다발성 경화증의 피로 병력은 회백질 위축과 관련이 있습니다

2Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA.

3Partners 다발성 경화증 센터, 신경과, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

4미국 매사추세츠주 보스턴에 있는 하버드 의과대학 매사추세츠 종합병원 생물통계학 센터.

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, 베를린, 독일. 6Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany. Miklos Palotai와 Aria Nazeri가 동등하게 기여했습니다. 자료에 대한 서신 및 요청은 CRGG로 보내야 합니다.

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소개

피로다발성 경화증(MS)1에서 가장 장애를 일으키는 증상 중 하나이며 질병 진행과 관련이 있습니다2. 신경, 면역, 내분비 및 대사 기전이 모두 피로 발달에 역할을 한다고 제안되었습니다1. 신경 영상 연구는 다발성 경화증 환자의 피로와 뇌 손상을 연관시켰지만 해부학적 패턴은 연구 간에 일치하지 않았으며 일부 연구에서는 구조적 연관성을 전혀 보여주지 못했습니다14-18. 이전 연구에 따르면 피로는 시간이 지남에 따라 매우 다양합니다. MS 환자의 54%는 "피곤" 또는 "피로하지 않은" 상태, 27%는 지속적으로 "피곤" 및 19%는 2년 동안 지속적으로 "피로되지 않은" 상태였으며, 이 기간 동안 6개월마다 피로를 평가했습니다. 따라서 단일 평가로는 환자를 "피로된" 또는 "피로하지 않은" 그룹. 이전 MRI 연구의 한계는 시간 경과에 따른 피로의 변동에 대한 설명이 부족하여 결과 간의 불일치를 설명할 수 있다는 것이었습니다. 우리는 지속적인 피로의 병인이 변동의 병인과 다르다는 가설을 세웁니다.피로: 수년간 지속되는 피로는 비가역적인 신경변성에 의해 유발될 가능성이 더 높은 반면, 변동하는 피로는 가역적인 병리생물학적 변화(예: 염증성 사이토카인 및 호르몬 수치)를 반영할 수 있습니다. 따라서 우리는 최대 14년 동안의 종단 피로 평가를 고려하여 다음 세 환자 그룹을 정의했습니다. 절대 피로하지 않음(NF), 가장 최근 2년 동안 지속 피로(SF) 및 가역적 피로(RF)(현재는 아님) 보고피로, 그러나 과거에는 그랬습니다). 우리는 SF 환자가 RF 및 NF 환자보다 더 뚜렷한 회백질(GM) 손상을 보일 것으로 예상했습니다. 우울증은 흔한 동반 질환1이므로 피로와 우울증의 인지 수준에 영향을 미칠 수 있는 우울증과 약물이 피로와 GM 손상 사이의 관계에 미치는 영향도 조사했습니다.

결과

MFIS 평가와 MRI 스캔 사이의 연령, 성별, 질병 기간, EDSS 및 시간은 SF, RF 및 NF 그룹 간에 유의한 차이가 없었습니다(표 1). 가장 최근의 측정에서 SF 환자는 총 및 하위 척도 MFIS 점수가 유의하게 더 높았습니다(p<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

