위장관 상피 선천성 면역 - 새로운 모델로서의 지역화 및 오가노이드
Jun 20, 2023
인간의 위장관은 미생물 자극과 지속적으로 접촉합니다. 그것의 장벽은 공생 박테리아와의 공존을 보장하는 동시에 침입하는 병원균을 감시할 수 있어야 합니다. 상호 작용의 중심에는 신체의 경계를 표시하는 상피층이 있습니다. 그것은 미생물에 대한 염증 반응을 일으키기 위해 Toll-like 수용체와 같은 다양한 선천적 면역 센서를 갖추고 있습니다. 이 복잡한 시스템의 기능 장애는 염증성 장 질환과 같은 염증 관련 병리를 초래합니다. 그러나 세포 상호 작용의 복잡성, 분자 기반 및 발달에 대해서는 잘 알려져 있지 않습니다. 최근 몇 년 동안 줄기 세포 유래 오가노이드는 전염병을 포함한 광범위한 병리학 및 개발을 위한 유망한 모델로 점점 더 주목을 받고 있습니다. 또한, 오르가노이드는 체외에서 상피 선천성 면역 연구를 가능하게 합니다. 이 리뷰에서 우리는 타고난 면역 감지 및 개발을 논의하기 위해 위장 상피 장벽과 그 지역 조직에 초점을 맞춥니다.
미생물 자극에 노출되면 면역력이 향상될 수 있는데, 이는 미생물 자극이 신체를 자극하여 면역 세포와 면역 분자를 생성함으로써 신체의 면역 반응을 자극할 수 있기 때문입니다. 구체적으로 미생물 자극에 대한 노출은 대식세포, 수지상세포, 자연살해세포 등의 면역세포를 활성화시켜 면역세포의 증식과 분화를 촉진하고 면역세포의 활력과 내병성을 향상시킬 수 있다. 또한 미생물 자극은 염증 반응과 면역 조절을 촉진하고 병원체에 대한 신체의 면역 방어력을 향상시킬 수 있습니다. 따라서 미생물 자극에 대한 합리적인 노출은 인체 면역의 향상을 촉진할 수 있습니다. 면역력 향상이 필요하다고 볼 수 있습니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 고기 회에는 다당류, 두 버섯, Huang Li 등과 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 이러한 성분은 면역 체계에서 다양한 종류의 고기를 자극할 수 있습니다. 면역 생존 능력을 증가시키는 세포.
키워드
위장관. 면역. 지역화 및 유기체.
소개
위장관은 음식의 소화에 필요하며 구강에서 식도, 위, 소장, 대장을 거쳐 항문까지 이어집니다. GI 내강은 다양한 공생균, 공생균, 때때로 병원균에 의해 식민화됩니다. 미생물 집락은 위에서 103미생물/ml 미만에서 소장에서 103-107미생물/ml, 결장에서 1011-1012미생물/ml의 구배를 따릅니다([1-3]에서 검토). 선상 위부터 위장관은 단일 층의 원주 상피 세포로 둘러싸여 있습니다. 이 상피층은 접합 단백질 복합체에 의해 밀접하게 맞물려 물리적 장벽을 강화하는 서로 다른 특화된 세포로 구성됩니다(그림 1).
소화관 미생물군뿐만 아니라 섭취한 병원체와 상피 세포 사이의 상호 작용은 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 매개되며, 여기에는 Toll 유사 수용체(TLR), 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인(NOD) 유사 수용체(NLR) 등이 포함됩니다. 세포질 수용체(그림 2, [7, 11]에서 검토됨). 이러한 PRR은 미생물 관련 분자 패턴(MAMP) 및 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 인식하는 데 중요한 역할을 합니다. 상피 세포에서 PRR 활성화 시, 다운스트림 신호 캐스케이드는 전문 면역 세포를 지시하기 위해 NF-κB 경로와 같은 염증 경로를 통해 다양한 사이토카인 및 케모카인의 발현을 유도합니다([8, 12-16]에서 검토됨). 고전적인 PRR 외에도 알파-키나아제 1(ALPK1)과 같은 박테리아 활동의 추가 센서가 최근에 발견되었습니다[17–19]. NLR 단백질로 구성된 세포질 복합체인 Inflammasome은 박테리아 대사산물과 같은 추가적인 분자 패턴을 인식합니다([7, 9]에서 검토됨).
PRR 감지를 포함한 위장관 선천적 면역 반응은 잠재적으로 유해한 병원체로부터 보호할 필요성과 다양한 내강 마이크로바이옴에 대한 노출을 견딜 수 있어야 합니다. 따라서 PRR 신호의 발현과 기능은 병원균 감지뿐만 아니라 조직 항상성(Box 1)과 급성 위장염, 위염, 염증성 장 질환(IBD)을 포함한 염증성 질환에도 큰 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 12, 13, 20, 21]). 이러한 각 질병은 완전히 다른 병인을 나타내지만 중요한 특징을 공유합니다. 즉, 환경과 신체 사이의 인터페이스가 크게 교란됩니다. 그러나 장 상피층의 변화, 특히 선천적 면역 기능에 영향을 미치는 변화가 위에서 언급한 질병의 원인인지 결과인지에 대한 논쟁이 계속되고 있습니다.
PRR 신호에 대한 대부분의 지식은 조혈 세포에 대한 연구에서 수집되었습니다. 침투하는 면역 세포의 기능과 상피 세포의 PRR 신호 기능을 구별하는 것은 어려운 일이었습니다. 주요 장애물은 순수한 상피 세포를 분리하고 PRR에 대한 신뢰할 수 있는 항체를 생성하는 데 어려움이 있음을 포함합니다. 장 상피 줄기 세포에서 파생된 오가노이드가 발전함에 따라 이제 1차 상피 세포의 선천적 면역 반응에 대한 조사를 가능하게 하는 환원 실험 모델을 사용할 수 있습니다. 오가노이드는 자기 조직화 능력이 있고 원래 기관의 일부 기능(예: 분비, 여과, 흡수, 수축)을 유지하는 줄기 세포 유래 3-차원 세포 배양으로 정의됩니다. 오가노이드는 조직 상주 성체 줄기 세포(ASC) 또는 만능 줄기 세포(PSC)에서 성장할 수 있기 때문에 세포는 변형되지 않습니다. 함께, 두 가지 유형의 오가노이드는 흉내낼 수 있는 장기의 광범위한 레퍼토리를 포함합니다([4, 22, 23]에서 검토). 두 기술 모두 장점이 있습니다([4, 22, 23]에서 검토). 예를 들어, ASC 유래 오가노이드의 배양은 엄청난 확장 가능성을 가지고 있고 상대적으로 균질하며 PSC 유래 오가노이드는 매우 다른 발달 기원의 세포(예: 상피 및 중간엽 세포)를 결합한다는 점에서 더 복잡합니다. PSC 유래 오가노이드는 발달 단계의 분석을 허용하지만 생체 내에서 발견되는 상피층으로의 완전한 분화 수준에 도달하지 못할 수 있습니다[24]. 태아 조직에서 생성된 ASC 유래 오가노이드는 또한 태아 상피가 배양에서 노화되기 때문에 태아 상피의 성숙에 대한 연구를 가능하게 할 수 있습니다[24, 25].
