알파 입자, 양성자 또는 탄소 이온 방사선에 의한 종양 제거에 의한 항 종양 면역 강화 및 면역 억제 세포 및 체크 포인트 분자의 면역 보조제 또는 억제제와의 조합에 의한 항 종양 면역 강화 2 부
Jun 20, 2023
3.3. 입자 및 광자 방사선 및 저산소증
광자 방사선의 생물학적 효과는 산소의 존재에 크게 의존하며 이는 항종양 면역 반응의 자극에도 영향을 미칠 수 있습니다. LET(low-linear-energy-transfer) 방사선이 어떻게 손상을 유발하는지에 대한 주요 메커니즘은 라디칼 산소 종의 형성을 통해서입니다[25]. 방사선 치료 실패의 주요 원인 중 하나는 종양 저산소증입니다[26].
항종양 면역반응과 면역은 밀접한 관련이 있습니다. 면역은 외부 병원체의 침입에 저항하는 신체의 능력을 말하며, 항종양 면역 반응은 암세포에 반응하는 신체의 능력을 말합니다. 면역의 강도는 암세포에 대한 신체의 살상 효과를 직접적으로 결정합니다. 면역 기능이 강한 신체는 암세포의 성장과 확산을 더 잘 억제할 수 있습니다.
면역반응에서 T세포와 B세포는 매우 중요한 면역세포이다. T 세포에 있는 CD8 플러스 T 세포는 암세포를 직접 죽일 수 있는 세포로, 종양 항원을 인식하고 결합해 암세포를 인식하고 죽일 수 있다. B 세포는 신체가 암세포를 더 잘 인식하고 면역 반응을 강화하는 데 도움이 되는 항체를 생산할 수 있습니다.
따라서 면역력을 높이면 암세포에 대한 신체의 저항력을 높여 암세포의 생성과 확산을 줄일 수 있다. 동시에 면역력을 향상시켜 다른 병원체에 대한 신체의 저항력도 강화하여 신체의 건강을 보장할 수 있습니다. 따라서 면역력을 향상시키고 항종양 면역반응을 촉진시키는 것은 종양을 예방하고 치료하는 중요한 수단 중 하나입니다. 면역력을 향상시켜야 한다고 볼 수 있습니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 육류의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 세포의 살균 효과를 높일 수 있습니다.
방사선생물학에서 OER(산소증강비) 또는 산소증강효과는 산소의 존재로 인해 전리방사선의 치료효과 또는 유해효과의 증가를 말한다. OER은 전통적으로 동일한 생물학적 효과에 대해 산소가 부족하지 않을 때와 산소가 부족할 때 방사선량의 비율로 정의됩니다. 최대 OER은 주로 방사선의 이온화 밀도 또는 LET에 따라 달라집니다. 더 높은 LET 및 더 높은 상대적 생물학적 유효성(RBE)을 갖는 방사선은 포유류 세포 조직에서 산소에 덜 의존합니다. 알파 입자와 같은 높은 LET 방사선은 거의 1의 OER 값을 갖는 것으로 나타났으며, 이는 산소가 방사선에 대한 세포 민감도에 거의 영향을 미치지 않음을 나타냅니다.
연구에 따르면 중이온은 Bcl-2 과발현, p53 돌연변이 및 종양 내 저산소증으로 인한 종양의 방사선 저항성을 극복하고 항혈관신생 및 항전이 가능성을 가지고 있습니다. [27]. 광자 조사 후 정상산소 세포의 생존과 생존력은 분석된 모든 용량에서 저산소 세포보다 현저히 낮았습니다. 대조적으로, 알파 방출체 Bi-213 항-EGFR-MAb에 의해 유도된 세포 사멸은 세포 산소화와 무관한 것으로 밝혀졌습니다[28]. 또한, 연구에 따르면 높은 LET 입자 방출기 Ra-223는 Auger 전자를 사용한 조사보다 저산소 종양 세포 치료에 더 적합합니다./ - 또는 낮은 LET 베타 방출기 Re-188 [ 29].
