신경퇴행성 장애에서 약물 상호 작용 및 용도 변경의 역할과 영향 측정 6부
May 15, 2024
6.5.1.1. 항당뇨병 약물.
제2형 당뇨병과 PD 발병 사이의 연관성을 시사하는 증거가 늘어나고 있습니다. 두 질병 모두 연령과 관련이 있으며 유사한 병리학적 메커니즘을 공유합니다.
당뇨병은 흔한 만성질환이다. 혈당을 제때 치료하고 조절하지 않으면 인체에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 당뇨병은 다양한 합병증을 유발할 뿐만 아니라 기억력에도 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 과학적이고 효과적인 방법을 통해 당뇨병 환자의 기억력을 향상시켜 환자의 삶의 질을 향상시킬 수도 있습니다.
당뇨병 환자의 기억상실을 발견한 후 가장 먼저 해야 할 일은 즉시 병원에 가서 필요한 검사와 치료를 받는 것이다. 혈당을 조절하는 것은 전제조건이자 가장 중요한 단계입니다. 지속적으로 혈당을 검사하고, 자신의 혈당 상황을 이해하고, 합리적인 식단과 운동 계획을 세워 혈당을 효과적으로 관리할 수 있습니다. 이를 바탕으로 당뇨병이 기억력에 미치는 영향을 예방하거나 줄일 수 있습니다.
또한, 적당한 정신 운동은 당뇨병 환자의 기억력을 효과적으로 향상시킬 수도 있습니다. 예를 들어, 기억력 훈련 게임을 통해 두뇌 운동을 통해 인지 능력과 기억력을 향상할 수 있습니다. 동시에 더 많은 책을 읽고, 영화를 보는 등 지식과 시야를 넓혀 두뇌 발달을 촉진하고 기억력을 향상시킬 수도 있습니다.
좋은 생활 습관도 중요합니다. 적절한 수면을 유지하고 흡연, 알코올 남용과 같은 해로운 습관을 줄이면 당뇨병이 기억력에 미치는 영향을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 일상생활에서는 메모하기, 메모하기 등 간단하고 쉬운 방법으로 기억력을 보조할 수 있습니다. 이는 기억력 문제를 완화하고 삶의 효율성을 높이는 데 도움이 됩니다.
요컨대, 당뇨병은 기억력에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만, 혈당 조절, 정신적 운동, 좋은 생활 습관을 통해 기억력 감퇴를 지연시킬 수 있습니다. 당뇨병은 불치병이 아닙니다. 진지하게 받아들이고, 적극적으로 치료하고, 합리적인 관리를 한다면 우리는 기억력 문제를 극복하고 건강하고 행복한 삶을 살아갈 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
인슐린 저항성은 제2형 당뇨병 발병의 근본 원인입니다(Athauda and Foltynie, 2016). 인슐린 수용체는 해마, 기저핵, 흑질과 같은 특정 뇌 부분을 포함하여 신체 세포의 다양한 부분에 존재합니다(Unger et al., 1991).
다양한 연구에 따르면 인슐린은 신경 세포 생존 및 성장 조절, 도파민 전달, 시냅스 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다(Gerozissis, 2003).
다양한 연구에서 PD 발병과 인슐린 신호 전달 상실 사이의 연관성이 관찰되었습니다(Foltynie and Athauda, 2020). PD의 병태생리학에서 인슐린의 역할을 보여주는 이러한 임상 결과는 손실된 인슐린 신호 전달을 회복하는 데 도움을 주어 PD 관리를 위한 용도 변경 약물로서 항당뇨병 약물의 사용을 시사합니다.
메트포르민, 티아졸리딘디온, 인슐린, 글루카곤 유사 펩타이드-1 작용제, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 엑세나타이드 등을 포함한 PD 치료를 위한 다양한 항당뇨병 약물의 용도 변경에 대한 다양한 증거 기반 연구가 발표되었습니다. Patil et al. 1-메틸-4-페닐1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 유도 PD 마우스 모델에 대한 메트포르민의 효과를 연구했습니다.
그들은 21일 동안 생쥐에게 메트포르민 500mg/kg을 경구 투여했습니다. 연구 결과는 메트포르민의 강력한 신경 보호 효과를 보여줍니다. 이러한 신경보호 효과는 티로신 수산화효소(TH) 양성 도파민성 뉴런의 유지와 함께 산화 스트레스의 고갈로 입증되었습니다.
메트포르민 치료 후 MPTP 유발 파킨슨병 쥐의 운동 및 근육 활동이 증가했습니다. 또한 메트포르민의 신경영양 효과를 담당하는 뇌유래 신경영양인자(BDNF)도 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다(Patil et al., 2014).