이 검토는 오가노이드를 사용한 연구에서 얻은 통찰력을 강조하고 상피 선천성 면역 연구를 위한 이 기술의 잠재력에 대해 논의할 것입니다. 우리는 위장관의 지역 조직에 중점을 둡니다.
위장관의 지역 정체성 및 타고난 면역 신호
위장병을 살펴볼 때 그들 중 일부는 위장관의 특정 부분에 국한된다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. IBD에는 크론병(CD)과 궤양성 대장염(UC)이 포함되며 염증의 차등적이고 질병 특이적 패턴을 나타냅니다. UC는 직장에서 시작하여 결장에서 발견되지만 CD는 위장관의 모든 부분에 영향을 미칠 수 있습니다. 구강에서 항문으로. 또한 CD는 위장관 내 분절성, 불연속성 염증을 특징으로 하는 반면, UC는 일반적으로 결장의 지속적인 염증으로 설명됩니다([26, 27]에서 검토). 식도, 위, 결장에서 암 발병률이 높고 감염과 염증이 이러한 암의 발달과 진행을 촉진할 수 있습니다([28, 29]에서 검토). 대조적으로 소장의 악성 변형은 매우 드뭅니다([30]에서 검토). 위장관에서 이러한 질병의 명백한 분절 특이성은 수수께끼로 남아 있지만, 그들의 지역 특이적인 기원이 상피 장벽 기능, 선천적 면역 및 점막 재생의 긴밀하게 균형 잡힌 시스템의 지역 특이적인 교란에 뿌리를 두고 있다고 추측하고 싶습니다. . 따라서 위장관 내 분절의 차이점을 강조하는 것은 흥미로운 일입니다.
위장관은 매우 뚜렷한 물리적 기능을 가진 여러 해부학적으로 정의된 세그먼트로 구성됩니다([31]에서 검토됨). 위의 주요 기능은 음식을 소화하고 위산에 의해 들어오는 병원균을 제거하는 것입니다. 영양소는 위의 상피층에 도달할 필요가 없습니다. 따라서 신체는 보호 점액 장벽에 많은 투자를 하여 산뿐만 아니라 내강 내용물로부터 상피 세포를 보호합니다([32, 33]에서 검토). 반대로 소장의 주요 기능은 소화뿐 아니라 영양분의 흡수입니다. 이에 따라 소장은 세포 표면이 영양분과 밀접하게 접촉하는 장 내강으로 돌출된 융모로 인해 상당히 확장된 표면적을 가집니다. 대부분의 소화는 근위부 소장, 십이지장 및 공장에서 이루어지며 융모는 길고 가늘습니다. 공장은 다소 느슨한 점액을 장식하여 상피층을 보호하고 음낭을 멸균 상태로 유지하는 항균 펩타이드[34]를 분비하는 Paneth 세포의 비율이 가장 높습니다([35]에서 검토).
융모는 회장 쪽으로 점점 더 짧아지고 넓어집니다([36]에서 검토). 여기서 다시 점액이 보호의 중요한 부분을 차지합니다. 술잔 세포의 비율이 가장 높으면 회장은 더 두꺼운 점액층을 가지며 공장보다 소화 및 흡수 속도 [34] ([31]에서 검토). 마지막으로, 결장은 물을 재흡수하고 수조 개의 공생 박테리아를 안전하게 수용할 수 있도록 광범위하고 두껍고 이중층인 점액 덮개에 투자합니다. 결장에는 융모가 없으며 음낭은 소장보다 작습니다. Paneth 세포는 없고 술잔 세포 비율은 상피층의 25%까지 될 수 있다[37]. 따라서 3개의 장 분절은 상피 세포와 미생물군 사이의 안전한 거리를 유지하기 위한 서로 다른 전략을 가지고 있습니다. 면역 경로의 MAMP 인식 및 활성화는 이 상호 작용의 또 다른 계층이므로 위장관을 따라 구조화되는 것이 타당합니다([38]에서 검토). 그러나 PRR 조직의 구조를 정확히 형성하는 것이 무엇인지에 대한 흥미로운 수수께끼로 남아 있습니다.
소화 및 영양소 흡수와 같은 지역 기능에 중요한 유전자가 머리 꼬리 축을 따라 공간 구획화를 따르는 것은 직관적이지만([39]에서 검토됨) 그러한 조직은 상피 선천 면역 신호에 대해 예상되지 않았습니다. 이전 연구에서는 MAMP를 사용한 자극에 대한 반응으로 PRR 신호 전달의 조절을 보고했습니다. 예를 들어, TLR4 반응성은 출생 후 감소하는데, 아마도 분만 중 LPS에 노출되고 이후 장에 군집이 형성되기 때문일 것입니다[40]. 또한 리간드 CpG-DNA로 TLR9를 자극하면 Tlr4 발현이 감소하고 TLR4 신호 전달이 억제됩니다[41]. 따라서 위장관에서 미생물, 그 분자 및 대사물과의 접촉은 소화관 내강을 향한 PRR 발현의 침묵을 초래할 것으로 예상되었습니다([14]에서 검토됨). 그러나 TLR을 표적으로 하는 신뢰할 수 없는 항체와 같은 기술적 어려움으로 인해 모순된 결과가 현장에서 혼란을 야기했으며 특정 PRR이 발현되었는지 여부가 불분명했습니다([42]에서 검토). 생체 외 분리된 상피 세포에서 Tlr2 및 Tlr4의 mRNA에 대한 초기 노던 블롯은 이 두 Tlr 분자의 발현 수준이 세그먼트 특이적임을 나타냅니다. Tlr2는 주로 결장에서 발현되는 반면 Tlr4는 주로 위와 결장에서 발현됩니다. 이러한 TLR의 전략적 구획화"[43]. 최근 연구에서는 이 분절별 발현 원리가 이 두 TLR을 넘어 확장되고 항상 미생물 부하를 따르지 않는 PRR 신호 전달의 매우 복잡한 지역적 구성을 밝혀냈다는 사실을 발견했습니다[44, 45].