탄소 이온은 그들이 사용하는 직접적인 DNA 손상 메커니즘으로 인해 상대적으로 세포 주기 및 산소화에 독립적이며 저산소증 및 방사선 저항성 질병을 치료하는 데 사용할 수 있습니다[30]. 정상 산소 상태와 저산소 상태에서 광자, 양성자 및 탄소 이온 방사선 효과를 직접 비교한 결과 Huang과 공동 작업자가 수행했습니다. 4개의 인간 종양 세포주에 4 Gray(물리적 선량)를 조사했으며, 모든 유형의 방사선은 정상 산소 상태에서 종양 세포의 콜로니 형성을 상당히 억제할 수 있었습니다. 그러나 광자 및 양성자 방사선의 효능은 저산소 상태에서 손상되었습니다. 탄소 이온 방사선은 여전히 콜로니 형성을 억제할 수 있습니다[31].
일반적인 주장은 높은 LET 손상이 산소 수준에 덜 민감하다는 것이지만, DNA 복구 결핍 세포는 야생형 대조군보다 저산소 조건에서 높은 LET 방사선에 더 민감하다고 보고되었습니다. 결과는 저산소 상태에서 높은 LET 방사선 유발 손상의 복구에는 HR 복구 경로뿐만 아니라 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)도 필요함을 시사합니다. 이 연구는 DNA 복구 억제가 종양의 저산소 영역을 표적으로 할 때 탄소 이온 방사선 요법의 효과를 증가시키기 위한 잠재적인 전략일 수 있음을 시사합니다[32].
위에서 언급한 연구와 달리 산소는 방사선 성질에 따라 방사선 유발 DNA 손상에 직접적인 영향을 미치지 않으며, 저산소증은 Ra-223, Re-188에 의해 유발되는 DNA 손상을 제한하지 않는다고 주장 , 또는 Tc-99m. 선량에 따른 방사선 효과는 알파 방출체와 고에너지 및 저에너지 전자 방출체 모두에 대해 비슷했습니다[33].
4. 항종양 면역은 방사선 요법 매개 종양 제거에 의해 촉발될 수 있습니다.
RT는 여러 암의 임상 관리에서 치료 또는 완화 의도로 널리 사용됩니다. 주로 직접적인 종양 세포 살해를 목표로 하지만, 방사선이 종양을 면역자극 환경으로 변화시킬 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 초기 보고서는 다른 종양 병변의 광자 조사 후 조사되지 않은 병변의 제거를 설명했습니다. 이 현상은 나중에 항종양 면역의 유도에 기인한 효과인 "전면 효과"[4,5]라고 불렸습니다[34]. 방사선 조사만으로 인한 전신 효과는 임상에서 드문 현상으로 남아 있으며 방사선의 면역원성 및 면역억제 효과의 균형을 포함합니다. 임상적으로 방사선 치료를 최적화하여 항종양 면역을 촉진할 수 있다면 국소 암 통제를 달성하고 미세전이의 성장을 막을 가능성이 높아질 수 있습니다.
상당수의 보고서에서 이 문제를 다루었으며, 실험 데이터에 따르면 광자 방사선 유발 조직 손상이 선천적 및 적응적 면역 체계를 동원하는 일반적인 "위험" 신호 생성을 유발한다는 것을 알 수 있습니다. 위험한 미세 환경은 DC 매개 항원 특이 면역 반응을 유발합니다[35-37]. 여러 검토 기사에서 종양 관련 항원, 항원 제시 세포, 효과기 메커니즘 및 종양 미세 환경을 포함하여 종양 면역에 대한 RT의 영향에 대한 정보를 수집했습니다[38,39]. 방사선과 면역 반응 사이의 상호 작용은 복잡하며 이를 최적화하기 위해서는 환자 수준에서 방사선 요법에 대한 면역 반응을 평가하고 면역 요법과 방사선 요법의 상호 작용을 예측할 접근 방식을 찾아야 합니다. 이것은 면역 요법과의 조합에 더 적합한 방사선 요법의 개발을 가능하게 할 수 있습니다[40].
