실험실에서 진료소까지, 획기적인 발전을 가져온 IgAN의 병리학적 메커니즘

면역글로불린 A 신병증(IgAN)은 흔한 원발성 사구체 질환입니다. 현재 가장 널리 받아들여지고 있는 병리학적 기전은 다중 히트 이론이나 4-히트 이론이지만, 보체의 비정상적인 활성화, 복합 자가염증 질환 가능성, 유전적 요인 등 설명할 수 없는 몇 가지 임상 현상이 있습니다. 또한, 현재 IgAN 치료를 위한 약물이 거의 없는데, 이는 IgAN의 발생 및 발달의 병리학적 메커니즘을 완전히 이해하지 못한다는 사실과 관련이 있을 수 있습니다.

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2024년 4월 13일부터 16일까지 우리나라에서 가장 먼 나라 아르헨티나에서 2024년 세계신장학대회(WCN)가 열렸습니다. 이번 컨퍼런스에서는 총 1개 이상의000 초록이 전시되었으며, 그 중 5개 이 초록은 IgAN의 발생 및 발달에 대한 병리학적 메커니즘의 새로운 진행 상황을 명확하게 보여줍니다. 이 5개의 초록 중 4개는 임상 사례 또는 임상 연구이고, 1개는 동물/실험실 모델 연구입니다. 그들은 일부 바이오마커와 신장 생검 상태가 IgAN의 발생 및 발달과 관련이 있을 수 있음을 밝혔으며, 몇 가지 새로운 치료 목표도 제안했습니다.

중요한 정보

① 증례 보고에 따르면 IgAN, 신피질 괴사, 전신 자가염증 질환(SAID) 사이에 인과관계가 있을 수 있다고 합니다.

② IgAN 환자의 족세포 병리/손상의 존재는 질병의 중증도와 관련이 있습니다.

③ 중등도 내지 중증의 신장 동맥경화증 및 순환 GDF-15 수준은 IgAN 환자의 심신 예후에 영향을 미칠 수 있습니다.

④ JAK/STAT 신호는 IgAN 환자에서 활성화되며 IgAN의 잠재적인 치료 표적입니다.

⑤ T 세포 침윤은 신장 내 IgA 침착의 핵심 메커니즘일 수 있습니다.

사례 보고서: 우연 또는 인과관계, IgAN 및 SAID1

증례 배경: 전신 자가염증 질환(SAID)은 신체 전반에 걸쳐 여러 질환을 특징으로 하는 유전 질환이지만, 신장 침범은 거의 보고되지 않습니다.

증례보고: 38세 남자 환자는 한 달에 한 번 3~7일 동안 발열이 있었고 피로감, 반구진성 발진, 아프타성 궤양/구내염, 경부 림프절 종대, 비장종대, 간헐적인 설사, 복통을 동반하였다. , 관절 통증. 2011년 발열 시 소량의 단백뇨를 동반한 육안적 혈뇨로 병원에 내원하였다. 생화학적 분석에서 혈청 크레아티닌은 0.6 mg/dl이었고, 헤모글로빈++은 소변에 존재했으며, 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR)은 0.5 g/g이었습니다. IgA 수치는 397mg/dl(정상 참고치)였습니다.<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022년 환자는 척추 주위 근육 농양으로 인해 병원에 입원했습니다. 간단한 신대체요법이 필요한 III기 급성 신장 손상(AKI)이 동시에 발생했지만 패혈증이나 저혈압은 없었습니다. 면역학적, 혈청학적, 혈전증적 특징은 정상이었습니다. 3상 복부 CT에서는 양측의 미만성 신피질 관류저하가 나타났습니다(그림 1-A). 우리는 다섯 번째 RBx를 수행했는데, 이는 허혈성 괴사 및 간질 출혈이 있는 경색, 섬유성 초승달 모양의 IgA-GN, 섬유증 및 중등도의 만성 간질 염증을 나타냈습니다. MP 치료를 다시 실시하자 환자의 신장 기능이 회복되기 시작했습니다.

2023년 한 유전 연구에서는 메발로네이트 키나제 결핍(MKD)과 관련된 두 가지 유전 변이(p.Val377IIe 및 p.Pro11Leu)가 확인되었습니다. 전신 증상의 재발로 인해 canakinumab을 다시 투여하여 좋은 임상 반응을 보였습니다. 환자는 현재 무증상이며 크레아티닌은 1.46 mg/dl이고 지속적인 현미경적 혈뇨 및 단백뇨는 약 1 g/d입니다.

사례 논의 및 요약: 이 환자에서는 두 가지 질병, 즉 IgA의 양적 증가와 질적 결함(MDR과 IgAN 사이의 병원성 관계를 설명할 수 있음)으로 이어지는 재발성 감염과 염증성 에피소드가 수렴되었으며, 현저한 조직학적 손상 진행(무응답) 다른 면역억제 요법에 적용).