두 연구 중 첫 번째 연구는 Barton 그룹에서 왔으며 여러 수준의 TLR 발현 조직을 밝혔습니다. 이 그룹은 각각 TLR2, 4, 5, 7 및 9의 발현 분석을 가능하게 하는 리포터 마우스의 5가지 변종을 생성했습니다. TLR2 및 5는 소장 및 근위 결장에서 발현되었고, TLR4는 결장에서 발현되었으며 TLR7 및 9는 발현되지 않았다. 이 생쥐의 오가노이드에서 리포터 발현은 생체 내 발현을 밀접하게 모방했으며, 이는 발현이 미생물군 또는 면역 세포와의 접촉과 무관하다는 것을 나타냅니다[45].
두 번째 연구는 위장관의 다른 부분인 신체, 유문, 십이지장, 공장, 회장 및 결장을 포함하는 새로 생성된 인간 및 쥐 오가노이드의 바이오뱅크를 사용했습니다. 오가노이드의 전사 분석은 Barton 그룹에 의해 보고된 TLR에 대한 발현 패턴을 확인했지만, TLR, NLR, 인플라마좀 성분 및 기타 선천성 면역 관련 유전자의 광범위한 차등 발현을 밝혀냈습니다(그림 3 및 [44 ]). 예를 들어, Nod2는 주로 위에서 발현되는 반면 Nlrp1b, Nlrp6 및 Aim2와 같은 여러 인플라마좀 경로 구성 요소의 발현은 장으로 제한되었습니다. 다양한 수용체가 균일하게 발현되었다; 예를 들어, Tlr3 발현은 쥣과 위장관의 모든 분절에서 많은 양으로 검출된 반면, Tlr5는 모든 분절에서 발현되었지만 적은 양이 검출되었습니다[44]. 결과적으로 각 분절은 선천적 면역 수용체 및 신호 구성 요소의 고유한 특정 보완 기능을 가지고 있는 것으로 보입니다.
쥐와 인간 위장 오가노이드를 비교하면 두 종 모두에서 PRR 신호 구성 요소의 복잡한 구성 원리는 동일하지만 개별 PRR 발현 프로필은 다를 수 있음이 입증되었습니다. TLR4 및 NLRP6과 같은 일부 PRR은 두 종의 위장관을 따라 유사하게 패턴화되었습니다. TLR4는 주로 위와 결장에서 발현되었고 NLRP6 발현은 장의 분절로 제한되었습니다. 반면에 TLR1 및 TLR2와 같은 여러 PRR은 두 종 간에 다른 패턴을 보였습니다. 뮤린 오가노이드에서 둘 다 발현이 위장관을 따라 증가하고 결장에서 가장 높은 반면, 인간 오가노이드에서는 발현이 위에서 가장 높고 위장관을 따라 감소했습니다[44]. 또한, TLR5의 발현은 인간 오가노이드에서 더 높았으며, 위에서 가장 높은 수준이 관찰되었습니다[44].
위에서 언급한 바와 같이 오르가노이드는 또한 리간드를 추가하고 후속 표적 유전자 발현을 분석하여 특정 경로가 기능적인지 여부를 테스트할 수 있습니다. 지역 특이적 발현 분석을 보완하면서, 이 연구는 또한 인간과 쥐의 오가노이드가 지역 특이적 기능을 보인다는 것을 발견했습니다. κB 표적 유전자 Cxcl2. Murine jejunum은 PAM3CSK4 및 flagellin에 대한 반응으로 Cxcl2를 상향 조절했지만 LPS에 대한 반응에서는 그렇지 않았습니다. 또한 결장은 이 3가지 테스트 리간드 모두에 대한 반응으로 Cxcl2를 발현했습니다[44]. 대조적으로, 모든 지역의 인간 오가노이드는 플라젤린에 반응하여 인간 Cxcl2 아날로그 IL-8을 발현했지만 LPS 및 PAM3CSK에 반응하지 않았습니다[44]. 따라서 장에서 PRR의 발현뿐만 아니라 기능도 고도로 조직화되고 부분별로 다릅니다. 이러한 실험은 오르가노이드 배지에 자극을 추가함으로써 수행되었으며, 따라서 정점 측이 오르가노이드의 봉인된 루멘을 향하기 때문에 기저측만 자극했습니다. 다른 실험에서는 세그먼트 내의 PRR 발현이 특정 세포 유형 또는 심지어 기저 구획과 같은 세포 이하 위치로 제한될 수 있기 때문에 훨씬 더 높은 수준의 조직이 있음을 보여주었습니다. 아래에 자세히 설명되어 있습니다.
위장관의 모든 영역은 특정 선천 면역 유전자 세트를 발현합니다. 일반화는 어렵지만, 현재의 데이터는 TLR이 위와 결장에서 가장 많이 발현되는 반면, 소장은 inflammasome 성분의 발현이 특징임을 시사합니다. 현재 기본 분자 메커니즘과 진화적 이점은 명확하지 않습니다.
우리는 서로 다른 장 부분의 상피층을 덮는 물리적 및 화학적 장벽이 각각 특정 위협을 모니터링해야 한다고 의심합니다. 예를 들어, 위와 결장은 모두 이중층의 두꺼운 점액층을 가지고 있으며 내부 점액층은 상피층에 단단히 부착되어 있는 반면 소장은 얇고 점성이 있는 점액층으로 덮여 있습니다[46]. 차례로 점액층의 다른 구성은 각각의 소화관 부분의 다른 기능(소화 대 영양소 흡수 대 수분 재흡수)으로 인한 것 같습니다. 점액 두께가 특정 부위에 필요한 PRR의 유형에 영향을 미친다고 생각할 수 있습니다.
