장내 미생물 및 기관 섬유증 Ⅱ
Jul 15, 2024
4. 신장 섬유증
만성 신장 질환(CKD)이는 전 세계 인구의 최소 10%에 영향을 미치는 점점 커지는 글로벌 건강 문제이며, 이 비율은 노령화에 따라 점진적으로 증가합니다[56]. 섬유증은 CKD의 최종 병리학적 특징이며 거의 모든 형태의 CKD의 진행에 기여하는 것으로 잘 알려져 있습니다.신장 질환, 독립적인 예측 변수로 행동신장 기능 저하[57]. CKD에서 섬유증은 일반적으로 다음으로 인해 발생합니다.만성 염증신장 실질 [58]. TGF- 1는 CKD의 병리학적 섬유화 과정에 주요 기여자로 간주되어 왔지만, 이제 대사 및 선천성 면역 반응은 이 과정에서 표적화하는 중요한 기여자로 인식됩니다. 또한, 현재 증거에 따르면 활성화된 병리학적 섬유아세포가 CKD에서 사이토카인 및 케모카인 생산에 있어 지배적인 세포라는 사실이 밝혀졌습니다[59].
지난 10년 동안 장내 미생물군이 신장 섬유증의 주요 역할, 즉 국소 및 전신 염증 모두에서 관련 역할을 한다는 점을 강조하는 데이터가 증가했습니다[60]. 여러 연구에서 CKD 환자의 장내 미생물 군집이 건강한 대상에서 발견되는 것과 크게 다르다는 사실이 입증되었습니다. 대부분의 보고서는 말기 신장 질환(ESRD) 환자에 초점을 맞추고 있으며 초기 CKD 단계의 장내 미생물군에 대해 다루는 보고서는 거의 없습니다. 그러나 전반적으로 신장 질환 환자는 장내 미생물군집의 다양성이 감소하고 엔 장내세균과(En Enterobacteriaceae)의 병원성 박테리아가 크게 증가합니다. Bifidobacteriaceae 및 Lactobacillaceae 계통의 유익한 미생물 감소. CKD 환자의 장내 미생물총이 공생에서 보다 병원성인 미생물총으로 이동하는 것은 요독 상태 및 신장 섬유증과 잘 연관되어 있으며, 이는 숙주의 요독 상태, 염증 및 장내 미생물 불균형 사이의 양방향 및 시너지 상호교환의 존재를 뒷받침합니다. [63].
진행성 신부전은 그에 따른 생활 방식, 식이요법 및 약물의 변화와 결합하여 미생물군 구성과 대사를 변화시켜 미생물 불균형을 유발하며, 미생물 미생물총에 의한 요독 독소 생성은 요독 상태를 더욱 악화시켜 상피 장벽을 손상시키고 증가시킵니다. 장 투과성과 염증 및 산화 스트레스를 촉진합니다 [64]. 여러 생체 내 및 시험관 내 연구에 따르면 요독증 장 환경은 장 투과성이 증가하는 표현형으로 단단한 접합 단백질 발현 패턴을 변경하여[65-68] 박테리아 독소(예: 내독소), 미생물 대사 산물 및 미생물의 이동을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 심지어 박테리아도 순환합니다 [69]. 장내 세균 집단의 DNA가 혈액에서 검출되었습니다.투석 전 만성콩팥병혈액투석 환자 및 증가된 혈장 c-반응성 단백질(CRP) 및 IL{1}} 수준과 상관관계가 있습니다[70-72]. 장내 세균 성분은 요독증 쥐의 장간막 림프절에서 발견되었으며[73], 내독소혈증은 CKD 환자에서 관찰되었으며 이 집단의 전신 염증 및 심혈관 질환과 상관관계가 있었습니다[74-76]. 박테리아 전좌는 TLR4/NF-κB/미토겐 활성화 단백질 키나제 경로의 활성화를 통해 면역 세포를 활성화시켜 경화증을 촉진하는 만성 염증 상태를 확립합니다[76,77]. 모든 CKD 단계에 걸쳐 순환하는 박테리아 내독소의 수준이 증가하여 투석 환자에서 최대치에 도달하는 것은 CKD 환자의 전신 염증, 죽상동맥경화증 및 사망률과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다[75,76]. Fereshteh Asgharzadeh와 동료들은 LPS로 처리된 쥐 모델(쥐에게 4주 동안 LPS 10 mg/kg/week을 복강 내 주사함)을 사용하여 만성 LPS를 나타내는 임상 조건에서 심장 및 신장 섬유증이 모두 발생할 수 있음을 보여주었습니다. 산화 스트레스의 불균형으로 인한 이전 조직 손상이 없더라도이는 장내 미생물 불균형이 장기 섬유증 자체를 유발하는 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
신장 질환 및 결과의 전신 면역 염증 반응, 즉 관련 심혈관 위험에서 장 유래 순환 대사 산물의 관련성은 이제 잘 알려져 있습니다 [79]. CKD 환자에서 차별적으로 발현되는 것으로 밝혀진 다양한 장 대사산물 중에서 요독 독소와 SCFA의 효과에 특별한 주의가 기울여졌습니다[79]. 요독증 독소인 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)[80], p-크레실 황산염(PCS) 및 인독실 황산염(IS)[81]의 농도가 높고 SCFA의 농도가 낮음[82]이 CKD 및 ESRD 환자 [83,84]. 이러한 결과는 ESRD 환자에서 우레아제, 우레아제, 인돌, 파라크레졸 형성 효소를 함유한 박테리아가 크게 증가하고 부티레이트 형성 효소를 함유한 박테리아가 감소했다는 보고와 일치합니다[85-87] , 신장 섬유증에 대한 장내 미생물의 관련 기여를 추가로 뒷받침합니다.