Luet al.의 메트포르민에 대한 또 다른 연구. 도파민 신경 세포 사멸을 예방함으로써 MPTP 유발 파킨슨병 마우스 모델에 대한 메트포르민의 신경 보호 효과를 관찰했습니다. 본 연구에서는 메트포르민을 생쥐에게 5mg/mL의 용량을 식수와 함께 3주간 투여하였다.
메트포르민은 MPTP로 유발된 파킨슨병 쥐의 선조체에서 도파민 수준의 증가와 함께 운동 장애를 개선하는 것으로 관찰되었습니다. 메트포르민은 MPTP로 유도된 파킨슨병 쥐의 실질적인 니그라파 컴팩트에서 TH 양성 뉴런이 상당히 개선된 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 메트포르민의 도파민성 신경변성을 예방하는 보호 효과를 나타냈다.
메트포르민은 또한 PD 발병에 중요한 매개변수로 작용하는 α-시누클레인양성 신경 세포의 수준을 감소시켰습니다(47.3%)(Lu et al., 2016). 현재 Paudel et al. PD에 대한 메트포르민의 역할에 대한 자세한 리뷰를 발표했습니다.
그들은 또한 PD 관리를 위한 메트포르민에 대한 다양한 진행 중인 전임상 및 임상 연구를 제공했습니다. 메트포르민은 인산화 및 α-시누클레인 응집의 감소, 산화 스트레스의 약화, 미토콘드리아 기능 장애의 예방, AMP-키나제(AMPK)의 활성화에 의한 자가포식 조절과 신경변성 및 신경염증의 감소를 포함하는 것으로 관찰되었습니다(Foltynie and Athauda, 2020) ).
임상 연구는 제4형 당뇨병 환자의 PD 위험에 대한 설포닐우레아와 함께 메트포르민의 효과를 평가하기 위해 대만 인구를 대상으로 수행되었습니다. 연구 결과에 따르면 메트포르민은 설포닐우레아 치료에 비해 대만의 -2형 당뇨병 환자에서 PD 위험을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(Wahlqvist et al., 2012).
이러한 발표된 연구는 PD 치료에서 신경보호제로서 메트포르민의 잠재력을 보여줍니다. 다양한 연구에서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR-)의 활성화제인 피오글리타존, 로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온(TZD)이 AD(Landreth et al., 2008), 뇌 허혈(White and Murphy, 2010) 및 PD(Wang et al., 2017)와 같은 다양한 ND에서 신경 보호 효과.
TZD 화합물은 주로 지방 조직에서 발견되고 지질 대사와 함께 포도당 조절에 관여하는 PPAR 수용체에 주로 작용합니다(Hauner, 2002).
최근 연구에서는 성상교세포와 뉴런에서 이러한 수용체가 발현되는 것으로 나타났습니다(Warden et al., 2016). 이러한 수용체는 또한 미세아교세포/대식세포에 작용하여 염증성 사이토카인의 하향 조절과 함께 염증 반응 및 항염증 관련 유전자 발현의 조절에 중요한 역할을 합니다(Villapol, 2018).
Breidertet al. 마우스 모델에서 MPTP 유발 파킨슨병에 대한 피오글리타존의 역할을 평가했습니다. MPTP는 질병 쥐에서 양성 뉴런의 손실을 초래하지만 흑색질에서 피오글리타존을 사용한 후 치료로 이러한 손실이 예방되었습니다. MPTP에 중독된 동물은 피오글리타존을 처리한 쥐에 비해 선조체에서 도파민과 그 대사물질인 디하이드록시페닐아세트산(DOPAC)과 호모바닐산(HVA)이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.
MPTP를 투여한 마우스는 흑색질에서 대식세포 항원-1(Mac-1)과 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS)가 보충된 미세아교세포의 활성화가 증가한 것으로 나타났습니다.
pioglitazone으로 치료한 후 Mac-1 발현이 크게 감소했습니다(Breidert et al., 2002). Quinn et al.의 또 다른 연구에서. 피오글리타존이 PD의 MPTP 마우스 모델에서 모노아민 산화효소-B(MAO-B) 억제 활성을 나타냄을 관찰했습니다.
쥐에게 MPTP를 주사한 후, 선조체 도파민이 상당히 고갈되었으며, 동시에 1-메틸-4--피리디늄(MPP+)의 신경독성 대사산물과 함께 TH 면역 반응성이 감소했습니다. 신경독성 대사물질 MPP+의 농도 증가는 선조체에서 MAO-B의 과활성화로 인한 것입니다.