방사선과 면역 반응 사이의 상호 관계는 두 가지 방식으로 작용할 수 있습니다. 전임상 및 임상 연구에 대한 흥미로운 문헌 조사에서 Vanneste와 동료들은 다른 전통적인 방사선 감작제와 비교하여 국소 종양에 대한 면역 요법의 방사선 강화 인자 효과를 분석했습니다. 그들의 결과는 동일한 RT 용량에 대해 전임상 설정에서 면역 요법과 RT의 조합으로 더 높은 국소 제어가 달성되었음을 의미합니다. 따라서 그들은 독성 악화 없이 임상 환경에서 국소 종양 조절을 개선하기 위해 병용 RT와 면역 요법의 사용을 제안합니다[41].
5. 종양의 PRT에 의한 항종양 면역 활성화
입자 방사선을 이용한 암 치료는 다음과 같은 몇 가지 중요한 질문을 제기합니다.
1. 알파 입자, 양성자 및 중이온 매개 종양 파괴가 항종양 면역을 유발할 수 있습니까?
2. 이 점에서 입자 기반 방사선이 광자 방사선보다 더 효율적입니까?
3. 방사선 유발 항종양 면역은 면역 반응을 조작하여 더욱 강화될 수 있습니까?
이러한 질문에 답하기 위해 입자 방사선을 사용하고 항종양 면역을 측정하는 연구가 수행되었습니다. 실험 시스템에서 항종양 면역은 일차 종양 파괴 후 종양 세포 공격에 대한 저항성 유도 및 종양 세포를 특이적으로 죽일 수 있는 림프구의 출현에 의해 생체 내에서 가장 잘 결정될 수 있습니다. 시험관 내에서 면역 기능에 대한 방사선 의존 효과는 종양 세포의 면역 관련 변화를 통해 관찰할 수 있습니다. 인간에서 방사선 의존성 면역 활성화의 궁극적인 징후는 전신 효과입니다.
알파 입자 매개 종양 파괴에 따른 항종양 면역의 시행은 다른 방사성 소스를 사용한 여러 연구에서 보고되었습니다.
종양내 알파입자 치료에 따른 면역반응 의존성 항종양활성을 분석한 결과, Ra-224- 기반 방사선치료인 DaRT는 특정 세포를 자극하여 복제 상태에 관계없이 국소 및 원격 악성 세포를 제거하는 기술을 제공하는 것으로 나타났습니다. 파괴된 종양으로부터 종양 항원 공급을 통한 항종양 면역.
일련의 실험에서 면역원성이 약한 DA3 선암종 또는 면역원성이 높은 CT26 결장암종을 가진 마우스를 Ra224- 로드 와이어(DaRT 종자)로 치료했습니다. 두 종양 유형 모두에서 알파 방사선 처리 마우스에서 종양 성장이 상당히 지연되었고 동물은 종양 공격에 대한 저항성을 발달시켰습니다. 고도로 전이된 DA3 모델에서 이 치료법은 대조군 마우스의 93%에서 DaRT 그룹의 56%로 폐 전이 유병률을 감소시켰습니다[43].
알파 입자 치료는 전신 효과로 이어질 수 있는 면역 반응의 가능성을 높일 수 있습니다. 종양 내 Ra-224- 로드 종자로 치료한 피부 SCC 환자의 경우 28일 후에 병변 수축이 명백했고 76일 후에 치료된 병변의 완전한 관해가 관찰되었습니다. 다른 2개의 치료되지 않은 원격 병변도 사라졌으며 이는 면역 매개 반응과 관련될 수 있습니다. 치료 1년 후, 치료된 병변의 완전한 관해와 치료되지 않은 원거리 병변의 자발적인 퇴행이 관찰되었습니다[23].