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총 뇌 WMLL은 RF 및 NF 환자에 비해 SF 및 NF 환자에서 유의하게 더 높았지만(p{0}}.018), RF 및 NF 환자 간에는 차이가 없었습니다(표 1). 연령, 성별, 질병 기간 및 EDSS에 대해 조정된 VBM 분석은 SF의 양쪽에 있는 피질하 구조(미상, 피층, 시상, 편도체 및 해마)와 함께 4개의 뇌 엽과 섬을 모두 포함하는 여러 피질 영역에서 상당히 낮은 부피를 보여주었습니다. NF 환자와 비교했습니다(그림 1 및 표 2). RF 환자와 NF 환자를 비교하면 양측 전두엽 피질 영역에서만 신호(즉, 낮은 GM 부피)가 나타났습니다(그림 2 및 표 2). 우리는 SF와 RF 환자 사이에 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다. SF 환자는 33개 GM 영역(양쪽 29개)에서 위축을 보인 반면, RF 환자는 4개 GM 영역(양쪽 4개)에서 위축을 보였으며 7개 GM 영역(양쪽 5개)에서 상당한 위축을 보였다(표 2). SF 대 NF 대비에서 상당히 다른 GM 복셀의 총 수는 RF 대 NF 대비와 비교하여 거의 3-배 더 컸습니다(표 2). Bonferroni 보정은 연령, 성병 기간 및 EDSS를 제어할 때 SF 대 NF 대비에서 유의하게 다른 GM 복셀의 총 수를 35% 감소시켰을 뿐만 아니라 RF 대 NF 대비를 89% 감소시켰습니다. 우울증의 현저한 부정적인 교란 효과는 SF 대 NF 및 RF 대 NF 대조에서 소뇌 피질에서 양측으로 관찰되었으며, 이는 Bonferroni 교정에서 살아남지 못했습니다(보충 그림 1 및 2). 결과의 범위와 해부학적 일관성을 고려할 때 이것은 중요합니다(보충 그림 1 및 2).

그림 1.절대 피로하지 않은(NF) MS 환자와 비교하여 지속적인 피로(SF)가 있는 MS 환자의 ICBM 152 템플릿에 중첩된 상당한 위축이 있는 클러스터의 공간 분포. 연령, 성별, 질병 기간 및 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수(상단) 및 역학 연구 센터 - 우울증 점수(CES-D)(가운데) 및 약물(하단)에 대한 수정이 이루어졌습니다. . (빨간색 라벨=패밀리별 오류 + Bonferroni 수정 p 값<>

표 2.연령, 성별, 질병 기간, EDSS±CESD±약물(FWE + Bonferroni 보정 p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

논의

MS 관련 피로의 신경성 구성 요소는 복셀, 텐서 또는 자동 분할 기반 기술과 같은 편향되지 않은 이미지 분석을 사용하여 이전 연구 13개 중 10개에서 지원되었습니다. 전반적으로, 우리의 VBM 결과는 MS 환자의 신경 퇴행과 피로 사이의 연관성을 뒷받침합니다. 이전 연구에서는 단일 시점 피로 평가를 기반으로 환자를 "피로된" 또는 "피로되지 않은" 그룹으로 분류했으며 그 결과 피로와 잠재적으로 관련된 국소 위축 패턴의 이질성을 보여주었습니다4-13. 우리의 연구 설계는 그룹 과제의 견고성을 향상시키기 위해 피로에 대한 여러 종단적 평가를 사용했습니다. 과거 피로 점수에 따른 환자의 계층화는 피로의 병태생리와 관련된 다양한 메커니즘에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 염증성 사이토카인, 호르몬 또는 대사 인자는 RF를 유도할 가능성이 있는 반면 신경퇴행은 SF를 유발할 수 있으므로 SF 환자는 RF 및 NF 환자보다 더 현저한 GM 손상을 나타낼 것으로 예상했습니다. 우리의 결과는 나이, 성별, 질병 기간, EDSS, CES-D 및 약물과 무관하게 이전 연구에서 피로와 관련된 것으로 알려진 모든 GM 영역에서 SF와 RF가 모두 신경 퇴행과 관련이 있음을 보여주었습니다. NF 환자와 비교하여 유의하게 다른 GM 복셀의 총 수는 RF 환자보다 SF에서 20배 이상 많았지만 SF와 RF 환자를 직접 비교한 ​​결과 복셀별로 유의한 차이가 없었습니다. WM 변화(뇌 WMLL로 측정)는 RF 및 NF 환자에 비해 SF에서 훨씬 더 두드러졌으며 RF 대 NF 환자에서 더 높은 WMLL에 대한 경향이 있었습니다. 이러한 발견은 동일한 신경 회로가 SF 환자에서와 같이 RF에서 영향을 받지만 전자에서는 덜 영향을 받는다는 것을 시사합니다.