상피에 면역 기능을 가진 특수 세포
상피 선천성 면역의 오랜 개념은 세포 유형별 선천성 면역 인식의 존재입니다. 방어 기능을 가진 특화된 상피 세포의 프로토타입은 마이크로폴드(M) 세포와 Paneth 세포입니다. 최근에는 특화된 술잔 세포인 센티넬 술잔 세포로 보완되었습니다. 이러한 특화된 세포의 존재는 영양소 흡수, 미생물군과의 공존, 가능한 침입자 모니터링의 균형을 보장하는 복잡하고 중복된 시스템을 강조합니다. 오가노이드의 직접 분화는 이제 세포 배양에서 이러한 세포의 연구를 허용합니다.
M 세포는 Peyer's patch를 덮는 여포 관련 상피에 위치합니다. 그들은 불규칙한 브러시 경계와 감소된 미세 융모 구조를 가진 독특한 형태를 가지고 있습니다. 그들의 역할은 면역 반응의 조절을 위해 창자 내강의 항원을 상피층을 거쳐 밑에 있는 림프 조직으로 수송하는 것입니다[47]. M 세포 자체와 여포 관련 상피는 여러 TLR을 발현하는 것으로 나타났습니다[48]([14]에서 검토됨). 그러나 M 세포는 상피 조직에 많지 않고 Peyer's patch의 복잡한 구조 근처에서만 발견되기 때문에 연구가 어려웠다[47]. 그럼에도 불구하고, M 세포는 지시된 분화를 사용하여 오르가노이드 배양에서 생성될 수 있습니다. 이를 위해 NF-κB 리간드의 수용체 활성화제(RANKL)가 배지에 첨가되어 M 세포 분화의 특징인 전사 인자 SpiB를 상향 조절합니다[49]. NF-κB 서브유닛 RelB가 유전적으로 결핍된 마우스에서 생성된 오가노이드는 RANKL로 자극한 후 M 세포를 생산할 수 없으며, 이는 NF-κB 활성화가 M 세포 발달에 필수적임을 나타냅니다[50]. 인간 오가노이드 배양에서 RANKL 외에도 림프독소 및 레티노산은 M 세포로의 분화를 유도하는 데 중요합니다. 이 M 세포는 특히 로타바이러스 및 레오바이러스와 같은 장 바이러스를 흡수하며 오가노이드 배양에서도 자연 M 세포 기능의 올바른 표현을 나타냅니다[51]. 미래의 오가노이드 연구는 상피 NF-κB 신호, M 세포 발달 및 면역 세포와의 통신의 상호 연결을 계속 밝혀야 할 것입니다.
Paneth 세포는 소낭 기저부에서 장 줄기 세포와 섞여 있으며 항균 펩타이드를 분비하기 때문에 오랫동안 줄기 세포 구획의 수호자로 여겨져 왔습니다. 예를 들어, Paneth 세포는 미생물 패턴과 선천적 면역 메커니즘에 의해 조절되는 것으로 보이는 과정인 알파 데펜신을 분비합니다[52, 53]. 또한 쥐 소장의 crypt region에서 처음 발견된 NOD2[54]는 Paneth 세포에 의한 여러 알파 데펜신의 분비를 조절하여 적응 면역의 활성화를 유도합니다. Paneth 세포는 또한 TLR5를 발현하고 Paneth 세포가 풍부한 오가노이드는 특히 높은 수준의 TLR5를 발현합니다. 자극 후 RNA 시퀀싱은 정상적인 소장 오가노이드가 NF-kB 유도 사이토카인과 같은 플라젤린으로 자극에 대한 반응으로 중간 수준의 TLR5 하류 표적 유전자만 발현하는 반면, 많은 수의 Paneth 세포를 포함하도록 지시된 오가노이드는 훨씬 더 강하게 장착됨을 보여줍니다. 이는 Paneth 세포가 소장에서 플라젤린에 대한 주요 반응자임을 나타냅니다[44, 45]. 표적 유전자 발현과 달리 Paneth 세포의 가장 극적인 반응(탈과립화, 압출 및 세포 사멸)은 TLR 리간드에 의한 자극에 의해 유발되는 것이 아니라 전문적인 면역 세포 유래 사이토카인 인터페론-감마에 의한 자극이 필요합니다[55]. 오가노이드의 이러한 결과는 생체 내에서 인터페론-감마 자극 후 Paneth 세포 탈과립 및 압출을 보여주는 관찰과 일치합니다[55]. 이것은 상피층의 견제와 균형 시스템을 우아하게 강조합니다.
술잔 세포는 상피층에 점액 장벽을 형성하는 데 결정적인 글리코실화된 점액을 생산하기 때문에 상피 방어에 중요합니다([56]에서 검토됨). 생쥐에서 MUC2 결핍은 자발적인 염증을 일으키고 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다[57, 58]. 최근에 센티넬 잔 세포라고 불리는 잔 세포의 하위 집합이 마우스 결장에서 기술되었습니다. 조직 외식편을 사용하여 이 연구는 TLR1/2, 4 및 5 리간드에 대한 노출에 대한 반응으로 점액층이 두꺼워지는 것을 확인했지만 TLR9, NOD1 및 NOD2 리간드에 대한 노출에는 반응하지 않았습니다[59]. ,4 및 5는 술잔 세포에서 발현된다[60]. 저자는 반응이 또한 Nlrp6 inflammasome의 존재에 의존하고 다양한 녹아웃 마우스의 조직을 사용하여 점막 림프구와 독립적이라고 결정했습니다[59]. 또한, 이전 보고서에서는 술잔 세포에 의한 점액 분비에 대한 NLRP6 inflammasome의 중요성을 입증했습니다[61]. 이미징은 crypt endocytosed의 정점 영역에 위치한 특정 goblet 세포가 형광 태그가 붙은 LPS를 나타냅니다 [59]. 이 새로 명명된 센티넬 술잔 세포는 TLR 리간드로 처리한 후 빠른 탈과립 및 상피 배출을 겪을 뿐만 아니라 간극 접합에 의해 형성된 세포질 간 가교를 통해 이웃 세포에 칼슘 신호를 전달하여 다른 술잔 세포를 자극하여 점액 분비를 증가시킬 가능성이 있습니다. . 술잔 세포와 Paneth 세포는 모두 분비 계통에 속합니다. 오가노이드는 두 세포 정체성에 대한 방향성 분화를 가능하게 하여 술잔 세포 또는 Paneth 세포가 많이 풍부한 오가노이드를 생성합니다[62]. 이러한 왜곡된 오가노이드의 전사체를 비교하면 분화 경로의 핵심 조절자를 식별하는 데 도움이 됩니다[63]. omics 데이터의 추가 분석과 이러한 오르가노이드의 기능 분석을 통해 선천적 면역 방어에서 두 세포 유형의 역할을 더 잘 이해할 수 있습니다.