뮤린 선암종 MC-38의 비스무트-213 조사를 사용하여 종양 특이적 T 세포에 의해 매개되는 보호 항종양 반응이 유도되는 것으로 나타났습니다. 따라서 방사선 조사는 적응 면역을 자극하고 효율적인 항종양 보호를 유도할 수 있으므로 면역원성 세포 사멸 유도제입니다[44]. 알파 방사선 기반 종양 제거 및 면역자극의 또 다른 시연은 Urbanska와 동료들에 의해 보고되었습니다[45]. 흑색종(B16 흑색종)에서 발현되는 멜라노코르틴-1 수용체를 표적으로 하도록 조작된 나노입자는 알파 입자 방사체인 악티늄-225으로 로드되었습니다. B16- 흑색종 보유 마우스를 치료한 결과 순진하고 활성화된 CD8 T 세포, Th1 및 조절 T 세포, 미성숙 수지상 세포, 단핵구, MΦ 및 M1 대식세포, 활성화된 자연 살해 세포의 일부가 변화했습니다. 종양미세환경. 이 치료법은 또한 염증성 사이토카인 게놈과 적응 면역 경로를 상향 조절했습니다[45].
양성자 및 탄소 이온 방사선은 또한 종양 치료 후 면역 반응을 자극하는 것으로 보고되었습니다. 이러한 연구의 대부분은 생체 내에서 특정 항종양 면역의 직접적인 자극보다는 시험관 내에서 종양 세포에 대한 면역 반응 관련 구성 요소의 증가에 대해 보고합니다.
표적 세포의 T 세포 인식에서 중요한 역할을 하는 HLA-, ICAM-1-, calreticulin- 및 MHC-class 1- 관련 TAA의 발현을 양성자 방사선에 따라 분석했습니다. 전립선암, 유방암, 폐암 및 척색종 암 세포의 양성자 방사선은 이러한 면역원성 조절 요소의 발현을 상향 조절했습니다. 게다가, 이들 분자의 상향 조절 정도는 광자 방사선에 등가 노출된 후에 관찰된 것과 유사했습니다[46]. 유사한 연구에서 연구자들은 광자 방사선과 비교하여 양성자와 탄소 이온에 의한 조사 후 여러 인간 암종 세포주에서 칼레티쿨린(ecto-CRT)의 발현을 비교했습니다. 칼레티쿨린은 면역 세포 사멸(ICD)의 중요한 지표입니다.
세 가지 유형의 방사선 모두 ecto-CRT 노출을 증가시켰고 양성자 및 광자 방사선은 동등하게 효과적이었으며 탄소 이온은 광자 및 양성자에 비해 다른 효과를 나타냈습니다[47]. Durante와 Formenti[48]는 입자 방사선이 면역 요법과 함께 사용될 때 X선보다 더 효과적일 수 있다고 주장합니다. 양성자 및 중이온은 Xray에 비해 물리적인 장점이 있으며 효과적인 면역 반응에 필요한 혈액 림프구의 손상을 감소시킵니다.
방사선과 면역 반응 요소 사이의 복잡한 상호 관계와 종양 발달에 미치는 영향에 대한 또 다른 예는 Beheshti와 동료의 흥미로운 연구에서 공개되었습니다[49]. 그들은 마우스 루이스 폐암종(LLC) 유래 종양이 늙은(736일) C57BL/6 마우스에 비해 동계 청소년(68일)에서 더 빨리 발생한다는 것을 발견했습니다. 이러한 차이는 전신 양성자 조사에 의해 더욱 강화되었으며, 늙은 쥐에서 성장한 종양의 억제가 증가했습니다. 네트워크 분석을 통해 두 가지 주요 사이토카인인 TGFb1과 TGFb2가 방사선을 조사하지 않은 늙은 쥐에 비해 양성자 조사된 늙은 쥐에서 관찰되는 더 느린 종양 진행에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다[49].
임상 시험에서 Brenneman과 동료[50]는 양성자 방사선으로 치료한 수술 불가능한 전이성 후복막 육종(RPS)에서 전신 효과에 대한 데이터를 제시했습니다. 수술 불가능, 전이성, 분류되지 않은 원형 세포 RPS 환자는 원발성 종양에만 완화 양성자 방사선 요법으로 치료를 받았습니다. 방사선 치료 완료 후, 환자는 방사선 조사되지 않은 모든 전이의 완전한 퇴행 및 추가 치료 없이 원발성 병변의 거의 완전한 반응을 보였다.
6. 면역조작에 의한 입자방사선 매개 항종양 면역 강화
암 제거 및 종양 탈출 메커니즘의 예방을 최대화하기 위해, 면역 반응을 강화할 수 있는 입자 방사선과 면역 조절제의 조합이 전임상 및 임상 환경에서 테스트되었습니다.
