신장학 분야의 유전자 검사: 귀하의 혈통을 보여주세요!

현실 세계에서의 신장 유전 클리닉의 경험

게놈 의학은 건강 문제와 질병 병태 생리학에 대한 우리의 접근 방식에 혁명을 일으켰습니다. 유전성 신장 장애(IKD)가 어린이나 성인 모두에서 CKD와 신부전의 주요 원인이라는 증거가 늘어나고 있습니다(1).

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신장 구조의 복잡성이 극도로 높기 때문에 신장 질환의 유전학은 이질적이며 IKD를 담당하는 유전자의 수가 지속적으로 증가합니다(2). 2세대 및 3세대 시퀀싱(예: 대규모 병렬 시퀀싱, MPS) 기술이 연구 실험실에서 진단 시설로 확산되면서 유전학 및 유전체학이 유전학자 및 기초 과학 연구자의 영역을 넘어 임상 부서로 이동하고 있습니다(3,4). MPS 접근법(예: 표적 유전자 패널 전체 엑솜 시퀀싱, WES, 전체 게놈 시퀀싱, WGS)은 임상 표현형을 기반으로 공식화되는 정확한 유전 진단을 엄격하게 요구하지 않습니다. DNA의 일부(5). 더욱이, 시퀀싱과 관련된 비용 및 처리 시간의 지속적인 감소는 유전자 검사를 일상적인 임상 실습에 적합하게 만드는 추가적인 이점입니다. 결과적으로, 임상의는 유전자 검사를 지시하고 결과를 환자 치료에 적용하는 방법(예: 치료 및 임상 조사 맞춤화, 신장 기증자 적격성 평가, 가족 상담 제공 등)에 점점 더 익숙해져야 CKD의 임상적 불확실성을 잠재적으로 줄일 수 있습니다. 진단(1,3,6). 결과적으로, 유전자 검사를 고려해야 하는 환자 수가 늘어나면서 맞춤형 의료에 대한 수요 증가를 해결하기 위한 의료 시스템이 급속히 필요해지고 있습니다. 유전자 검사에 대한 접근성, 적절한 변종 우선순위 지정, 결과 해석, 임상 의사결정 과정에의 통합 및 비용 문제로 인해 일상적인 진료에서 게놈 의학의 광범위한 사용이 잠재적으로 제한될 수 있습니다(3,4). 그러나 유전자 검사의 가치가 분명해짐에 따라 의료 시스템 구현은 임상적 열정과 병행하려고 노력하고 있습니다. 실제로 지난 몇 년 동안 일반적으로 "신장 유전 클리닉"이라고 불리는 신장 질환 환자의 게놈 조사를 최적화하기 위한 서비스 제공 모델이 대두되었습니다(RGC, 표 1)(5-15). 일반적으로 여러 분야의 그룹으로 설계된 RCG는 복잡한 질문에 답하기 위해 다양한 전문 지식을 통합하는 것을 목표로 합니다. 이 임상 양상 뒤에 유전적 원인이 있습니까? 즉, RGC는 임상 관리 및 예후에 중요한 영향을 미치는 신장 질환의 잠재적인 유전적 원인에 대한 정보를 수집하기 위해 "5W"(누가, 무엇을, 어디서, 언제, 왜) 질문을 해결하려는 시도를 나타냅니다.

누구를 테스트할 것인가? 환자 선택 및 RGC 추천은 IKD의 유전적 진단을 위한 서비스 제공 모델의 최적화를 보장하는 데 매우 중요합니다. 선별할 적절한 모집단을 대상으로 하는 것은 실제로 지금까지 발표된 연구에서 진단 수율에 큰 영향을 미치며 그 범위는 27%~57%입니다(표 1). 이는 IKD에 대한 임상의의 인식이 확산되고 유전자 검사가 신장 질환 환자의 진단 궤적에서 점점 더 도구로 간주되기 때문에 특히 중요해지고 있습니다. 신장내과 의사, 유전학자, 유전상담사는 현지 정책 및 법률에 따라 환자 선정, 검사 전 상담, 유전자 검사 제공을 담당합니다. 임상 표현형의 조기 발병, 신장 질환의 가족력 및 신장 외 침범은 일반적으로 질병 특이적 임상 기준(예: 신증후군, 다낭성 신장 질환 등 환자의 스테로이드 내성) 옆에 위치하여 유전자 검사에 대한 접근을 우선시합니다. (1,3,4). 성인 인구에서 CKD 환자의 10~40%를 차지하는 것으로 보고된 원인 불명의 CKD는 많은 연구에서 유전자 검사의 추가적인 징후를 나타냅니다(16). 주목할 점은, IKD가 불특정 임상적으로 의심되는(즉, "RGC로의 의뢰", 표 1 참조) 환자에게 유전자 검사가 처방되는 경우가 많으며 임상의의 전문성과 민감도가 지침 기준을 나타낸다는 것입니다. 그러므로 강력하고 광범위하게 적용 가능하며 미리 지정된 임상 기준은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있으며, 이는 비전문가 임상의가 유전자 검사를 위해 환자를 적절하게 추천하는 것을 잠재적으로 방해할 수 있습니다. 최근에는 유전 질환을 의심할 수 있는 일반적인 징후가 제시되었습니다(그림 1)(1,3,4).

