니다[175]. 종양 접종 마우스 모델을 사용한 연구에서 글루타민 대사가 약화된 CD8 + T 세포의 입양 전이가 종양 퇴행 및 전체 생존을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 글루타민 대사의 약화는 CD8 + T 세포에서 PD-1 발현의 하향 조절을 통해 CD8 + T 세포 증식 및 생존을 유도했습니다[175]. 또 다른 α-아미노산인 L-아르기닌은 T 세포 대사, 종양 침윤 및 항종양 면역 반응을 개선합니다[176,177]. Ovalbumin을 발현하는 B16 흑색종 세포를 C57BL/6 마우스에 동소적으로 이식한 연구에서 Larginine으로 처리한 OT-1 T 세포(ovalbumin 항원에 특이적인)의 입양 전달이 유의하게 항종양 반응을 유도하고 마우스의 생존율을 증가시켰습니다. 177]. 일반적으로 DC는 항종양 반응에 관여합니다. 그러나 BALB/NeuT 유방 암종 모델 연구에서 종양 침윤성 DC(즉, TIDC)의 표현형(즉, MHC II + /CD11b + /CD11chigh)이 CD8 + T 세포 매개 항종양 반응의 억제를 결정했습니다. [176]. 흥미롭게도, L-아르기닌에 의한 아르기나아제 대사는 TIDC 매개 CD8과 T 세포 기능 및 생존을 조절합니다[176]. 글루타민과 L-아르기닌 외에도 몇 가지 다른 아미노산도 종양 침윤 CD8과 T 세포 기능 조절에 관여합니다. 따라서 TME 내의 이러한 아미노산에 대한 철저한 평가는 효과적인 암 면역 요법을 위한 전략에 도움이 될 수 있습니다.
지방산 이화작용은 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포 효과기 기능 및 T 세포 매개 항종양 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다[178]. 흑색종 마우스 모델에서 종양 내 동시 저혈당 및 저산소 상태로 인해 종양 침윤 CD8 + T 세포에서 PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor-) 및 지방산 이화작용의 발현이 증가했습니다[178]. 저산소 TME에서 생존하기 위해 종양 침윤 CD8 + T 세포는 저산소증 유도 인자(HIF) 전사 인자, 특히 HIF-1 를 증가시키도록 적응하지만 HIF-2 는 증가시키지 않습니다[179]. 뉴클레오시드인 아데노신은 DNA와 RNA의 구성 요소입니다. 흥미롭게도, 그것의 축적은 종양 성장 및 진행에 관여하고 CD8 플러스 T 세포의 이펙터 기능을 손상시킵니다. 추가 분석에 따르면 아데노신은 말초 및 종양 침윤 T 세포에서 A2A 수용체 매개 경로를 통해 중앙 기억 T 세포 생성을 약화시키는 것으로 나타났습니다[180]. 앞서 논의한 대사 인자 외에도 추가 대사 인자가 종양 침윤 CD8과 T 세포 생존 및 기능을 조절합니다. 이러한 모든 대사 요인에 대한 자세한 이해는 종양 침윤 CD8 플러스 T 세포의 항종양 기능을 회복하는 데 도움이 될 수 있습니다.
암 면역 요법에서의 톨-유사 수용체 작용제
TLR은 병원성 발생시 면역 활성화의 조절에 관여합니다. TLR은 천연 면역 조절제로 작용할 수 있으므로 암 면역 요법에서 잠재력을 활용할 수 있습니다[181]. TLR은 병원체에 의해 발현되고 또한 죽어가는 스트레스를 받은 세포에서 방출되는 내인성 손상 관련 분자 패턴(DAMP)과 관련된 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식합니다[182]. TLR의 면역 자극 특성을 감안할 때 TLR 작용제는 종양에 대한 숙주 면역을 강화하기 위한 암 면역 요법과 관련되어 있습니다[183]. TLR 작용제는 TME에서 면역 세포 활성화를 촉진하고 내성 및 면역 억제 신호를 약화시키는 것으로 보고되었습니다[184]. TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 및 TLR9 리간드를 포함한 여러 TLR의 역할은 CD8 플러스 T 세포 항종양 효능을 향상시키는 데 잘 확립되어 있습니다[185-190]. TLR1/2 및 7은 CD8 + T 세포에서 PD1 발현을 감소시켜 항종양 효능 및 종양 억제를 증가시킵니다[185]. TLR1/2의 조절 기능은 CD8 및 T 세포의 4-1BB 매개 활성화 및 항종양 반응에서 보고되었습니다[191]. TLR1/2의 작용제인 diplodocid는 항-PD-L1- 기반 암 면역 요법 동안 항종양 CD8 + T 세포 효능을 향상시켰습니다[192]. 쥐의 백혈병 모델에서 small-molecule agonist 23(SMU-Z1)은 TLR1과의 결합을 통해 TLR2를 유도하여 CD8과 T 세포의 증식을 촉진했습니다[193]. 이 TLR2 작용제는 또한 CD8 플러스 T 세포에 의한 항종양 효과를 유도하는 데 필요한 인간 DC 표현형 CD141 플러스와 관련이 있습니다[194]. TLR3 작용제는 또한 항체 매개 암 면역요법과 함께 CD8 플러스 T 세포 효과기 기능을 향상시키는 것으로 보고되었습니다[186].