마지막으로, 줄기 세포 자체는 쥐의 소장 융모 또는 Paneth 세포에서 발견되지 않는 TLR4[64, 65]와 같은 특정 PRR을 발현하는 것으로 보고되었습니다[66]. 또한 쥐의 선와에서 대부분의 Nod2 발현은 줄기 세포로 제한되는 것으로 보입니다[67]. NOD2 리간드로 자극하면 줄기 세포의 생존과 오가노이드 형성이 증가하여 PRR의 자극이 장 상피 재생을 직접 조절할 수도 있음을 나타냅니다.
의심할 여지 없이, 모든 세포 유형을 보다 자세하게 다루는 유전자 발현 지도를 생성하려는 현재의 노력은 곧 장과 전신에서 선천적 면역 신호의 세포 조직에 대한 보다 완전한 그림을 제공할 것입니다[68-71 ].
세포 극성 및 측면 특이적인 선천적 면역 반응
마지막으로, 위장관 상피 세포가 매우 분극화되어 있으며 특수한 정단면이 장내강을 향하고 있고 기저측면이 조직을 향하고 있다는 점을 고려하는 것도 관련이 있습니다. 항상성에서 MAMP는 정단면에만 도달합니다. 그러나 상피 장벽이 파괴되면 미생물이 기저측면에도 침입할 수 있습니다. 따라서 상피 세포는 신호에 의해 제기된 위협과 일치시키기 위해 기저측면에서 자극될 때만 선택적으로 전 염증 반응을 일으킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. 예를 들어, TLR9는 암 세포주에서 정점 또는 기저측면에서 자극을 받았을 때 뚜렷한 신호 전달 경로를 유도하는 것으로 입증되었으며[72] TLR5는 기저측에서 자극되었을 때 NF-κB 반응 유전자 IL-8만 유도했습니다[73 ].
TLR에 대한 항체 라벨링을 사용한 이전 연구에서는 한쪽에서만 특정 발현이 보고되었지만([14, 16]에서 검토) HA 태그 염색을 사용한 TLR 리포터 마우스 분석에서는 이를 확인하지 않았지만 대신 TLR2, 4 및 5를 입증했습니다. 일부 세포 내 TLR4 [45] 뿐만 아니라 근위 결장의 정단 및 기저 측 모두에 있는 수용체. 이러한 명백한 차이점은 기술적 접근 방식이 다르기 때문일 수 있습니다.
오가노이드는 이제 세포 분극이 오가노이드에 유지되기 때문에 측면 특이적 면역 반응의 직접적인 기능 테스트를 허용합니다. 오가노이드가 세포 외 매트릭스에서 성장하는 표준 조건에서 정점 측은 오가노이드의 루멘을 향하고 기저 측은 세포외 매트릭스를 향합니다[74-76]. 세포외 기질 밖에서 자라면 극성이 역전될 수 있습니다[77, 78]. 오가노이드의 세포가 배양 접시 또는 트랜스웰과 같은 표준 세포 배양 표면에 접종될 때 정단면이 웰의 내강을 향합니다[44, 79-82].
여러 연구에서 오르가노이드를 사용하여 정단 자극과 기저 자극 사이의 특정 차이를 다루지 않고 특정 PRR의 일반적인 기능을 테스트했습니다. 이 연구에는 표준 조건에서 세포의 기저면을 자극하는 오가노이드 배지의 자극이 포함되었습니다. 이 기술을 사용하여 마우스의 위에서 TLR4, 소장에서 TLR2 및 3, 결장에서 TLR2, 3, 4 및 5의 리간드로 기초 자극 후 NF-κB 다운스트림 표적 유전자의 상향 조절이 확인되었습니다[44, 45, 83] 및 인간의 소장 및 결장에 있는 TLR5 및 위에 있는 TLR2 및 5의 리간드[44]. 또한, TLR4 작용제로 쥐 결장 오가노이드의 기저 자극은 특히 분비 계통[64]을 향한 세포 분화를 유도한 반면, NOD2 작용제는 줄기 세포의 생존 증가를 유도했으며[67, 84], 타우린은 NLRP6-의존적 상향 조절을 자극했습니다. inflammasome 하류 표적 유전자 IL-18 [85]. 이 모든 연구에서 정단 자극은 테스트되지 않았습니다.
소수의 연구만이 PRR의 측면별 기능을 다루었습니다. 지금까지 분화된 암세포주를 이용한 연구와는 달리 오가노이드를 이용한 연구에서는 전형적인 NF-κB 의존성 전 염증 유전자의 측면 특이적인 활성화를 확인하지 못했다는 점은 주목할 만하다. TLR1/2, 3, 4, 5, 7/8 및 9의 리간드를 사용하여 정단측 또는 기저측에서 자극될 때 인간 결장 오가노이드에서 파생된 트랜스웰 단층은 유사한 수준의 NF-κB 표적 유전자 IL-6을 발현합니다. [82]. 뮤린 위 오가노이드는 트랜스웰 및 오가노이드 내강으로의 LPS 미세 주입을 포함하여 여러 분석에서 TLR4 리간드 LPS로 정단 자극에 반응했습니다[44]. 뮤린 소장 상피 세포는 손상되지 않은 오가노이드에 추가되어 기저면을 자극하거나 단일 해리 세포에 추가되어 모든 측면 [55].