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피로에 대한 이전의 여러 구조적 MRI 연구는 MS에서 피로와 WM 병변의 연관성을 조사했습니다. 그러나 이러한 연구 중 일부만이 피로와 전체 뇌 WMLL4,20,21 또는 전두엽8,22, 측두엽8, 정수리, 내부 피막 및 ​​뇌실 주위 영역20에서 국소 뇌 WMLL 사이에 상당한 연관성을 발견한 반면, 유사한 접근 방식을 사용하는 다른 연구도 있습니다. 그렇게 하지 못했습니다16–18. 우리의 결과는 GM과 WM 손상이 다발성 경화증의 피로 발달에 역할을 한다는 개념을 뒷받침합니다. Chaudhuri와 Behan은 "중심 피로"를 피질-선조체-시상 루프의 비운동 기능 실패와 연관시켰습니다. 이 가설은 MS1,3의 여러 신경 영상 연구에 의해 뒷받침되었습니다. 확산 텐서 MRI 연구9,24 및 MS 병변의 국소화를 조사하는 다른 MRI 연구4에 따르면 측두, 정수리 및 후두 연결을 포함한 다른 네트워크도 피로 발생에 역할을 할 수 있습니다. 우리는 이전 작업에서 설명한 GM 위축의 해부학적 패턴을 강력하게 복제했습니다. 우리의 연구 결과는 변연계(전두엽 및 대상체 피질), 일차 감각 운동(전두 및 후중심 이랑), 연관(전두엽, 측두엽, 정수리, 섬, ​​후두엽)을 포함한 위에서 언급한 모든 네트워크가 피질 및 피질하 영역(선조체, 시상, 편도체)은 MS의 피로 발달에 역할을 할 수 있습니다. 또한, 우리의 연구는 MS에서 피로와 해마 위축 사이의 연관성을 보고한 최초의 연구입니다. 전전두엽 피질-해마 회로는 인지 피로의 주요 구성 요소인 기억, 주의 및 의사 결정25에서 역할을 할 뿐만 아니라 피로의 노력-보상 불균형 이론을 뒷받침하는 보상 메커니즘25,26에도 관여합니다. 피로와 우울증 점수는 우리 코호트에서 높은 상관 관계가 있었으며 이전 결과와 일치했습니다1,27. CES-D의 모든 하위 척도 점수가 RF 및 NF 그룹에 비해 SF에서 더 높았다는 점은 주목할 가치가 있습니다.

따라서 우리는 CES-D와 MFIS 설문지 모두에서 신체 증상과 관련된 질문이 있을 때 중복되는 CES-D와 MFIS 간의 상관 관계를 설명하지 않습니다. 우리의 결과는 우울증이 피로한 환자의 중요한 동반이환이며 피로와 우울증이 실제로 공유 경로의 손상에 의해 매개될 수 있음을 시사할 수 있습니다. 위에서 언급한 연구에서는 다양한 설문지를 사용하여 우울증을 평가했습니다. 9건의 연구에서는 높은 우울증 점수4,6-9,15,28 또는 항우울제와 병용 요법13 또는 정신 장애의 병력29을 근거로 환자를 제외했습니다. 한 연구에서는 피로만 있고 우울증만 있고10, 우울증을 교정하지 않은 환자12를 비교했습니다. 뇌 손상과 피로 사이의 연관성의 맥락에서 우울증의 잠재적 교란 효과는 2개의 이전 연구에서 조사되었습니다. 하나는 우울증과 EDSS11을 통제할 때 피로와 미상 및 측좌측위축 위축과 유의한 연관성을 보인 반면, 다른 연구에서는 우울증을 설명할 때 피로와 관련된 유의미한 GM 위축을 발견하지 못했습니다14. 우리의 복셀 기반 MRI 분석은 우울증이 여러 전두엽, 측두엽, 정수리, 후두 및 깊은 GM 영역에서 상당한 교란 효과가 있음을 보여주었습니다. SF 대 NF 대조에서 우울의 유의한 긍정적 교란 효과는 양측 상, 중, 하전두회, 전후중심회, 측방, 우측 외측 후두피질, 변연위 및 각회에서 관찰되었다(Table 2 및 Fig. . 1). RF 대 NF 대조에서 우울증의 부정적인 교란 효과가 시상에서 관찰되었습니다(표 2 및 그림 2). 우리의 결과는 이 부위의 손상이 다발성 경화증 환자의 피로와 우울증의 동반 병적 발달에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 우리는 소뇌 피질에 부정적인 교란 효과를 주목했습니다. 이 자금은 Bonferroni 교정에서 살아남지 못했지만, 결과로 나타나는 복셀 클러스터의 범위와 소뇌 피질의 상당 부분을 설명하는 놀라운 해부학적 일관성을 고려할 때 향후 연구에서 더 많은 관심이 필요합니다. 항피로, 항우울제 및/또는 항불안제 치료의 유무는 또한 SF에서 유의미한 긍정적 교란 효과를 보여주었으며, RF 환자에서는 그보다 더 적은 정도였습니다. 가장 두드러진 긍정적 교란 효과는 SF 대 NF 대조에서 꼬리와 피막에서 관찰되었습니다. 우리의 결과는 약리학적 치료가 다발성 경화증 관련 피로의 중요한 교란자임을 시사합니다.