돌이킬 수 없는 T 세포 고갈은 체크포인트 억제제의 실패와 관련이 있습니다. CD40–TLR4 축을 표적으로 삼아 전임상 암 모델에서 T 세포 이펙터 기능을 회복했습니다[195]. TLR4 작용제 및 기타 암 치료제는 CD8 플러스 T 세포 항종양 효능을 성공적으로 촉진하는 것으로 보고되었습니다[187,196]. TLR5의 작용제인 CBLB502는 이식편 대 종양 모델에서 CD8 + T 세포 매개 항종양 반응을 촉진했습니다[197]. 결장 및 유방 전이성 전임상 생체 내 모델에서 TLR5 작용제는 종양 항원과 무관한 기관 특이 면역 보조제 기능을 보여주었습니다[188]. TLR7 작용제를 사용한 종양 내 치료는 TME에서 M1 대식세포를 촉진하고 IFN 발현을 증가시켜 CD8 + T 세포 효과기 기능을 유도했습니다[198]. TLR7/8의 작용제(즉, MEDI9197)는 국부적 효과를 촉진하여 CD8 플러스 T 세포 효과기 기능 및 항종양 효과를 향상시켰습니다[199]. TLR7/8의 이중특이적 효능제는 흑색종, 방광 및 RCC 종양 모델에서 보고되었습니다. TLR7/8 이중특이 작용제는 림프절에서 DC 활성화 및 확장을 증가시켜 세포독성 CD8 플러스 T 세포의 프라이밍 및 확장을 강화했습니다[200]. TLR9는 궁극적으로 세포독성 CD8 + T 세포를 확장시켜 종양 세포의 살상을 강화하는 항원 부하 종양 DC의 축적, 성숙 및 림프절 이동을 조절하는 것으로 보고되었습니다[201]. 함께, 이러한 결과는 TLR 작용제가 암 면역 요법에서 항암 효능을 향상시키는 잠재적인 치료 도구임을 시사합니다.
암 면역 요법에서의 STING
인터페론 유전자 자극제(STING)는 소포체(ER)의 세포내 수용체로, DNA 매개 면역 반응에 중요한 역할을 합니다[202]. 또한 세포질 DNA 감지 경로이기도 합니다. 세포질의 DNA 센서는 주로 IFN-1 발현을 통해 선천적 면역 체계를 활성화하는 cGAS(cyclic GMP-AMP Synthase)입니다[203]. STING에 의해 유발된 IFN-1 생성은 DC 활성화를 촉진하여 궁극적으로 종양 항원에 대해 CD8과 T 세포를 활성화합니다[204]. STING의 차등 발현이 CRC에서 보고되었습니다. 더 높은 STING 발현은 암의 초기 단계에서 관찰되며 CD8 + T 세포의 더 높은 종양 침윤과 관련이 있습니다. CRC에서 STING의 높은 발현은 암 환자의 전체 생존율 증가와도 관련이 있습니다. 대조적으로 낮은 STING 발현은 낮은 침윤 및 환자의 낮은 생존과 관련이 있습니다[205]. CDN(Cyclic dinucleotides)은 면역 반응을 유도할 수 있는 STING 작용제입니다[206]. 생체 내 연구에서 STING 작용제로 치료한 결장암 종양은 CD8 + T 세포에서 종양 부하가 감소하고 ICOS 및 IFN의 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다[205]. STING은 또한 화학 요법 약물 효능을 조절합니다. 예를 들어, TNBC의 BRCA 결핍 모델에서 PARP-1 억제제의 효능은 STING 매개 CD8과 T 세포 항종양 효과에 의존했습니다[207]. VEGFR2, PD-1 및 CTLA-4 차단과 함께 STING 기반 면역 요법의 결합된 효능은 CD8과 IFN- 및 T 세포 집단 및 기능을 개선함으로써 암 치료에서 유망한 결과를 보여주었습니다[208].