그러나 NF-κB 반응을 넘어선 최근 연구에서 TLR3의 측면 특이적 기능과 바이러스 감염에서의 중요성을 확인했습니다[82]. 인간 결장 오가노이드 유래 단층을 사용한 실험 결과 중요한 바이러스 방어 유전자 I형 및 III형 인터페론의 발현이 TLR3 작용제로 기저 자극한 후에는 상향 조절되었지만 다른 TLR 작용제로 자극한 후에는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 바이러스에 감염되었을 때 유사하게 오르가노이드의 인터페론 반응은 정점 측 감염에 비해 기저 측 감염 시 훨씬 더 강했습니다. 이것은 오가노이드 유래 단층뿐만 아니라 바이러스가 미세 주입된 오가노이드에서도 볼 수 있습니다. 이 연구는 클라트린-분류 어댑터 AP-1B가 TLR3의 극성화된 발현을 담당하는 분자임을 추가로 확인했습니다. 이에 따라 Ap-1b가 결핍된 마우스는 바이러스 감염 후 악화된 면역 반응을 보였습니다[82]. 이것은 PRR의 양극화된 기능을 확인하고 병원체 인식 및 방어를 추가로 조절하는 데 있어 이러한 수준의 규제의 중요성을 강조합니다.
지금까지 극성 질문에 대한 "모두에게 맞는" 대답은 없으며 PRR 신호의 사이트 특정 특성을 해결하는 것은 미래에 기술적으로 어려운 작업으로 남아 있습니다.
식민화에 대한 반응이자 기본 개발 프로그램으로서의 관용
상피 선천성 면역 조직에 기여하는 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 이와 관련하여 주요 개념은 소위 기회의 창([86–88]에서 검토됨)인 출생 중 불임 장의 식민지화 후 내성 유도였습니다. 이 개념은 면역 항상성과 후속 숙주-미생물 상호 작용을 위한 단계를 설정하는 출생 후 선천적 및 적응적 면역 체계의 프라이밍 기간을 가정합니다.
신생아 면역 체계와 상피 선천성 면역은 불임에서 미생물과의 공존으로의 전환을 마스터할 수 있는 고유한 장비를 갖추고 있습니다. 출생 시 인간 신생아 장은 장 융모와 파네스 세포를 포함하는 선와로 완전히 성숙합니다. 생쥐의 신생아 장 상피층은 더 미성숙하고 서로 다른 발달 단계를 비교하는 전사체 수준에서 측정할 수 있고 [89] 조직 구조와 세포 분화에서 볼 수 있는 극적인 변화를 겪습니다. 더 낮고 세포 이동이나 각질 제거가 없습니다. 그것은 성숙한 Paneth 세포를 포함하지 않습니다. 그러나 장세포는 cathelicidin-like antimicrobial peptide(CRAMP)를 생성합니다[90]. Paneth cell은 생후 2주에 crypt가 형성될 때 나타납니다[91]. 젖을 뗀 시점에 상피는 소낭과 융모, 장세포, 술잔 세포 및 장내분비 세포로 완전히 형성됩니다. Paneth 세포는 항균 펩타이드 생산을 인수했습니다. 술잔 세포는 점액층을 형성하는 뮤신 생산을 증가시켰습니다([92]에서 검토됨).
이러한 상피의 연령 의존적 전이는 소장 상피에서 TLR5 발현의 점진적인 감소와 밀접한 관련이 있습니다. 동시에 TLR3의 발현은 신생아기에 증가합니다. TLR2, 4 및 9와 같은 다른 PRR은 신생아 및 성인 마우스에서 유사한 수준으로 발현됩니다[45, 93].
출생 후 PRR 발현 및 기능의 조절로 이어지는 메커니즘은 불분명합니다. 위에서 언급한 바와 같이 여러 연구에서 출생 후 PRR 발현 조절에 대한 환경, 특히 미생물 집락 형성의 기여를 제안했습니다[40, 41]([14]에서 검토). 그러나 무균 마우스와 특정 병원균이 없는 마우스는 소장이나 결장에서 TLR 발현에 차이를 보이지 않았으며, 이는 초기에 TLR3의 상향 조절이나 TLR5의 하향 조절 모두 미생물총에 의존하지 않음을 나타냅니다[45, 93]. 또한, 오가노이드에서 PRR 신호 전달 요소의 전부는 아니지만 많은 발현이 이미 미생물 제품과 접촉한 적이 없는 조직의 오가노이드에서 정의되었습니다[44]. 이것은 선천적 면역 신호 전달 경로 조직의 많은 부분이 미생물군과의 접촉과 독립적으로 정의되며, 위장관을 따라 일반적인 조직 정체성을 형성하는 위에서 설명한 것과 같은 기본 발달 과정에 의해 결정되는 것으로 보인다는 것을 나타냅니다. . 이것은 성인기 동안 환경 요인에 의한 PRR 발현의 추가 미세 조정을 배제하지 않습니다.
미성숙 상피가 미생물 집락화에 조기에 직면할 때 상피 미생물 상호작용의 적시 조절의 중요성이 분명해집니다. 실패. 발병기전은 다인성으로 간주되지만, 여러 연구에서 조기 장의 염증 유발 신호와 복구 메커니즘 사이의 불균형에 대한 반응으로 발생한다고 밝혔으며([94]에서 검토) PRR의 기여가 제안되었습니다[41, 65, 95 -97]. 여러 연구에서 인간 태아 오가노이드[24, 98, 99], NEC 모델 [100]에 대한 박테리아 및 저산소증에 노출된 정상 쥐 오가노이드[100] 또는 NEC 환자뿐만 아니라 쥐 NEC 모델의 오가노이드[101]를 사용했습니다. 향후 연구에서는 이러한 기존 및 새로운 오가노이드 모델을 사용하여 NEC에서 상피의 기여도를 추가로 정의할 것입니다.
오르가노이드로 IBD의 상피 의존적 측면 모델링
장 상피 장벽 무결성의 손실은 IBD, 즉 CD 및 UC의 정의 특징이며 유전적 소인, 환경 요인, 장내 미생물의 변화, 국소 및 전신 면역 반응의 변경의 다인성 상호 작용으로 인해 발생하는 것으로 보입니다. [27]에서). 현재 치료제는 비반응자 및 부작용의 높은 비율과 관련된 IBD의 (이상) 면역 반응을 주로 표적으로 합니다([27]에서 검토). IBD의 병리생리학에 대한 상피 특이적인 기여에 대한 개선된 이해는 장 상피 장벽 복원 및 따라서 점막 치유에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 새로운 치료 표적을 식별하는 데 필요합니다.