TMAO는 음식물의 4차 아민(예: 콜린, 포스파티딜콜린, L-카르니틴)이 트리메틸아민으로 박테리아 대사되어 발생하는 장 유래 독성 대사산물이며, 이는 간 플라빈 모노옥시게나제(FMO1 및 FMO3)에 의해 TMAO로 전환됩니다. [88]. CKD에서 높은 TMAO 수치는 신장 기능 장애, 만성 염증(높은 IL-6 및 CRP) 및 사망률 증가(사망 위험 2.8-배 증가)와 관련이 있었습니다[89]. 신장 이식 후 TMAO 혈장 농도는 정상 수준으로 감소하지만[90] 혈액투석 환자의 경우 혈액투석에 의한 효율적인 제거에도 불구하고 TMAO 혈장 농도는 투석 후에도 상당히 높은 수준으로 유지되어 장내 미생물총의 증가에 관련 기여를 시사합니다. ESRD에서 TMAO 생산 [80,91]. 증가된 TMAO 수준은 TGF- 1/p-Smad3 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 경로의 활성화를 통한 신장 세뇨관간질 섬유증 및 콜라겐 침착과 관련이 있습니다[89,92]. CKD의 쥐 모델에서 TMAO 생성을 억제하면 신장 기능 저하가 크게 지연되고 세뇨관간질 섬유증이 감소하여[93,94], TMAO 생성 메커니즘이 신장 섬유증 치료의 표적으로 강조되었습니다.
IS와 pCS의 수준은 강화된 산화 스트레스 및 염증을 통해 경증 신부전에서 중증 신부전까지 CKD 환자에서 ESRD로의 진행 및 사망률 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다 [81,83,95-97]. IS는 최근 어린이의 CKD 진행과도 관련이 있었습니다[98]. IS의 증가된 수준은 NF-κB, 플라스미노겐 활성화 인자 억제제 유형 1, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 및 TGF{7}} 경로의 발현을 활성화하여 세뇨관간질 섬유증을 촉진하는 것으로 나타났습니다[99]. 증가된 pCS 수준은 강화된 산화 스트레스 및 염증성 사이토카인 수준을 통해 심각한 세뇨관 손상과 관련이 있었고[100] 만성 신부전 및 경증~중등도 CKD 환자의 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관 질환의 위험 증가와 상관관계가 있었습니다[83 ,84]. 다양한 동물 연구에서는 IS와 pCS 혈장 농도가 신장 내 레닌-안지오텐신 시스템과 TGF{17}}/p-Smad3 경로의 활성화를 통해 세뇨관 섬유증과 상관관계가 있음을 보여주었습니다[100,101]. 더욱이, 활성화를 통해 신장 섬유증에서 장 유래 트립토판 대사산물(즉, IS, 3-IS 및 인돌-3 아세트산(IAA))의 관련 역할을 확립하는 연구가 점점 늘어나고 있습니다. 특히 ESRD 환자에서 세포 증식, 분화 및 면역 기능을 조절하고 심혈관 질환을 유발하는 아릴 탄화수소 수용체/p38 미토겐 활성화 단백질 키나제/NF-κB 경로의 활성화를 통한 아릴 탄화수소 수용체 신호 전달 경로의 연구입니다[102]. IAA 수준은 전염증성 효소인 사이클로옥시게나제-2 및 산화 스트레스를 유도하여 사구체 경화증 및 간질성 섬유증과 상관관계가 있으며 IAA 농도는 CKD 환자의 사망률 및 심혈관 사건을 예측하는 것으로 밝혀졌습니다[103].