이러한 연구에는 다음의 사용이 포함됩니다.
1. 면역 반응 성분을 자극하는 작용제. 여기에는 미생물 또는 화학적 면역보강제, 종양 백신 및 사이토카인이 포함됩니다. 이러한 면역자극제는 수지상 세포 및/또는 T 림프구의 활성을 촉진할 수 있습니다.
2. 항종양 면역 반응을 억제하는 세포 및 분자를 억제하는 작용제. 여기에는 기능을 억제하거나 골수 유래 억제 세포(MDSC) 또는 조절 T 세포(Tregs)와 같은 면역 억제 세포를 고갈시키는 제제 또는 면역 체크포인트 분자(CTLA-4, PD{ {4}} 및 PD L1).
3. 항종양 T 림프구 또는 항체의 입양 전달.
6.1. 면역 반응 성분을 자극하는 제제
6.1.1. 면역보조제
Toll-like receptors family는 병원체와 관련된 분자 패턴을 감지하고 타고난 면역 반응을 일으키는 면역 세포에서 주로 발현됩니다. TLR(Toll-like receptor) 작용제(리간드)는 항암 면역요법을 위한 면역학적 보조제로서 치료 가능성을 입증합니다. Toll-유사 수용체의 결찰은 종양 관련 항원에 대해 지시될 수 있는 강력한 면역 반응을 유도합니다. 오늘날, 13개의 뚜렷한 TLR이 포유류에서 발현되는 것으로 알려져 있으며(인간의 경우 10개), TLR 계열의 단백질은 어류와 식물을 포함하여 진화적으로 먼 유기체에서 확인되었습니다.
TLR 작용제는 국립 암 연구소의 암 치료 가능성이 가장 높은 면역 치료제 목록에 포함되었습니다. 현재까지 3개의 TLR 작용제가 미국 규제 기관의 승인을 받아 암 환자에게 사용되었습니다. 추가로, 임상적으로 유용한 면역자극 효과를 매개하기 위한 지금까지의 실험적인 TLR 리간드의 가능성은 지난 몇 년 동안 광범위하게 조사되었습니다. 암 치료를 위한 TLR 작용제 개발의 최근 전임상 및 임상 발전에 대한 요약이 발표되었습니다[51]. 암에서 TLR 자극의 효과, 다양한 유형의 종양에서 다양한 TLR의 발현, 항암 면역 및 종양 거부에서 TLR의 역할도 최근 검토에서 논의되었습니다[52].
암 치료용으로 승인된 TLR 작용제 중 하나는 Imiquimod(TLR7 작용제)(원래 S-26308 또는 R-837로 알려진 작은 비뉴클레오사이드 이미다조퀴놀린)입니다. 다른 이미다조퀴놀린(예: S-27609)과 유사하게 이미퀴모드는 IFN, TNF 및 인터류킨(IL)-1 및 IL{{6 }}, 일관된 항종양 효과를 발휘합니다.
메틸화되지 않은 CpG 함유 올리고데옥시뉴클레오티드는 강력한 TLR 작용제(TLR9)이자 항종양 면역 및 수지상 세포 기능의 활성제입니다. CpG는 거의 모든 폐지 양식과 함께 많은 연구에서 사용되었으며 폐지에 의한 종양 파괴로 유발되는 항종양 면역 반응을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다[6]. TLR 결찰과 면역 활성화를 연결하는 세포내 신호 전달 경로와 TLR이 표적을 인식하는 위치와 방법은 다음 기사에서 다루었습니다[53].
TLR3은 dsRNA 또는 이의 합성 리간드 폴리이노신: 폴리시티딜산[폴리(I:C)]을 인식하고 주로 바이러스 감염에 대한 방어를 담당합니다. TLR3 작용제 폴리(I: C)는 TLR-3, MDA5 및 RIG-I에 대한 작용제 활성의 결과로 강력한 면역 보조제입니다. 폴리(I:C)는 병원체 감염을 모방하고 면역 체계 활성화를 촉진하여 항암 요법을 촉진하기 위해 개발되었습니다. TLR은 면역계 세포에서 처음 확인되었지만 최근 연구에서는 종양 세포에서도 발현될 수 있음을 보여줍니다.