피오글리타존을 20mg/kg의 용량으로 하루 2회 경구 투여한 후 MPTP에 중독된 쥐에서 신경 보호 효과가 나타났습니다. 피오글리타존은 MPTP를 독성 대사산물인 MPP+로 전환시키는 MAO-B 효소를 억제하는 결과를 가져왔습니다(Quinn et al. al.,2008).
이러한 전임상 연구와 대조적으로, -2상 다기관, 이중 맹검, 무작위 임상 시험에서는 피오글리타존을 15mg/kg 및 45mg/kg 용량으로 치료한 파킨슨병 환자에 대해 불리한 결과를 보여주었습니다(Neurol, 2015). PD 환자에서 인슐린의 손상된 신호 전달이 문서화되었습니다(Morris et al., 2008). PD 발생과 관련된 주요 위험 요소는 연령입니다.
정상적인 노화에서도 말초 인슐린 수용체 신호전달이 감소하는 것으로 나타났으나 PD의 경우 정상 노화에 비해 인슐린 수용체 신호전달의 감소가 더 높은 것으로 나타났습니다. 이전 연구에서는 주로 피질, 시상하부 및 해마에서 뇌의 인슐린 수용체의 mRNA 수준이 감소하는 것을 관찰했습니다.
Fineet al. 쥐 모델에서 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 유발 PD에 대한 비강 내 인간 인슐린(Humulin)의 효과를 연구했습니다. 그들은 비강 내 인슐린이 3 IU의 용량에서 6-OHDA 유발 쥐 모델에서 유발된 운동 기능 장애를 약화시키는 것을 발견했습니다(Fine et al., 2020). 최근 소규모 환자군을 대상으로 진행된 단일기관, 이중맹검, 위약대조 임상시험(NCT02064166)에서는 PD 관리를 위한 비강내 인슐린의 효능이 입증되었습니다.
피험자들은 Via Nase(Kurve Technologies Seattle, WA) 장치의 도움으로 아침 식사 전 4주 동안 하루에 한 번 비강 내 인간 인슐린인 Novolin R(Novo Nordisk, 덴마크) 40IU를 투여받았습니다. 비강 내 경로를 통해 투여된 인슐린 용량은 연구와 관련된 중대한 부작용도 없고 혈청 포도당 수준의 변화도 없고 저혈당 현상도 없어 안전한 것으로 밝혀졌습니다.
비강 내 인슐린을 투여받은 환자는 기준선 및 위약군과 비교하여 언어 유창성이 향상되었습니다. 운동 기능 및 수행 측면에서 PD의 심각도를 나타내는 Hoehn 및 Yahr(HY) 점수에 대한 장애 점수가 개선되었습니다.
통합 파킨슨병 척도-운동 점수(UPDRS)는 기준선과 비교하여 비강내 인슐린에 대해 감소된 것으로 나타났습니다. 또한 비강 내 인슐린은 내약성이 좋고 안전한 것으로 밝혀졌습니다(Novak et al., 2019).
글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)는 내인성으로 분비되는 인크레틴 호르몬으로, 주로 포도당 항상성에 관여하고 인슐린과 유사한 경로의 활성화에도 관여합니다(Drucker and Nauck, 2006).
GLP-1는 주로 소장의 L 세포에서 분비되며, 그 중 소량은 고립관 및 꼬리 뇌간의 핵에 있는 세포체의 신경 말단에서도 분비됩니다(Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 €).GLP-1는 G-단백질 결합 수용체에 걸쳐 있는 7-막횡단 수용체인 GLP{4}} 수용체(GLP{5}}R)를 통해 작용을 발휘합니다. (GPCR)(Reimann andGribble, 2016).
췌장 세포는 GLP{0}}R의 폭넓은 발현을 보이는 반면, 뇌의 신경세포는 주로 소뇌, 전두엽 피질, 해마, 시상하부, 실질 및 시상과 신경교세포 및 성상교세포에서 GLP{1}}R의 선택적 발현을 나타냅니다. (Alvarez et al., 2005; Trapp and Cork, 2015). 뇌에서 GLP-1의 중요한 기능은 산화 스트레스를 줄이고 신경 성장을 자극하며 세포사멸 억제 및 염증 경로 조절에 따른 증식을 촉진하는 것입니다( 홀셔, 2012년 €).
수용체를 통한 GLP-1의 하류 신호전달은 PD에서 활성화되는 것으로 밝혀진 proapoptotic 경로의 억제와 함께 세포 생존에 주로 책임이 있습니다(Liet al., 2010a; Drucker, 2003).