이 관찰은 MS에서 항피로 치료 반응과 글로벌 또는 로컬(즉, GM 영역 또는 WM tract-specific) 뇌 손상의 연관성을 조사하는 것을 목표로 하는 미래 연구를 위한 길을 열 수 있습니다. 좌전중심회와 중심고랑에서 피로와 위축 사이의 상관관계를 입증한 Riccitelli et al.7의 발견에 기초하여 피로한 다발성 경화증 환자30에서 편측화가 존재할 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 그러나 우리의 발견은 대부분 전후 중심 이랑을 포함하여 양측이었습니다 (표 2). 여러 이전 연구에서 양측 및 일측 소견이 모두 나타났지만, 일방적인 소견은 일관되게 재현되지 않아 다발성 경화증에서 피로의 측면화에 대한 명확한 증거가 없었습니다. 사실, SF와 RF 환자 사이에서 관찰된 GM 위축의 범위와 분포의 불균형이 관찰되었습니다(즉, 33개의 GM 영역 중 29개가 SF에서 양측 공간 패턴을 보인 반면 RF에서는 4개의 GM 영역 모두가 양측으로 관련됨)(표 1 ). 이전 연구에서 RF 및 NF 환자는 모두 "피로되지 않은 MS 환자로 계층화되었습니다. 우리의 결과는 현재 "피로되지 않은" 환자에서 임상적으로 유의한 피로의 이전 존재가 GM 위축과 관련되어 잠재적으로 일관되지 않은 결과를 설명할 수 있음을 시사합니다. 단일 피로 평가를 사용하여 MS 환자를 계층화한 이전 연구 중 우리 그룹은 종단 MFIS 점수를 기반으로 CLIMB 코호트에서 선택되고 연령, 성별, 질병 기간 및 EDSS를 기반으로 일치되었습니다. 이 선택 및 일치 프로세스로 인해 풀링 SF + RF + NF 코호트는 CLIMB 코호트에 비해 질병 기간, 여성 대 남성 비율 및 인지 피로가 상당히 더 높은 것으로 나타났습니다. 우리 연구는 (1) MRI와 피로 평가 사이의 시간이 MRI를 사용하여 참가자에 따라 다양하다는 제한 사항을 포함합니다. MFIS 평가 1개월 이내에 98명 중 57명에서만 스캔 (2) 통계 분석에서는 연령, 성별, 질병 듀에 대해서만 수정했습니다. 배급, EDSS 및 우울증이 있지만 불안, 신체 활동 및 수면 문제와 같은 다른 잠재적인 피로 교란 요인에는 해당되지 않습니다. (3) 항피로제, 항불안제, 항우울제, 질병 조절제, 월간 정맥주사 스테로이드 및/또는 면역억제제 치료는 배제 기준이 아니었습니다. (4)