전임상 및 임상 연구에서 poly(I:C) 및 그 유도체인 poly-ICLC는 암 백신 보조제로 사용되었으며 항종양 면역 반응을 강화하고 동물 종양 모델 및 환자에서 종양 제거에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다[54]. 변형된 TLR3 작용제(Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC)는 암 치료를 위한 임상 연구에서 단일 제제 또는 다른 약물과의 조합으로 이미 사용되고 있습니다. TLR30s 작용제는 세포사멸을 유도하고 동시에 면역 체계를 활성화할 수 있어 TLR3 리간드가 암 치료를 위한 매력적인 치료 옵션이 되도록 합니다[55,56].
폴리에틸렌이민(BO-112)과 복합화된 폴리(I:C)는 종양 세포 아폽토시스를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 피하 마우스 종양의 BO-112를 사용한 종양 내 치료는 -1형 인터페론과 감마-인터페론에 의존하는 현저한 국소 질병 제어로 이어졌으며 [57] 암 환자에게 유망한 효과가 있는 체크포인트 억제제와 함께 투여했습니다 [ 58]
6.1.2. 면역억제 세포를 억제하는 제제: MDSC 및/또는 Treg
억제 표현형을 가진 숙주 면역 세포는 전이성 암의 성공적인 면역 요법에 중요한 장애물을 나타냅니다. 억제 세포 중에서 Treg와 MDSC는 악성 종양이 진행된 숙주에서 유의하게 증가합니다.
대부분의 암에서 Treg는 질병의 진행에 기여하는 데 중심적인 역할을 합니다. 따라서 Treg에 의해 매개되는 억제 메커니즘은 항종양 반응의 유도 또는 강화에 의존하는 현재 치료법의 실패에 크게 기여하는 것으로 생각됩니다. 항-CD25, 항-FoxP3 또는 시클로포스파미드에 의한 Treg의 고갈은 항종양 면역을 강화하는 역할을 할 수 있습니다[59]. MDSC는 많은 암 유형에서 증가하는 미성숙 골수 세포의 이질적인 집단입니다. MDSC는 아르기나제-1와 같은 메커니즘과 활성산소종(ROS), 산화질소(NO) 및 사이토카인과 같은 면역억제 인자의 방출을 통해 숙주 면역계의 억제에 중심적인 역할을 합니다. 케모카인 수용체 차단, MDSC의 대식세포로의 분화, MDSC 기능 차단에 의한 MDSC 모집 차단은 효과적인 항종양 면역요법에 필수적인 것으로 밝혀졌습니다[60].
6.1.3. 면역 억제 경로의 억제제: 체크포인트 봉쇄
최근 몇 년 동안 면역 체크포인트(CTLA-4/CD80/CD86 및 PD-1/PD L1)에 대한 단클론 항체의 치료 이점이 보고되면서 암 면역 요법이 추진력을 얻었습니다. 후속 조치로 체크포인트 억제제를 다양한 폐지 양식과 결합하는 유익한 항종양 효과를 조사했습니다. 2019년 FDA는 PD-1 억제를 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 환자의 1차 치료제로 승인했으며, HNSCC 및 종양이 PD-L1을 발현하는 HNSCC 환자를 위한 단일 제제로서의 펨브롤리주맙. 이러한 승인은 2006년 이후 이 환자들에 대한 최초의 새로운 치료법이자 이 질병에 대한 최초의 면역 치료제 승인을 의미했습니다[61]. PD1/PD-L1의 억제제에는 펩타이드, 소분자 화합물 및 항체가 포함됩니다. PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 몇몇 승인된 항체는 임상 실습에서 다양한 암 유형에 우수한 치료 효과로 특허를 받았습니다. 현재 항체 치료제가 개발 병목 현상에 직면한 가운데 일부 업체에서는 진단 가능성이 더 높은 환자를 선별하기 위해 PD-L1 동반 검사 개발을 시도했다[62].