다른 관점에서 볼 때, SCFA는 장내 호기성 박테리아에 의한 저항성 전분 발효의 주요 산물입니다[104]. 이들의 증가된 농도는 항염증 인자 증가, 자가면역 관련 인자 하향 조절 및 G-Treg를 통한 조절 T(Treg) 세포 발달을 통해 상피 장벽 유지 및 숙주 면역 반응의 전신 조절에 유익한 기능을 발휘하는 것으로 나타났습니다. 단백질 결합 수용체(GPCR)(예: GPR41, GPR43 및 GPR109A) [105-108]. SCFA는 TGF{10}} 신호 전달을 억제하여 근섬유아세포로의 세포주위세포 분화를 방지할 수 있는 일반적인 히스톤 데아세틸라제 억제제입니다[109,110]. 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트는 가장 일반적인 세 가지 SCFA이며 상피 세포의 주요 에너지원을 구성하여 인간의 일일 칼로리 요구량의 약 10%를 제공합니다[104]. 신장 질환의 경우, 식이 제한(즉, 과일, 야채, 고섬유질 함유 식품과 같은 칼륨이 풍부한 식품의 권장 섭취량 감소)과 장내 미생물군집 불균형의 조합 효과로 인해 SCFA 생성 박테리아와 SCFA 농도가 감소합니다 [111]. 이러한 감소된 SCFA 농도는 염증 과정 및 신장 섬유증의 악화에 기여합니다 [112]. 점점 더 많은 증거가 신장 기능 장애를 개선하고 국소 및 전신 염증, 산화 스트레스 및 세포 사멸을 감소시켜 신장 및 심장 질환 치료 수단으로 SCFA 보충을 확립했습니다 [82,113].
이제 장내 미생물군집 불균형이 신장 섬유증 및 신장 질환 결과에 중요한 역할을 하며, 여러 역할과 대사 경로가 이 과정에 연루된다는 것이 명확하게 확립되었습니다[114,115]. 그럼에도 불구하고 신장 기능 상실과 식이 제한이 이 장내 세균 불균형에 미치는 정확한 기여는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 일부 연구에서는 식이요법이 CKD에서 관찰되는 장내 미생물 대사 변화에 주요 역할을 한다고 제안하는 반면[85], 다른 연구에서는 CKD 환자에서 관찰되는 중요한 장내 세균총 불균형이 요독 독소의 생합성 증가와 관련되어 결과적으로 감소에 영향을 미친다고 제안합니다. 신장 기능 [116].
건강한 장내 미생물을 복원하고 이를 통해 요독증을 관리하고 신장 질환의 진행을 억제하는 것을 목표로 프리바이오틱스, 프로바이오틱스 및 공생균(8장에서 추가 논의)으로 구성된 여러 연구가 진행되었습니다. 질병의 원인과 관계없이 조직) [117]. 일부 유망한 결과에도 불구하고, 여러 자극에 대한 장내 미생물군집의 매우 개인적인 반응과 수행된 연구 간의 높은 수준의 가변성으로 인해 지금까지 모든 경우에 적용되는 단일 제제의 달성이 방해를 받았습니다. 개인 맞춤형 의학, 즉 개인의 필요를 충족하는 맞춤형 접근 방식은 아직까지 연구가 충분히 이루어지지 않은 신장 섬유증 관리에 큰 잠재력을 갖고 있습니다.
5. 폐섬유증
폐섬유증은 다양한 원인, 임상적 발현 및 병리학적 특징을 지닌 고도로 이질적인 폐질환 그룹의 기초가 되는 병리학적 과정입니다[118]. 이는 주로 염증과 폐 내 ECM의 과도한 침착을 특징으로 하며, 이로 인해 폐 벽이 두꺼워지고 경직되는 등 폐 실질의 구조적 변화가 발생하여 궁극적으로 급성 호흡 쇠퇴 및 장기 부전이 발생할 수 있습니다[119,120]. 대부분의 병리학적 변화는 폐 간질에서 우세하므로 이 장애는 일반적으로 간질성 폐질환(ILD)으로 명명됩니다. ILD로 인한 폐 손상은 진행성이고 되돌릴 수 없는 경우가 많으며 이병률과 사망의 중요한 원인이 됩니다[121].