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반복 측정에서 도출된 피로 패턴에 따라 환자를 분류한 것은 이번이 처음일지 모르지만, 이러한 측정의 빈도는 본 연구의 소급적 특성으로 인해 제한되어 더 많은 고려가 필요하다. (4) Bonferroni 방법을 사용하여 다중 비교(FEW 수정 추가)를 수정했으며, 이는 테스트 수가 5개 미만일 때 적용됩니다. 그러나 이 방법은 Tukey 방법31만큼 강력하지 않습니다. 다발성 경화증 관련 피로에 대한 미래의 전향적 연구는 피로의 시간적 패턴을 고려해야 합니다. 그러나 최적의 병리학적으로 관련된 환자 계층화를 위한 피로 평가의 가장 적절한 빈도는 아직 결정되지 않았습니다. 빈번한 실시간 평가를 위한 모바일 기술의 사용을 포함하여 피로 평가에 대한 새로운 접근 방식은 피로 및 기타 상호 관련된 증상의 병태생리학을 더 잘 이해하도록 이끌 것입니다.

재료 및 방법

참가자들.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800)은 각각 MFIS(Modified Fatigue Impact Scale)32,33 및 Center for Epidemiological Studies Depression Scale(CES-D)34을 사용하여 피로 및 우울증 측정을 포함한 연간 MRI 및 신경학적 검사 및 격년 QOL 평가를 받습니다. Te MFIS는 인지, 신체, 심리사회적 3가지 영역을 가지고 있으며 임상적으로 관련된 피로에 대한 컷오프는 38(모든 영역을 포함한 총점)33인 반면 CES-D는 4가지 영역(즉, 신체 증상, 우울 정동, 무쾌감증, 대인 관계 문제)35 및 16점 이상(모든 영역 포함)은 우울 범위36에 있습니다. Te QOL 평가는 신경학적 방문 당일에 수행되었습니다. 피로 하위 그룹의 정의. 현재 연구에서 후향적 종단 MFIS 점수를 기반으로 다음 환자 그룹을 정의했습니다. (i) SF: 마지막 2개의 연속 MFIS 38 이상, (ii) RF: 가장 최근의 MFIS<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

SF 환자의 수를 최대화하기 위해 마지막 MFIS 평가와 MRI 스캔 사이의 최대 시간 차이를 15개월로 설정하고 연령 상한을 66세로 설정했습니다. 10, 우리는 연령, 성별, 질병 기간 및 EDSS를 기반으로 SF 그룹을 ​​다른 2개 그룹과 일치시켰습니다. 우리는 30명의 SF, 31명의 RF 및 37명의 NF 환자를 식별했습니다(표 1). 몇몇 환자들은 항피로 약물(모다피닐, 아르모다피닐, 암페타민, 아만타딘 또는 메틸페니데이트)으로 치료를 받았습니다(SF의 47%, RF의 23%, NF 환자의 30%). 항불안제(SF의 27%, RF의 16%, NF 환자의 8%); 항우울제(SF의 47%, RF의 26%, NF의 22%) 및 SF의 67%, RF의 68% 및 NF 환자의 57%는 이러한 약물 중 하나 이상을 받았습니다. 대부분의 환자는 질병 조절 치료를 받고 있었고(SF의 87%, RF의 80%, NF 환자의 92%), 2명의 SF 및 2명의 RF 환자는 매월 정맥내 스테로이드를 투여받았고, 1명의 SF 및 1명의 NF 환자는 면역억제제를 투여받았습니다( mycophenolate mofetil) 치료. 이 연구는 우리 기관(Partners Healthcare)의 기관 검토 위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았으며 모든 연구는 관련 지침 및 규정에 따라 수행되었습니다. CLIMB 연구 그룹은 이 연구에서 임상 및 MRI 데이터를 분석한 모든 환자로부터 사전 동의를 얻었습니다.