면역관문억제제(ICI) 요법의 낮은 반응률을 감안할 때, 연구자들은 광범위한 연구를 수행하여 ICI 요법이 유전체학과 관련된 예측 바이오마커, 면역관문 발현, 미세환경의 일부 특성 및 장내 미생물 군집의 조합에 의해 영향을 받는다는 것을 입증했습니다[63 ].
6.2. 면역자극제와 결합된 입자 방사선 요법은 원발성 병변 및 전이의 더 높은 수준의 종양 제어를 달성할 수 있습니다.
알파 방사선 기반 DaRT에 의한 종양 파괴에 따른 특정 항종양 면역의 활성화를 고려하여 일련의 실험을 수행하여 면역 반응을 조작하여 이 효과를 강화하는 것이 가능한지 조사했습니다. 종양 내 알파 방사선을 TLR 작용제인 CpG와 결합하여 약한 면역원성 DA3 선암종을 가진 마우스에서 원발성 종양을 더 잘 제어하고 폐 전이를 제거합니다[42].
계속되는 연구에서 Ra-224-loaded seed로 종양 제거에 의해 유발되는 항종양 효과의 효능을 강화하기 위한 노력은 두 가지 접근 방식으로 수행되었습니다. (1) 조절 T 세포와 같은 면역억제 세포의 중화 (Tregs) 및 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및 (2) 면역보강제에 의한 면역 반응을 강화합니다. Ra-224-로딩된 종자를 DA3 유방 선암종 종양에 삽입하고 마우스를 MDSC 억제제(실데나필) 또는 Treg 억제제(저용량의 시클로포스파미드) 또는 TLR-9 작용제로 치료했습니다. CpG 또는 이러한 면역 조절제의 조합. 네 가지 치료법을 모두 조합하면 원발성 종양이 완전히 거부되고 폐 전이가 제거됩니다. DaRT 및 Treg 또는 MDSC 억제제(CpG 없음)로 치료하면 해당 대조군에 비해 종양 크기가 크게 감소하고 폐 전이 부담이 감소하며 생존 기간이 연장됩니다[64].
결장암 CT26 마우스 모델에서 DaRT에 의해 유도된 항종양 면역 반응을 강화하기 위한 면역 조절 전략을 조사한 연구에서 유사한 접근 방식을 취했습니다. TLR9 작용제 CpG, TLR3 작용제, 폴리 I:C 또는 TLR1/2 작용제 XS15와 조합하여 사용된 DaRT는 DaRT 단독에 비해 종양 성장을 지연시키고 종양 거부율을 증가시켰습니다. CpG 또는 XS15를 사용한 알파 방사선은 쥐의 각각 41%와 20%를 치료했습니다. CpG, Treg 억제제인 시클로포스파미드 및 MDSC 억제제인 실데나필과 함께 DaRT를 적용했을 때 치료율이 동물의 41%에서 51%로 증가했습니다. 완치된 동물은 CT26 세포의 도전을 거부했지만 DA3(유방암) 세포는 거부했으며, 수동 전달 실험을 통해 완치된 마우스가 특정 항-CT26 림프구를 보유하고 있는 것으로 나타났습니다. [65]. 위에서 언급한 연구는 추가 종양 세포 모델 및 면역자극제로 확장되었습니다. 삼중 음성 유방암(4T1)-, 췌장(Panc02)- 및 편평 세포 암종(SQ2) 유래 종양이 Ra-224- 로드된 DaRT 종자 및 면역자극에 노출되었습니다. 폴리(I:C)-폴리에틸렌이민(폴리(I:C)-PEI)의 종양 내 전달은 RIG-1-유사 수용체(RLR)를 활성화하는 데 사용되었으며, PEI가 없는 폴리(I:C)는 활성화하는 데 사용되었습니다. TLR. DaRT가 종양의 성장을 지연시키고 특정 항종양 활성을 유도하기 전에 PEI가 있거나 없는 폴리(I: C). T-조절 세포 억제제 또는 후생유전학 약물인 데시타빈을 사용한 치료는 DaRT와 폴리(I:C)-PEI 조합의 항종양 발현을 강화하고 폐 전이 제거로 인해 생존율을 연장했습니다[66].