ILD의 원인은 200가지가 넘습니다. 이 질병을 유발하는 주요 요인으로는 나이와 개인의 유전적 감수성(예: 신경섬유종증, 고셔병 등의 유전적 조건), 특정 위험에 대한 환경 노출(예: 석면, 실리카, 석탄 먼지, 베릴륨, 일부 경금속, 방사선 치료, 화학요법 약물, 항생제, 항염증제 및 심장약, 동물 단백질, 곰팡이 또는 미생물) 및 위장관 흐름 질환 및 자가면역 질환(예: 루푸스, 류마티스 관절염, 유육종증 및 경피증)과 같은 기저 질환의 존재 [122 –125]. 관리 목적으로 ILD는 알려진 기저 질환(예: 류마티스 관절염과 관련된 폐 섬유증)을 고려하여 유발 인자(예: 진폐증)를 기준으로 분류되거나 특발성 폐섬유증으로 지칭될 수 있습니다[126,127]. 유럽과 미국에서는 ILD의 전반적인 유병률이 100명당 약 70~80명000입니다. 유육종증, 결합 조직 질환 관련 ILD 및 특발성 폐 섬유증은 가장 흔한 섬유성 ILD이며, 추정 유병률은 각각 100명당 30,{17}}명당 30명,{17}}명입니다[128].
최근 몇 년 동안 여러 역학 및 실험 연구에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 호흡기 감염과 같은 다양한 폐 질환의 병태생리학에 관련이 있는 양방향 장-폐 축의 존재가 강조되었습니다. 폐암 및 ILD [129,130]. 여러 연구에서 호흡기 질환과 위장관 질환 사이의 본질적이고 상호 연관성이 확립되었습니다 [131-141]. 호흡기관과 위장관은 발생학적 기원이 동일하고 구조도 유사하기 때문에[142] 폐질환과 장 질환 사이의 중복은 놀라운 일이 아닙니다. 두 조직은 느슨한 결합 조직의 점막하와 외부 미생물에 대한 물리적 장벽을 제공하고 항원 샘플링, 림프구 수송 및 점막 방어를 조절하는 점막 관련 림프 조직으로 덮인 ep 상피 표면으로 구성되어 있으므로 미생물에 대한 일차 선천적 및 적응성 면역 반응으로 기능합니다. 병원체 [142]. 더욱이, 두 조직 모두 혈관이 많고 초기 생애 동안 함께 발달하는 미생물군에 의해 군집화됩니다[143].
폐-장 축에서 미생물군집의 역할에 관한 대부분의 증거는 주로 연관성이 있지만, 일부 기계적 통찰력은 장과 폐 사이의 직접적인 면역학적 혼선을 뒷받침하며, 이는 미생물의 상호교환을 수반하며[144-147], 면역 기능[17,144,146,148 –151] 및 대사 산물 [129,151] 혈류와 림프계를 통해.
폐 항상성에 대한 장 대사산물의 관련성과 관련하여, 대부분의 연구는 폐 질환과 관련된 히스톤 데아세틸라제 및 GPCR의 억제를 통해 폐 질환에서 SCFA의 관련 역할을 보여줍니다[152]. 부티레이트, 프로피오네이트, 아세테이트가 나타났습니다.항염증그리고면역조절 기능폐 항상성과 면역에 관한 것입니다 [104,153].
전체적으로, 폐 항상성에 있어서 장내 미생물군집과 그 대사산물의 중요성을 뒷받침하는 강력한 증거가 있습니다. ILD가 대부분의 폐 질환과 유사한 강화된 염증 상태를 특징으로 한다는 사실을 고려하면, 데이터는 여전히 매우 과소평가된 폐 섬유증에서 장내 미생물군집의 역할을 시사합니다. 일부 연구에서는 장내 미생물군집과 폐 섬유증 사이의 직접적인 연관성이 보고되었습니다. 전신 경화증(피부, 관절 및 내장의 미만성 섬유증과 혈관 이상을 특징으로 하는 전신 결합 조직 질환) 환자에서 장내 세균총 불균형의 유병률을 조사한 단면 연구에서는 이들 환자의 76%가 장내 세균총 불균형을 나타냈으며, 세균불균형 중증도 점수는 혈청 염증 지표(예: CRP 및 적혈구 침강 속도)의 상승과 상관 관계가 있는 다른 동반 질환, 즉 ILD가 있는 환자에서 더 나빴습니다[154].