면역 치료제 외에도 STING 작용제 및 기타 화학 요법 약물은 유망한 결과를 보여주었습니다. 예를 들어, 전임상 생체 내 종양 모델에서 STAT3 억제제와 STING 작용제를 병용 치료하면 CD8 + T 세포 침윤이 촉진되고 TME에서 Treg 및 MDSC가 감소하여 항종양 반응이 나타납니다[209]. CDN에는 약물 전달에 대한 장벽과 빠른 제거를 포함하여 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 따라서 개선된 버전의 CDN도 보고되었습니다. STING-활성화 나노입자(STINGNP)는 면역 체크포인트 억제제와 함께 TME 및 센티넬 림프절에서 STING 신호를 증가시켜 향상된 면역원성 및 종양살상 미세환경을 유도합니다[206]. STING 효능제의 떠오르고 유망한 역할은 강력한 항종양 반응으로 이어지는 CD8 플러스 T 세포 이펙터 기능을 개선하는 유망한 미래를 가질 수 있습니다.
끝 맺는 말
요약하면, 숙주 및 TME에서 암 유발 면역억제 환경은 수많은 항종양 치료제의 실패 및 그에 따른 약물 내성의 주요 원인입니다. 암 치료에 대한 현재의 접근법은 종양 세포를 치료하여 세포 사멸을 유도하는 것을 기반으로 합니다. 그러나 체크포인트 억제제의 발견과 그 효능으로 인해 성공적인 치료 계획을 위해 종양 면역을 고려하게 되었습니다. 새로운 경향은 종양과 면역 체계를 표적으로 삼는 것이 특히 혈액암에서 유망한 치료 결과를 가지고 있음을 시사합니다. 그러나 고형 악성 종양 환자를 대상으로 진행 중인 여러 임상 시험의 결과는 여전히 예상됩니다. 화학요법제로 유도된 TME 가소성은 CD8 + T 세포 매개 항종양 반응에 매우 중요하므로 약물 내성을 극복하기 위해서는 TME의 약물 유발 변화에 대한 명확한 이해가 필수적입니다. 따라서 TME에서 사이토카인/케모카인, 단백질 키나아제 및 대사 인자의 항신생물 치료 유도 변화에 대한 기본 지식은 CD8과 T 세포 매개 항종양 반응을 회복하는 데 필수적입니다.
감사의 말
저자는 Enrico Benedetti가 부서 리소스 및 재정 지원에 대한 액세스를 제공하고 Arnav Rana가 원고를 편집하고 외과, 재향 군인 경력 과학자 상(BX004855) 및 국립 암 연구소 상(CA 216410)에서 자금 지원을 제공한 것을 인정합니다. ARBR은 NCI Award(CA 219764) 및 Veterans Affairs Merit Award(BX003296)의 지원을 받습니다.
저자 약력
산디프 쿠마르
Sandeep Kumar는 면역학 및 암 생물학에 대한 폭넓은 배경을 가지고 있으며 T 세포 매개 항종양 반응에 대한 특정 교육 및 전문 지식을 갖추고 있습니다. Roswell Park Cancer Institute에서 박사후 과정을 밟는 동안 Kumar 박사는 암세포의 세포사멸 저항성과 관련된 사이토카인/케모카인의 역할을 탐구했습니다. 현재 Kumar 박사는 T 세포 생물학에서 다양한 MAPK 상류 및 하류 가족 구성원의 역할과 유방암 및 췌장암의 면역 요법에 대한 이러한 발견의 의미를 탐구하고 있습니다.
바사비 라나
Basabi Rana는 University of Calcutta(현재 Kolkata)에서 생화학 박사 학위를 받았으며 Boston University School of Medicine에서 박사후 과정을 수료했습니다. 그녀는 WNT/-카테닌 신호를 제어하는 신호 메커니즘을 설명하고 내성을 개선하기 위한 TRAIL-PPAR 리간드 조합 요법의 효과에 대해 광범위하게 연구했습니다. 그녀의 연구실에서의 현재 연구는 치료 저항의 신호 메커니즘을 이해하고 이를 극복하기 위한 전략을 설계하는 데 중점을 두고 있으며 특히 간세포 암종에서 소라페닙 저항에 중점을 두고 있습니다.
아제이 라나
Ajay Rana는 박사 학위를 마쳤습니다. Indian Institute of Chemical Biology에서 생화학을 전공했고 Harvard Medical School에서 세포 신호 및 암 생물학에 대한 박사후 과정을 수료했습니다. Rana 박사는 세포 신호 및 유방암 분야에서 잘 알려져 있습니다. 그의 연구실의 현재 초점은 유방암, 췌장암 및 간암에서 MAPK 및 기타 관련 단백질을 기술하는 것이며 특히 메커니즘 기반 표적 치료법을 식별하는 데 중점을 둡니다.
수닐 케이. 싱
Sunil Singh은 박사 학위를 받았습니다. 인도 뉴델리에 있는 Jawaharlal Nehru University에서 생명과학 박사 학위를 받았습니다. 현재 그는 췌장 및 유방 악성종양에서 MAPK 상류 조절기의 조절 기능을 연구하고 있습니다.
참조
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