상피 병리학에 대한 통찰력을 얻기 위해 여러 그룹이 UC 또는 CD를 가진 개별 환자로부터 생성된 오르가노이드로 구성된 살아있는 바이오뱅크를 설립했습니다. 이 접근법은 명백하지만 지금까지 이 환자 그룹에서 파생된 오가노이드의 결과를 보고한 연구는 소수에 불과합니다[102-104]. 이것은 IBD 환자의 오가노이드를 생성하기가 더 어렵다는 관찰에 의해 설명될 수 있습니다. 우리의 경험에 따르면 CD 환자에게서 생성된 오가노이드는 첫 계대 동안 더 느리게 성장하고 일부 샘플이 손실되었습니다. 이는 배양에서 더 높은 비율의 박테리아 오염과 관련이 있었습니다[105].
IBD 환자로부터 유래된 오가노이드의 특성화는 감소된 크기 및 발아 능력, 증가된 세포 사멸률, 루미날 잔해 및 상피 세포의 부분적 역분극화를 갖는 표현형을 밝혀냈습니다[106]. UC 또는 CD 환자와 건강한 대조군의 오가노이드를 전반적으로 비교한 결과 장 상피에서 보이는 전사 및 메틸화 차이가 시험관 내에서 유지되는 것으로 나타났습니다[102, 103, 107]. 또한, CD 환자로부터 생성된 오가노이드에 대한 초기 연구는 IBD에서 장 줄기 세포의 영구적인 변경을 제안했습니다. 이것은 활성 CD 병변에서 생성된 오가노이드가 장 상피 줄기 세포 마커의 높은 발현 수준을 유지한다는 관찰에 근거합니다[108]. 이것은 소아 IBD 환자로부터 유래된 결장 오가노이드가 항원 제시 유전자의 연장된 발현 패턴을 보여준 최근 연구에서 어느 정도 확인되었다[109].
IBD에서 일반적으로 발견되는 밀착 연접 및 데스모솜의 손실을 포함하여 장 상피 장벽 기능의 변화에 초점을 맞추면 [110] CD 환자의 오가노이드가 배양 조건에서 접합 변경 표현형을 유지하는 것으로 나타났습니다[105]. 이것은 특히 심한 염증 부위에서 오가노이드가 생성된 경우였습니다[105]. 전 염증성 사이토 카인 TNF- 및 / 또는 IFN- [106, 111]의 적용에 의해 건강한 기증자의 오가노이드에서 접합 단백질의 감소가 유도될 수도 있습니다. 그러나 IBD 환자의 오가노이드에서 접합 단백질 변화의 고정 패턴은 단백질 수준에서만 관찰되었으며 mRNA 수준에서는 관찰되지 않았습니다[105].
이러한 관찰은 IBD 환자의 오가노이드에 몇 가지 변화가 고정되어 있음을 시사합니다. 전부는 아니지만 일부 영구적인 변화가 RNA 수준이 아닌 단백질에서만 볼 수 있다는 관찰은 IBD 환자의 오가노이드에서 전사 후 변형 또는 단백질 분해에 영구적인 변화가 있음을 시사합니다. 그러나 이에 대해서는 자세히 조사해야 합니다.
염증이 있는 상피의 발현 패턴에서 영구적인 변화를 유발하는 것이 정확히 무엇인지는 불분명합니다. 미생물군의 영향은 오랫동안 의심되어 왔습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 상피에 대한 미생물총의 영향은 시간이 지남에 따라 소실됩니다[112]. 이 연구는 마우스 콜로니의 서로 다른 미생물군집 구성이 생체 내 연구에서 교란 요인으로 확인되었기 때문에 여러 마우스 시설을 비교했습니다. 이 효과를 명확히 하기 위해 이 연구는 무균 마우스의 상피 분리물과 오가노이드 배양물과 서로 다른 미생물군을 가진 두 개의 별도의 특정 병원균이 없는 마우스 콜로니를 비교했습니다. 새로 분리된 상피는 RNA 및 단백질 수준에 대한 미생물군 노출의 각인을 보여주었지만, 이 효과는 소장 오가노이드 배양 몇 주 후에 사라졌습니다[112]. 또한, 동일한 IBD 환자의 염증 또는 비염증 영역에서 생성된 오가노이드의 유전자 발현에 대한 글로벌 비교는 염증 영역의 IBD 오가노이드가 배양에서 몇 주 후에 이미 염증 유전자 발현을 상실했음을 입증했습니다. 그런 다음 오가노이드의 전사체를 환자별로 클러스터링했습니다. 따라서 IBD와 건강한 대조군 사이의 영구적인 차이는 그대로 유지되었습니다. IBD 오가노이드의 염증성 표현형은 사이토카인 칵테일을 추가하여 다시 유발될 수 있습니다[107]. 전반적으로 이것은 IBD 환자의 오가노이드에서 관찰된 영구적인 변화가 미생물군 또는 사이토카인과의 접촉과 무관하다는 것을 시사합니다.
따라서 IBD 환자의 장 상피 세포의 일부 영구적인 변화가 선천적 면역 신호의 변화에 의해 유발될 수 있다고 추측하는 것이 타당하지만 이에 대한 증거는 현재 부족합니다. 또한, 장의 염증 부위에서 관찰되는 모든 상피 변화가 정제된 상피에서 영구적으로 보존되는 것은 아니며, 이는 지역 환경의 중요한 기여를 나타냅니다. 미래에는 면역 세포, 염증성 사이토카인 자극 및 미생물과의 공동 배양을 포함하는 보다 복잡한 오가노이드 모델에 대한 새로운 연구가 이 가설을 보다 자세히 설명하는 데 도움이 될 것입니다.
결론, 향후 전망 및 전망
요약하면, 위장관 내의 많은 질병이 불완전하게 이해된 상태로 남아 있지만, 증가하는 증거는 많은 질병의 병인에서 위장관 상피의 중요한 역할을 지적합니다.