반면에 SAID 환자는 혈전증이 발생하기 쉽습니다. 슈워츠만 현상은 진행 중인 염증 및 감염과 관련하여 신장 피질 괴사(RCN)의 발병에 역할을 할 수 있습니다. MKD에서는 카나키누맙 치료 RCN에서 사구체 관련이 보고된 바가 없습니다. 설명된 병원성 메커니즘을 통해 우리는 MKD가 신장 증상 발생의 이차적 원인이라는 가설을 세울 수 있습니다.

세포병증은 질병 심각도와 상관관계가 있습니다2

연구 배경: 2017년부터 사람들은 IgAN에서 족세포 손상의 임상적 가치를 연구하기 시작했습니다. 족세포 비대 및 말단 병변의 발생은 족세포 손상의 징후입니다. 이러한 조직학적 징후는 면역억제 요법을 사용하면 신장 예후가 더 좋은 경향이 있지만, 면역억제를 받지 않는 환자는 예후가 더 나쁜 것으로 관찰되었습니다. 라틴 아메리카에서는 이러한 병변의 임상 과정을 평가하는 코호트가 없습니다.

연구 방법: 사례 및 대조 연구

연구 결과: 총 37명의 IgAN 환자가 평균 41±32개월의 추적관찰 기간에 포함되었습니다. 그 중 27%는 족세포 병변(IgAN-p)을 보였고, 72.9%는 족세포 병변의 조직학적 발현 없이 IgAN(IgAN-np)을 나타냈다. ). 임상적으로 IgAN-P 환자의 단백뇨는 IgAN-np군에 비해 3.9±3.0g/g 대 1.6±1.5g/g으로 더 높았으며 통계적 유의성은 없었습니다(p{{19} }.54). IgAN-p 군의 신장 기능은 평균 eGFR이 65.9±45ml/min/1.73㎡ vs 80.2±36.4 ml/min/1.73㎡로 약간 낮았습니다(p{33}}.23). IgAN-p 그룹은 더욱 세분화된 신병증을 나타냈습니다. (92% vs 80% p=0.02), 이는 급성 세뇨관 손상을 동반할 수 있음을 나타냅니다. 조직학적으로 IgAN-p 환자의 80%는 족세포 비대를 나타내고 2%는 팁형 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)을 나타냅니다. MST-C 점수 결과는 족세포증이 없는 환자의 70%에 비해 족세포증이 있는 환자의 96.3%에서 메산지움 증식이 발생한 것을 제외하면 두 그룹 간에 차이가 없었습니다(p=0.02). 국제 SCORE 점수에 따른 예후는 군간 통계적으로 유의하지 않았습니다(p=0.59). 족세포증 환자는 생검 전 면역억제요법을 받는 경향이 있었고(50% vs 37%, p=0.01), 일단 조직학적 진단이 내려지면 면역억제를 계속하기로 결정한 환자는 족세포증 환자에서 더 흔했다(90%). 대 63%, p=0.11). 마지막으로, 장기 결과에서는 신대체요법의 필요성에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. ESKD, eGFR 40% 감소, 신대체요법 필요성 측면에서 두 그룹 사이에는 차이가 없었습니다.

연구 결론: 이전 보고서에서 IgAN 환자의 16%는 족세포 비대 및 말단 병변이 있었습니다. 이번 연구에서는 이런 현상이 더 흔했다(27%). IgAN-np 환자와 비교하여 IgAN-p 환자는 단백뇨가 더 많고 신장 기능이 좋지 않아 더 높은 빈도의 면역 억제 치료가 필요하지만 족 세포증이 없는 환자와 유사한 신장 결과에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 같은. 결과는 이전 코호트에서 관찰된 결과와 유사했습니다.

중등도에서 중증 신장 동맥 경화증 및 순환 GDF{2}} 수준은 IgAN3 환자의 심신 예후에 영향을 미칠 수 있습니다

연구 배경: IgAN 환자의 심혈관 위험은 점차 주목을 받고 있습니다. KDIGO 지침은 IgAN 환자 관리에 있어 심혈관 위험을 평가하고 필요한 경우 적절한 중재를 시행하는 것의 중요성을 분명히 강조합니다. 본 연구는 IgAN 환자의 심신 예후에 영향을 미치는 위험 요인을 조사하는 것을 목표로 했습니다.

연구 설계: 본 연구는 후향적 연구였습니다. 베이징 안전병원에서 최소 1년 동안 정기적으로 추적관찰을 받은 총 353명의 IgAN 환자가 선정되었습니다. 심신 복합종료점 사건 발생 여부에 따라 환자를 A군(n=85, yes)과 B군(n=268, no)으로 나누었다. 두 그룹의 환자의 임상병리학적 특성을 비교 분석하였다. IgAN 환자의 심장 및 신장 예후에 영향을 미치는 위험 요인을 분석하기 위해 단일 요인 및 다중 요인 Cox 모델이 사용되었습니다. IgAN 환자의 혈청 GDF-15 수준도 검출되었습니다.