어떤 테스트를 사용해야 합니까?

게놈 시대의 도래는 단일 뉴클레오티드 변이, 게놈 불균형(복사수 변이 또는 기타 재배열), 그리고 드물게는 염색체 이상으로 인해 발생할 수 있는 신장 질환의 분자적 기반에 대한 지식이 크게 향상되었습니다. 2). 결과적으로, IKD의 유전자 진단을 확인하기 위해 올바른 유형의 유전자 검사를 선택하는 것은 진단율에 관련 영향을 미치면서 섬세하면서도 중추적인 일입니다. 유전학자들은 유전적 조사를 임상 문제에 맞게 조정해야 할 필요성을 잘 알고 있지만, 신장 전문의는 일반적으로 그렇지 않습니다. 결과적으로 RGC에서는 이 문제를 해결하기 위해 신장 전문의와 유전학자 사이에 긴밀한 협력이 이루어지며 다양한 검사가 사용됩니다(표 1). 단일 유전자 및 표적 유전자 패널 시퀀싱이 일반적으로 사용되지만(5,7-12,15,17) WES(WES 기반 패널, 임상 WES 및 전체 WES로 구성)는 표현형 중심 접근법을 점진적으로 대체하고 있습니다(6,10 ), 특히 올리고겐성 IKD의 경우. 비용의 점진적인 감소는 아마도 WES를 일차 유전적 접근 방식으로 강화하여 예상치 못한 발견과 알려지지 않은 임상적 중요성의 변종을 처리하기 위한 전략을 채택할 필요성을 증가시킬 것입니다. 임상적 의심에 따라 어떤 검사를 사용해야 하는지에 대한 보다 자세한 적응증이 제안되었습니다(3). 주목할 만한 점은 복제 수 변이에 대한 비표적 테스트가 RGC에서 거의 보고되지 않아 진단 비율이 과소평가될 가능성이 있다는 것입니다. 높은 경제적 부담과 기술적 문제로 인해 WGS를 사용한 연구는 소수에 불과했습니다. 앞으로 WGS는 밝혀지지 않은 게놈 영역을 탐색하고 유전자 조사 성능을 높이기 위한 추가 도구 역할을 할 것입니다.

유전자 검사는 어디서 수행하나요?

환자와 가족에게 결정적인 유전 진단을 제공하는 것은 시퀀싱만으로는 달성하기 어렵습니다. MPS는 예상치 못한 발견의 위험을 현저히 증가시키므로 서열분석 결과의 임상적 관련성을 처리하기 위한 적절한 전략이 필요합니다. 일반적으로 변종 해석과 병원성 점수 매기기를 위해 심도 깊은 표현형 분석, 계통 내 변종 분리, 데이터베이스 조사가 실시됩니다. 선택된 환자의 경우 연구 인프라 및 자금의 가용성에 따라 결정적인 진단에 도달하기 위해 기능 테스트(예: 발현 연구)와 생체 내 및 체외 질병 모델링을 고려할 수 있습니다. 이러한 추가 분석을 통해 변형 우선순위 지정, 결정적인 유전 진단 획득 및 임상 분석 수정이 가능합니다(5-7,14). 질병 재분류는 지금까지 RGC의 경험을 보고한 연구에서 13%-39%의 빈도로 발생하며 연구 목적으로 다양한 인구 집단에서 유전자 검사를 사용하는 것에 대한 이전 보고서와 일치합니다(16). 표현형의 질병 재분류 및 식별은 예후 예측 및 맞춤형 치료법을 포함하여 임상 관리에 중요한 영향을 미칩니다(5-8,11-13). 이러한 문제를 해결하고 검사 후 상담을 통해 환자와 가족에게 보고할 가치가 있는 결과를 식별하기 위해 다학제 위원회의 다양한 전문 지식에 참여하는 것이 채택되었습니다. 다학제 위원회의 구성은 상당히 다양할 수 있습니다(표 1). 필요한 모든 전문 지식의 가용성, 지속적인 기술 구현의 필요성 및 전문 교육은 RGC의 여러 분야 그룹의 작업을 감당하고 유지할 수 있는 3차 센터를 설계하는 데 필요합니다. 다양한 회사가 많은 IKD에 대해 주문형 유전자 검사를 제공하지만 결과를 적절한 임상적 맥락에 통합하는 것은 의심의 여지 없이 관련이 있습니다.

언제 테스트하나요?