위장 상피의 타고난 면역 기능에 대한 제한된 지식은 적절한 실험 모델의 부족에 기인합니다. 오가노이드 기술의 구현으로 이 문제를 극복하기 위한 중요한 조치가 취해졌습니다. 위장관의 각 영역에서 생성된 오가노이드는 기존 지식에 크게 추가될 것입니다. 이전 연구에서 밝혀진 바와 같이 오가노이드의 생성은 대부분 위장관 악성 종양에서 생성되는 변형된 세포주와 달리 1차 위장 세포의 반응을 관찰할 수 있다는 중요한 이점을 제공합니다. 오가노이드의 가장 매력적인 특징 중 하나는 그들이 성인기 동안 세포 정체성의 일부로 생성된 위장관 부분의 특정 특성을 유지한다는 것입니다. 현재의 실험적 연구에 따르면, 위장관 줄기 세포에 지역 정체성이 고정되어 있습니다. 이러한 맥락에서 남은 문제는 개발 중에 이 고유 프로그래밍이 발생하는 방법과 시기를 정확히 결정하는 것입니다.
상피가 환경에 어떻게 반응하거나 상호 작용하는지에 대한 특정 개념을 살펴볼 때, 오가노이드 기술은 이제 위장 상피 내에서 PRR의 미분 및 분절별 표현 및 기능을 조명할 수 있게 되었습니다. 전체 위장관 내의 복잡한 조절 시스템에 대한 전반적인 기능적 결과는 여전히 불분명하며 앞으로 해결해야 할 것입니다. 이를 위해 면역 세포([113]에서 검토), 장 신경계 세포[114], 박테리아 공동 배양과 같은 내강 인자([115]에서 검토)와 함께 오가노이드를 공동 배양하는 것도 중요할 것입니다. .4).
또 다른 중요한 측면은 IBD와 같은 GI 질환에 의해 영향을 받는 환자 조직에서 생성된 오가노이드가 그들이 파생된 해당 조직 표본에서 볼 수 있는 특성 중 일부를 유지한다는 것입니다. 이것은 염증 유발 변화뿐만 아니라 악성 질환의 변화와 관련된 GI 질환의 병인에 대한 상피 및 질병 특이적인 기여를 더욱 해명할 수 있는 독특한 가능성을 제공합니다. 둘 다 상피 유래 선천성 면역의 특정 기여를 포함하는 것으로 판명될 수 있습니다. 이를 위해서는 '살아있는 바이오뱅크'의 체계적 구축이 중요한 단계가 될 것이다. 미래에 대한 비전으로서 이러한 살아있는 바이오뱅크는 현재 "죽은" 생체 물질만 제공하는 기존 바이오뱅크에 부착될 수 있습니다. 이것은 연구뿐만 아니라 환자를 위한 개별화된 진단 및 치료를 촉진하는 또 다른 중요한 단계를 나타냅니다.
상자 1. 위장관의 선천 면역 및 상피 세포는 관찰된 영향이 상피 세포 또는 전문 면역 세포의 선천 면역 신호로 인한 것인지 불분명합니다.
전문 면역 세포와 상피 세포의 상호 작용을 풀기 위해 여러 연구에서 상피 특이 적 녹아웃 또는 최근에는 상피 오가노이드를 사용했습니다. 마우스 모델에서 PRR의 상피 특이 적 결실은 자발적인 염증을 일으키지 않습니다. 그러나 MyD88의 상피 특이 적 녹아웃이 있는 마우스는 실험적 대장염에 더 취약하고 심각한 장벽 파괴, 잔 및 Paneth 세포 반응 손상[121], 뮤신 및 항균 펩타이드 생산 감소[121, 122]를 나타냅니다. 소장 오가노이드는 여러 정제된 PRR 리간드에 대해 염증 반응을 일으키지 않지만[55], 이는 일반화할 수 없고 오가노이드가 생성된 조직의 종, 위치 및 연령에 따라 다릅니다[44, 45].
상피 세포 특이적 PRR 녹아웃 모델에서 자발적 염증 표현형의 부재는 상피의 일반적인 염증 반응 이외의 요인이 상피 항상성에 영향을 미친다는 가설을 뒷받침합니다. 예를 들어, NOD2 작용제인 MDP(muramyl dipeptide)를 사용한 자극은 분리된 줄기 세포에서 성장하는 오가노이드의 수를 증가시켰으며, 이는 선천적 면역 신호가 줄기 세포의 생존을 지원했음을 나타냅니다[67, 84]. 또한 마우스의 데이터는 TNF-와 같은 다른 자극에 대한 반응으로 NF-κB 신호 전달의 세포자살 억제 효과의 중요성을 강조합니다[123]. 흥미롭게도 인간의 경우 NOD2 및 TLR4를 포함한 선천적 면역 유전자의 다형성은 IBD 발병 위험 증가와 관련이 있으며 [124] TNF- 차단은 현재 일부 환자의 IBD에 대한 가장 효과적인 치료법입니다([125]에서 검토).
낮은 수준의 선천적 면역 자극이 점액 분비, 장벽 완전성 및 상피 세포 생존에 중요하다는 그림이 나타납니다. 그것의 손상은 내강에서 상피하 조직으로 장내 세균의 전위를 허용하여 염증을 일으킬 수 있습니다.
감사의 말
삽화에 도움을 준 Ömer Kaya와 편집에 대한 Rike Zietlow에게 감사드립니다.
저자 기여
아이디어: SB 초기 개념: SB 및 Ö.K.; 문헌 검색: Ö.K., NS 및 SB; 초안: Ö.K. 수정, 재작성, 섹션 추가: NS, SB 모든 저자가 최종 원고를 비판적으로 수정했습니다.
펀딩
Projekt DEAL에 의해 활성화되고 조직된 오픈 액세스 펀딩. 이 작업은 Deutsche Forschungsgemeinschaft(DFG GRK 2157; 인간 병원체에 의한 미생물 감염 연구를 위한 3D 조직 모델, 프로젝트 10, SB), 임상 연구를 위한 학제간 센터(IZKF; www.med.uni-wuerzburg.de/izkf)의 지원을 받았습니다. /startseite) Würzburg(NS 및 SB에 AD-427 부여), NS에 DFG SPP1982 SCHL1962/5-2.
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이해 상충
저자는 경쟁 이익을 선언하지 않습니다.
오픈 액세스
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