최근 연구에서 우리는 쥐의 편평 세포 암종(SQ2) 고형 종양이 있는 마우스에서 폴리(I:C)-PEI 또는 항- PD-1 또는 둘 다. 종양 발생을 기록하고 항종양 면역성을 평가하였다. 피하 Ra-224- 부하 종자(DaRT) 및 항PD-1는 DaRT 단독에 비해 효과적으로 종양 진행을 지연시켰고, 가장 강력한 효과는 DaRT와 폴리(I:C)의 조합에 의해 달성되었으며, 안티 PD-1.
알파 방사선 및 면역 조작의 항종양 효과는 또한 종양 항원 CD138 및 오브알부민(OVA)을 발현하는 다발성 골수종 쥐 모델을 가진 쥐의 실험 시스템에서 검증되었습니다. 동물을 항-CD138 항체에 결합된 알파 방출체, 비스무트-213로 처리한 후 OVA 특이적 CD8 플러스 T 세포(OT-I CD8 플러스 T 세포)의 양자 전달이 뒤따랐습니다. 병용 치료를 받은 동물에서 유의미한 종양 성장 제어 및 향상된 생존이 관찰되었습니다[67].
한 중요한 연구에서 탄소 이온과 광자 방사선이 항종양 면역을 단독으로 자극하고 체크포인트 억제제와 함께 자극하는 능력을 비교했습니다. 진행성 골육종(LM8)이 있는 마우스는 두 개의 종양 병변을 가지고 있었고, 그 중 하나는 두 개의 면역 체크포인트 억제제(CPI)(항-PD-1 및 항-CTLA{ {6}}). 탄소이온과 면역관문억제제를 순차적으로 투여한 복합 프로토콜이 방사선 조사되지 않은 종양(전방 종양)의 성장을 지연시키는 데 가장 효과적이었습니다. 두 가지 방사선 유형과 면역 요법의 조합은 근본적으로 전이를 억제했으며 탄소 이온이 더 효율적이었습니다. 탄소이온 치료만으로도 폐 전이의 수를 엑스레이보다 더 효율적으로 줄였습니다. 방사선과 CPI 조합으로 치료한 동물의 전신 종양을 조사한 결과 CD8 플러스 세포의 침윤이 증가한 것으로 나타났습니다[68].
7. 요약
이 리뷰에 요약된 연구는 고형 종양의 입자 방사선 매개 제거가 실험 동물의 특정 항종양 면역과 암 환자의 전신 효과 발현을 촉진할 수 있음을 분명히 보여줍니다. 또한, 그러한 면역 반응은 면역보강제, 면역 억제 세포의 억제 및 항종양 면역 세포의 기능을 촉진하는 체크포인트 억제제에 의해 강화될 수 있습니다. 이러한 면역 반응의 활성은 종양 부위 및 원격 전이성 좌위에서 잔류 종양 세포를 제거하는 작용을 한다.
높은 LET 입자 방사선이 낮은 LET 방사선보다 종양을 면역원으로 바꾸는 데 더 나은지는 아직 공개되지 않은 문제입니다. 그러나 입자 방사선이 저산소 상태에서 그 효과를 발휘할 수 있다는 발견은 항종양 면역 촉진의 관점에서도 이점이 있습니다. 또 다른 고려 사항은 면역학적 관점에서 입증되어야 하지만 입자 방사선이 종양 부위에 면역 세포를 가져오는 주변 조직과 혈관에 덜 손상을 줄 수 있다는 것입니다.
따라서 종양 내 알파 방사선, 양성자 방사선 및 탄소 이온은 면역 조절제와 병용하여 전이성 암을 치료하는 데 매우 고려되어야 합니다.
저자 기여:
모든 저자가 동등하게 기여했습니다. 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
감사의 말:
저자는 이 리뷰에 중요한 논평을 해준 이스라엘 Ben Gurion University의 Tomer Cooks에게 감사를 표합니다.
이해 상충:
YK와 IK는 이스라엘 텔아비브 소재 Alpha Tau Medical의 컨설턴트입니다.
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