IKD는 어린이의 CKD의 주요 원인입니다. 그러나 증가하는 증거는 모든 연령대에서 진단될 수 있음을 시사하며, 유전 진단에 있어 연령을 낮추는 것이 중요하다는 점을 지적합니다(1). RGC 모델에 대해 보고된 많은 연구에는 연구 모집단의 성인 환자(5–9,14,15,17)가 포함되었으며 일부는 제외된 어린이(11–13)도 포함되었습니다. 흥미롭게도, 진단율은 두 집단에서 크게 다르지 않았으며, 이는 임상상을 토대로 IKD가 의심될 때마다 신장 질환 발병 연령과 독립적으로 유전자 검사를 고려할 필요성을 뒷받침합니다. 이러한 관찰은 소아 또는 성인 의료 서비스 제공자에 대한 배정에 관계없이 필요한 전문 지식, 기술 및 도구를 강화하는 서비스 제공 모델 설정의 적절성을 강화합니다.

상환 정책, 자금 지원 프로그램 및 의료 시스템 조직은 유전자 검사에 대한 접근과 그 시기에 영향을 미칠 수 있습니다. IKD가 의심되는 경우 유전자 검사의 가치를 보험 회사가 점차 인식하고 있지만, 보장 범위는 여전히 유전자 진단을 제한하는 문제를 나타냅니다. 이는 특히 완전한 민간 또는 보험 기반 의료 시스템과 관련이 있지만 이에 국한되지는 않습니다. 임상의는 심리사회적, 윤리적, 법적 효과를 포함하여 유전자 검사의 "비전통적 유용성"에 대해 환자에게 알려야 합니다(18). 실제로, 양성 유전자 검사는 삶의 질에 대한 후속 인식에 영향을 미치고 보험 접근성 조건을 변화시킬 수 있습니다. 특히 어린이의 경우, 효과적인 치료법이 없거나 성인이 되기 전에 예방 조치를 시작할 수 없는 질병에 대한 시기는 여전히 논쟁의 여지가 있는 문제입니다(3,19). 대조적으로, 증상 전 검사는 질병이 새로운 세대에게 전염되는 것을 방지하기 위한 제안과 생식 옵션을 제공할 수 있습니다(예: 산전 진단 또는 착상 전 유전자 검사)(1). 이러한 관점에서 유전상담은 의사결정 과정에서 환자와 가족을 지원하는 데 중추적인 역할을 합니다.

테스트하는 이유 결정적인 유전 진단은 "진단 오디세이(diagnostic odyssey)"를 종료하고 치료 선택에 대한 인식을 촉진하며 적절한 정밀 검사를 확립함으로써 임상 궤적을 재정의하여 환자와 가족에게 많은 이점을 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 유전자 검사의 임상적 유용성은 임상 환경에서 RGC의 경험을 보고한 모든 연구에서 주장되었습니다(표 1).

RGC를 일상적인 임상 실습에 통합하는 추가 단계는 비용 효율성을 평가하는 것입니다. 정책 입안자와 의료 서비스 제공자는 자원 배분을 우선시하여 질병 진단의 이점과 지속 가능한 경제적 노력의 균형을 맞춥니다. MPS 비용의 실질적인 감소는 대규모 데이터 세트 관리 및 변형 해석을 위한 시간 및 경제적 비용의 부담스러운 증가와 병행되어 경제성에 의문을 제기합니다.

유전적으로 확인된 IKD를 가진 개인의 대규모 코호트에 대한 종단적 연구는 유전적 발견을 개선된 환자 치료, 의료 시스템의 효과 및 결과로 전환하는 효과를 결정적으로 평가해야 합니다. 결론적으로, RGC의 첫 번째 경험은 경제적, 조직적 요구와 임상적 유용성의 균형을 맞출 수 있는 통합 서비스 제공 모델의 이점을 강력하게 뒷받침합니다. 유전자 검사, 유전자 데이터 해석, 결과 보고 및 상담을 주문하는 것은 리소스 최적화를 주장하고 활동의 핵심 성과 지표를 정의하며 실제 신장학 환경에서 유전자 결과의 임상적 유용성에 대한 지속적인 증거를 제공하는 등 부담스러운 일입니다.

공개

모든 저자는 공개할 내용이 없습니다. 자금 없음. 감사의 글 이 기사의 내용은 저자의 개인적인 경험과 견해를 반영하며 의학적 조언이나 권장 사항으로 간주되어서는 안 됩니다. 해당 내용은 미국신장학회(ASN)나 Kidney360의 견해나 의견을 반영하지 않습니다. 여기에 표현된 정보와 견해에 대한 책임은 전적으로 저자에게 있습니다. 저자 기여 F. Becherucci와 L. Cirillo는 연구를 개념화했습니다. F. Becherucci와 L. Cirillo가 방법론을 담당했습니다. F. Becherucci가 감독을 제공했습니다. L. Cirillo는 시각화를 담당했습니다. L. Cirillo는 원본 초안을 작성했습니다. F. Becherucci는 원고를 검토하고 편집했습니다.

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