내생적으로 분비된 이 GLP-1는 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV)로 알려진 순환 효소에 의해 GLP-1R에 대해 어떠한 활성도 나타내지 않는 비활성 대사물로 활발하게 절단 및 분해되는 것으로 밝혀졌습니다(Deacon, 2004 ). GLP-1의 이러한 분해로 인해 엑센딘(exendin)이라고 불리는 자연 발생 펩타이드인 GLP-1유사체가 발견되었습니다-4(Holz and Chepurny, 2003).
이는 Gila 괴물(Heloderma Suspecum)로 알려진 독이 있는 도마뱀의 타액에서 회수되었습니다(Parkes et al., 2013). GLP-1의 이 천연 유사체는 순환하는 DDP-IV에 저항성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그 이후로 엑센딘-4을 기반으로 하는 합성 유사체, 즉 엑세나티드, 둘라글루티드, 리라글루티드, 릭시세나티드가 개발되었으며 이는 -2 당뇨병 관리용으로 허가되었습니다(Nielsen, 2005; Garber, 2012). 앞에서 논의한 바와 같이 PD의 주요 충족되지 않은 임상적 요구 중 하나는 질병 수정 치료 옵션을 이용할 수 없다는 것입니다.
질병 수정 치료제는 신경변성 속도를 감소시킬 가능성이 있거나 질병 과정을 중단시키는 역할을 하는 치료 옵션일 뿐입니다(Kalia et al., 2015).
엑세나티드와 같은 GLP{0}} 유사체는 PD 관리를 위한 잠재적인 질병 수정 치료제인 것으로 밝혀졌습니다(Lang and Espay, 2018). 엑세나티드는 다른 GLP{3}} 작용제와 함께 다양한 동물에 대해 유망한 치료 효능을 보여주었습니다. 6-OHDA 및 지질다당류(LPS)(Li et al., 2009), 1-메틸-4-페닐1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)을 포함한 PD 모델 (Harkavyi et al., 2008) 등
이러한 연구에 따르면 신경독을 투여한 후 도파민성 뉴런이 지속적으로 손실되어 동물에서 PD가 발생하는 것으로 나타났습니다. 이는 행동, 로타로드, 폴테스트와 아포모르핀 챌린지 테스트 등을 통해 추가로 확인되었습니다. PD증상의 반전은 GLP{0}}작용제 투여 후 유의하게 관찰되었습니다.
이전에 제-2형 당뇨병에 대해 승인된 GLP의 다른 유사체-1도 리라글루티드, 릭시세나티드(Liu et al., 2015) 및 세마글루타이드(Zhang et al. , 2018b) 등
이러한 GLP{0}} 작용제는 PD 관리를 위해 임상 시험 중입니다. 엑세나타이드(Exenatide)는 무작위, 이중 맹검 위약 대조 임상 시험(NCT01971242)의 2상을 완료했습니다.
본 연구는 무작위로 배정된 62명의 환자를 대상으로 실시되었으며, 32명의 환자는 엑세나타이드(Bydureon) 2 mg을 주 1회 피하 투여받았고, 30명의 환자는 위약을 투여 받았습니다. 이 연구의 주요 결과는 운동 장애 학회 통합PD 평가 척도(MDS-UPDRS) 운동 하위 척도(3부)의 차이였습니다.
엑세나타이드(Exenatide)는 PD 환자에서 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌습니다. 엑세나타이드를 투여받은 환자의 약물 투여 중단군에서는 MDS-UPDRS 점수가 1.0점 개선된 반면, 위약군에서는 치료 60주 후 MDS-UPDRS 점수가 2.1점 악화되었습니다.
MDS-UPDRS 점수 외에도 엑세나타이드 치료군과 위약군 간에 관찰된 다른 매개변수에서는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다(Athauda et al., 2017).
6.5.1.2. 철 표적화제.
다양한 보고에 따르면 철분은 도파민의 산화를 유도하고 이는 반응성 수산기 라디칼과 함께 도파민 유래 퀴논의 축적으로 인해 PD의 진행을 유발한다고 합니다(Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).
SNpc에 철분이 축적되면 PD의 임상 증상이 시작되기 전에 나타날 수 있습니다. 이러한 축적 및 침착은 주로 노화와 관련이 있습니다(Mochizuki 및 Yasuda, 2012). 철분 함량을 줄이는 것을 목표로 하는 치료는 PD의 질병 진행을 늦추는 유망한 접근법입니다(Mounsey 및 Teismann, 2012).
연기(Jiang et al., 2006), 데페리프론(Sun et al., 2018), 아포모르핀(Stacy and Silver, 2008), 하이드록시퀴놀린(Mena et al., 2015)을 포함한 수많은 화학적 철 킬레이터가 이미 승인되었습니다. 다양한 질병 상태에 대해 그리고 PD에 대한 유망한 치료 옵션도 제시되었습니다(Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).