연구 결과: IgAN 환자의 14.7%(52/353)가 신장 생검 당시 심혈관 질환을 앓고 있었습니다. 환자의 55.8%(197/353)가 고혈압을 앓고 있었습니다. 예후 분석 결과 고혈압(HR=1.810; 95% CI, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), 24시간 요단백 정량( 24hUTP) (HR=1.081; 95% CI, 1.006 ~ 1.162; P=0.033), eGFR (HR=0.980; 95% CI, 0.973~0.987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

연구 결론: IgAN 환자는 심혈관 질환 발병률이 더 높습니다. 고혈압, 초기 단백뇨, eGFR, E1 및 T2 병변과 같은 IgAN과 관련된 전통적인 위험 요소 외에도 중등도에서 중증 신장 내 동맥 경화증도 IgAN 환자의 심신 예후에 영향을 미칩니다. 중등도 내지 중증 신장내 동맥경화증이 있는 IgAN 환자 중 Oxford-E 병변은 IgAN 환자의 심신 예후에 영향을 미치는 독립적인 위험 요소입니다. 이 연구는 내피 세포의 손상이 심장과 신장 질환 사이의 잠재적인 연관성이 있을 수 있음을 시사합니다. 순환하는 GDF-15 수준은 IgAN의 심신 예후와 관련이 있을 수 있습니다.

IgAN4의 잠재적인 치료 표적인 JAK/STAT 신호 전달 경로

연구 배경: JAK(Janus Kinase)-신호 변환기 및 전사 활성인자(STAT) 경로는 세포 증식, 분화, 세포사멸 및 면역을 비롯한 다양한 생물학적 과정에 널리 발현되고 관여하는 세포내 신호 전달 경로입니다. 시스템 조정. 최근 몇 년간의 연구에서는 IgAN의 발병기전에서 수용체 티로신 키나제의 비정상적인 활성화의 역할을 조사했습니다.

연구 설계: 이는 2002년 1월부터 2016년 12월까지 진단된 63명의 IgAN 환자의 임상 데이터를 포함하는 후향적 분석이었습니다. 임상 및 실험실 데이터는 기준 시점과 추적 조사 종료 시 수집되었습니다. 신장 조직 절편을 JAK-STAT 경로 구성요소에 특이적인 항체로 염색했습니다. 다른 6개 사례의 신장 종양의 주변 조직을 대조군으로 사용했습니다.

연구 결과: 연구 모집단은 평균 102개월 동안 추적되었습니다. 환자의 절반 이상이 관해를 달성했으며, 31.1%는 말기 신장 질환(ESRD) 또는 기준 크레아티닌의 두 배로 정의되는 1차 결과를 달성했습니다. JAK3은 주로 세뇨관과 사구체에서 발현됩니다. 대조군과 비교하여 IgAN 환자는 JAK3 염색이 향상되었습니다.

연구 요약: JAK/STAT 신호 전달 경로는 IgAN 환자에서 활성화되며 IgAN의 치료 표적이 될 수 있습니다.

IgAN 생쥐의 신장에는 CD{0}} T 세포 침윤이 다량 존재합니다5

연구 배경: 현재 병리학적 모델은 IgA 항체(Abs)가 사구체 혈관간 영역에 선택적으로 침착되는 이유를 완전히 설명하지 못합니다. 최근 동물 모델에서는 메산지움 항원 IIspectrin에 대한 IgA 자가항체가 위의 메커니즘과 관련이 있을 수 있음이 밝혀졌습니다. 우리는 또한 자발적인 IgAN 모델 마우스(gddY) 마우스의 신장에 다수의 IgA+ 형질모세포(PB)가 축적되어 있고, 이들 PB에 의해 생성된 IgA 자가항체가 II-막 수축 단백질 및 혈관사이 세포 표면에 결합되어 있음을 발견했습니다. gddY 마우스 신장에서 분리된 IgA+ PB의 IgA 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 서열을 분석한 결과 대부분이 다수의 체세포 돌연변이를 포함하고 있음을 발견했는데, 이는 이들이 T 세포 의존적 방식으로 배중심을 통해 생성된다는 것을 시사합니다. . 그러나 어떤 유형의 T 세포가 자가항체 유도를 담당하는지와 같은 IgA 자가항체 생산의 상세한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 본 연구에서는 gddY 마우스의 신장에 침윤된 CD{5}} T 세포를 분석했습니다.