Zhou 등의 연구에서. [155], 16S rRNA 유전자 서열 분석 기술을 사용하여 실리카 유발 진행성 폐섬유증 환자 18명과 건강한 대상 21명의 대변 샘플의 장내 미생물 구성을 비교 분석한 결과, 규폐증 환자는 뚜렷한 장내 미생물군 프로필을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. phyla Firmicutes 및 Actinobacteria, Devosia 속, Clostridiales 속, Alloprevotella 속 및 Rikenellaceae RC9 장 그룹에서 낮은 수준의 박테리아를 표시하고 Lachnospiraceae 계통 및 Lachnoclostridium 속에 속하는 분류군의 증가를 표시하며 이는 질병과 관련이 있습니다. 진행.
동물 모델을 사용하여 Gong et al. [124]는 실리카와 블레오마이신 폐섬유증 모델에서 장내 미생물군집과 대사산물을 분석했으며, 16S rDNA 염기서열 분석과 대사체학의 조합 결과는 장내 미생물군집과 폐섬유화 사이의 특정한 상관관계를 뒷받침했습니다. 검색된 결과는 두 모델 모두에서 장내 미생물 412개 속과 28종의 대사산물에서 모델 독립적인 특정 변경을 보여주었습니다. 7가지 대표적인 차등 장내 미생물(Allopre Botella, Dubosiella, Helicobacter, OIsenella, Parasutterella, Rikenella 및 Rikenllaceae RC9 그룹)과 9가지 대사산물(트리고넬린, 베타인, 시토신, 티미딘, 글리세로포콜린, 타우 초콜릿, 아데닌, 데옥시아데노신, 데옥시시티딘) 섬유증 지표와 높은 상관관계가 있었습니다. 더욱이, 수신기 작동 특성 곡선(두 가지 실험 모델에서 섬유증 상태를 진단하기 위해 대표적인 차등 장내 미생물군과 대사산물을 평가하는 데 사용됨)은 장내 미생물군 분석을 통해 입증된 폐 섬유증 상태를 정상 대조군과 구별할 수 있음을 나타냈습니다. 마우스 모델의 관련 대사산물[124]
최근 항토포이소머라제-I 면역과 관련된 경피증의 새로운 마우스 모델은 장내 미생물 군집의 초기 생애 변화가 환자의 평생 동안 섬유증 반응을 형성할 수 있음을 시사했습니다[156]. 다른 관점에서, Wand와 동료들은 장-폐 불균형으로 유발된 동물 모델이 NF-kB 신호 전달 경로와 관련된 당뇨병 및 폐 섬유증을 가진 동물을 초래한다는 것을 밝혔습니다. 블레오마이신 유발 및 방사선 유발 폐 섬유증 마우스 모델에 대한 피코시아닌(장내 미생물에 의해 발효될 수 있는 조류 광합성에서 나오는 빛 수확 단백질)의 효과는 피코시아닌 개입이 폐 섬유증을 약화시키고 염증 매개체의 생성을 크게 억제한다는 것을 보여주었습니다. 장내 세균의 다양성과 풍부함을 증가시키는 동시에 [158,159]. 블레오마이신 유발 섬유증 모델에서 피코시아닌은 IL{14}}, 종양괴사인자(TNF-) 및 LPS의 합성을 억제하는 동시에 염증과 관련된 박테리아를 크게 감소시키고 SCFA 생성 박테리아 및 프로바이오틱스를 증가시켰습니다. ]. 방사선 유발 폐섬유증에서 피코시아닌의 사전 투여와 치료 투여 모두 염증 손상과 콜라겐 섬유 침착을 감소시키고 폐, 장 및 혈액에서 TNF-, LPS 및 IL{22}} 수준을 크게 감소시켰습니다. 158].
시험관 내에서 MRC5 인간 태아 폐 섬유아세포 세포주의 TGF{0}}유도 분화에 대한 SCFA의 효과를 분석한 결과, 장내 미생물군집의 대사로 인해 발생하는 SCFA인 부티레이트(C4)가 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다. 섬유증 마커를 제거하고 미토콘드리아 기능을 향상시켜 폐 섬유증의 핵심 요인인 TGF{3}}유발 폐포 근섬유아세포의 분화를 방지합니다[160]. 전체적으로, 직간접적인 증거는 장내 미생물군집이 면역 반응과 염증 상태의 조절에 관여하며 폐섬유증 관리와 관련된 결과를 가져온다는 것을 보여줍니다.