PD 환자를 대상으로 한 데페리프론의 무작위 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서는 약물의 안전성, 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌의 철분 함량 변화, UPDRS 점수와 관련된 PD의 임상 상태를 평가했습니다. 연구 결과에 따르면 데페리프론은 안전하며 뇌의 특정 영역에서 철분 함량을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(Martin-Bastida et al., 2017).
철 킬레이트화는 약물 용량, 환자 등록을 위한 질병 단계 선택에 따른 특정 목표의 부족 등 여러 가지 미해결 문제와 관련이 있습니다. PD질병 변형에 대한 철 킬레이트화 요법의 효능에 관한 의문도 남아 있습니다(Elkouzi et al., 2019).
6.5.1.3. 미토콘드리아 스트레스 경로 표적화제.
미토콘드리아는 산화환원 항상성과 함께 에너지 대사에서 중요한 역할을 하는 세포의 필수 소기관을 나타냅니다(Yin et al., 2014). 가족성 PD뿐만 아니라 산발성 PD의 병태생리학에서 미토콘드리아의 과도한 분해가 관여하는 것으로 보고되었습니다(Twig andShirihai, 2011). 미토콘드리아 스트레스 경로를 표적으로 하는 약물은 PD의 유망한 치료 옵션입니다.
이노신은 신경보호제로서 유망한 역할을 보여준 퓨린 뉴클레오시드입니다. 이는 항염증제 역할을 하여 뉴런에 보호 작용을 제공합니다. 이노신 대사산물인 요산염은 항산화제로 작용하며, 혈청 요산염 수치가 높은 개인은 파킨슨병 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다.
MPTP(Nishikawa et al., 2017), 로테논(El-Shamarka et al., 2020)과 같은 PD의 다양한 동물 모델에서 이노신은 유망한 항파킨슨병 효과를 보여주었습니다. 이러한 결과는 PD 관리를 위한 이노신에 대한 임상 연구의 시작을 촉발했습니다. Sure-PD에서는 이노신의 안전성, 내약성 및 요산염 상승 능력에 대한 용량 범위, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(NCT00833690)이 PD 환자의 초기 단계에서 평가되었습니다.
총 164명의 환자가 참여했으며 그 중 75명의 환자가 자격 기준을 충족했습니다. 환자들은 위약, 혈청 내 요산염 수치를 경미하게 높이기 위해 용량을 조절한 이노신(최대 6.1~7.0mg/dL) 및 이노신을 기준으로 1:1:1 비율의 그룹으로 무작위 분류되었습니다. 25개월 동안 혈청 내 중등도 수준의 퓨레이트(최대 7.1–8.0 mg/dL)를 높이기 위해 용량을 적정했습니다.
이노신 요법은 PD 환자에게 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌지만, 3명의 환자는 증상이 있는 신장결석증을 보였습니다. 혈청 및 뇌척수액의 요산 수치는 이노신 용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났습니다(Schwarzschild et al., 2014). 이노신에 대한 또 다른 비무작위 단일기관 공개 라벨 임상 시험이 일본에서 수행되었습니다.
이 시험에는 10 명의 아시아 PD 환자가 등록되었으며 이 연구의 목적은 이노신의 안전성과 효능을 평가하는 것이었습니다. 이노신의 용량은 혈청 요산염 수치를 6 범위로 유지하도록 조정되었습니다.0 –8.0mg/dL.
이 연구에서 이노신은 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌으며 환자들은 문제가 되는 부작용을 나타내지 않았습니다. 본 연구에서는 모든 참여 환자에서 질병 진행이 관찰되지 않았습니다. 이러한 연구 결과는 만족스러운 것으로 나타났으나, 특정 지역을 대상으로 하는 환자 수가 적다는 한계가 있는 것으로 나타났다(Iwaki et al., 2017).
다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험인 3상(SURE-PD 3)은 298명의 PD 환자를 대상으로 실시되었으며 최근 완료되었습니다. 본 연구에서는 치료군에는 이노신 500mg이 함유된 캡슐을 경구 투여했고, 위약군에는 유당 함유 캡슐을 24개월 동안 하루 3회 투여했습니다.
이노신의 복용량은 7.1-8.0 mg/dL 범위의 혈청 요산염 수치를 달성하기 위해 추가로 적정되었습니다. 연구의 주요 결과는 도파민 치료 시작 후 24개월에 걸쳐 MDS-UPDRS I-III 총점의 변화율을 추정하는 것이었습니다.
For more information:1950477648nn@gmail.com