연구 설계: 이 연구에서는 자발적인 IgAN 모델 마우스를 연구 대상으로 사용합니다. 모든 gddY 마우스는 8주령에 단백뇨와 사구체 IgA 침착을 보였으며 그 후 명백한 신부전이 발생했으며 병리학은 인간 IgAN과 유사했습니다. 백혈구는 8-주령 gddY 또는 BALB/c 마우스의 신장에서 분리되었으며 모넨신, 이오놀리신 및 포르볼 에스테르(PMA)로 자극되었으며 표면의 CD4와 IFN- 및 IL에 대해 염색되었습니다.{{5 }} 세포 내. 아니면 FoxP3. 유세포 분석. 샘플은 FACS Canto II(BD Biosciences)를 사용하여 분석되었습니다.

연구 결과: BALB/c 마우스와 비교하여 gddY 마우스는 신장에 CD{0}} T 세포가 많이 축적되어 있는 것으로 나타났습니다. BALB/c와 비교 시, Th1(CD4+ IFN- +), Th17(CD4+ IL-17+), 조절 T(Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​및 여포 보조 T(Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) 세포가 크게 증가했습니다. 반면, gddY 마우스와 BALB/c 마우스의 신장 내 Th2(CD{13}} IL-4+) 세포 수에는 유의한 차이가 없었습니다.

연구 결론: gddY 마우스의 신장에는 Th1, Th17, Treg, Tfh를 포함한 CD{0}} T 세포가 다수 존재하는 반면, Th2 세포는 축적되지 않는 것으로 나타났습니다. 현재 이러한 침윤성 CD{4}} T 세포와 IgA형 자가항체 생산 사이의 직접적인 연관성은 불분명합니다. 우리는 IgAN에서 IgA 자가항체를 유도하는 데 있어 이들 세포의 역할을 계속해서 규명할 것입니다. 그 역할이 명확해지면 IgAN의 잠재적인 치료 표적 중 하나가 될 수 있습니다.

Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?

시스탄체신장 질환을 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용된 전통 중국 약초입니다. 말린 줄기에서 추출됩니다.시스탄체데스티콜라, 중국과 몽골의 사막이 원산지인 식물. cistanche의 주요 활성 구성 요소는 다음과 같습니다.페닐에타노이드배당체, 에키나코시드, 그리고액티오사이드, ki에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.d네건강.

신장질환은 신장질환으로도 알려져 있으며, 신장이 제대로 기능하지 못하는 상태를 말합니다. 이로 인해 신체에 노폐물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.

첫째, 시스탄체에는 이뇨 성분이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, 소변 생산량을 늘리고 신체에서 노폐물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 신장에 가해지는 부담을 완화하고 독소가 쌓이는 것을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨 작용을 촉진함으로써 시스탄체는 신장 질환의 흔한 합병증인 고혈압을 줄이는 데도 도움이 될 수 있습니다.

게다가 시스탄체에는 항산화 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활성 산소 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해 발생하는 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 보호하는 데 도움이 됩니다. 시스탄체에서 발견되는 페닐에타노이드 배당체는 자유 라디칼을 제거하고 지질 과산화를 억제하는 데 특히 효과적입니다.

또한 시스탄체에는 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발병과 진행에 있어서 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항염증 특성은 전염증성 사이토카인의 생성을 줄이고 염증 필수 경로의 활성화를 억제하여 신장의 염증을 완화하는 데 도움이 됩니다.

또한, 시스탄체는 면역조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서는 면역 체계가 제대로 조절되지 않아 과도한 염증과 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 생산과 활동을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이러한 면역 조절은 염증을 줄이고 신장의 추가 손상을 예방하는 데 도움이 됩니다.

또한, 시스탄체는 세포로 신장관의 재생을 촉진하여 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 신세뇨관 상피세포는 노폐물과 전해질의 여과와 재흡수에 중요한 역할을 합니다. 신장 질환에서는 이러한 세포가 손상되어 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 개선하는 데 도움이 됩니다.

신장에 대한 이러한 직접적인 효과 외에도 시스탄체는 신체의 다른 기관과 시스템에도 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한 이러한 전체적인 접근 방식은 신장 질환에서 특히 중요합니다. 신장 질환은 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문입니다. 체는 일반적으로 신장 질환의 영향을 받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 기관의 건강을 증진함으로써 시스탄체는 전반적인 신장 기능을 개선하고 추가 합병증을 예방하는 데 도움을 줍니다.

결론적으로, 시스탄체는 수세기 동안 신장 질환 치료에 사용된 전통 중국 약초입니다. 활성 성분에는 이뇨제, 항산화제, 항염증제, 면역 조절 및 재생 효과가 있어 신장 기능을 개선하고 추가 손상으로부터 신장을 보호하는 데 도움이 됩니다. , cistanche는 다른 기관 및 시스템에 유익한 효과를 가져 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식을 만듭니다.