자기 공명 영상.

뇌 이미지는 3 Tesla Siemens Skyra 스캐너를 사용하여 다음과 같이 획득했습니다. (1) Sagittal 3D T{3}}가중 MPRAGE: TR/TE/TI=2300/2.96/900ms, voxel Sixe {{8} } × 1 × 1 mm3 , FOV{12}} mm, fip 각도{13}} deg, 행렬 크기{14}}× 240 및 (2) 시상 3D T{18}}가중 FLAIR: TR/ TE/TI=5000/389/1800ms, 복셀 크기=1×1×1mm3 , FOV=256mm, fip 각도=120deg, 행렬 크기=256× 240.

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병변 분할.

백질(WM) 병변은 SPM(Statistical Parametric Mapping) 1237에서 병변 분할 도구 상자(LST v2.{1}}.15)의 병변 성장 알고리즘 모듈을 사용하여 분할되었습니다. 이 알고리즘은 먼저 T{4}}가중 이미지를 세 가지 주요 조직 클래스(GM, WM, 뇌척수액(CSF))로 분할한 다음 이 정보를 공동 등록된 FLAIR 강도와 결합하여 병변 신념 지도를 계산합니다. 시각적 평가를 기반으로 이진 병변 지도 계산을 위한 최적의 임계값으로 0.1의 카파 값이 선택되었습니다. 자동으로 생성된 병변 맵을 검사하고 3D-Slicer에서 수동으로 편집하여 GM 영역에서만 위양성을 지웠습니다. 총 뇌 WM 병변 부하(WMLL)는 3D-슬라이서를 사용하여 계산되었습니다. 마지막으로 VBM(복셀 기반 형태측정법)에 대비하여 LST의 병변 채우기 모듈을 사용하여 T{12}}강조 이미지에 병변을 채웠습니다.

복셀 기반 형태 측정.

세 그룹 간의 뇌 GM 위축의 차이를 감지하기 위해{0}T 강조 영상에서 VBM을 수행했습니다38. 상부 및 천막하 WM, 뇌간 및 병변은 마스킹되어 분석에서 제외되었습니다. T1-가중 이미지는 SPM1239의 VBM 도구 상자를 사용하여 사전 처리되었습니다. 우리는 지수 거짓말 대수(DARTEL)40를 통한 diffeomorphic 해부학 등록을 사용하여 연구별 템플릿을 만들고 이미지를 ICBM 152 템플릿(MNI 공간)에 등록했습니다. 그런 다음 이미지를 fslmerge를 사용하여 병합하고 fslmath를 사용하여 가우시안 커널(σ=4mm)로 평활화했습니다.

소뇌 세분화.

T{0}}가중 이미지는 총 소뇌 부피, 소뇌 GM 부피 및 소뇌 피질 두께를 계산하는 자동화된 아틀라스 기반 소뇌 분할 도구인 CERES41로 처리되었습니다.

통계 분석.

연속 임상 변수의 비교는 (1) SF, RF 및 NF 그룹 간의 일원 ANOVA를 사용하여 수행되었고 (2) 통합 SF + RF + NF 코호트와 CLIMB 연구 코호트 간의 비교는 Wilcoxon 순위 합 테스트를 사용하여 수행되었습니다. . 남녀 비율의 차이는 Pearson's chi-square test로 평가하였다. Spearman의 순위 상관 관계를 사용하여 MFIS, CES-D 및 EDSS 점수 간의 연관성을 평가했습니다. 일원 분산 분석을 사용하여 그룹 간에 WMLL을 비교했습니다. 복셀 기반 분석을 위해 FSL-Randomise(https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise)에서 구현된 비모수 순열(n=5000)을 사용했습니다. 임계값 없는 클러스터 향상은 다중 비교42,43에 대한 FWE(Family-wise Error) 수정을 조정하는 데 사용되었습니다. 또한 Bonferroni 보정을 사용하여 쌍별 비교(즉, SF 대 NF, SF 대 RF, RF 대 NF)의 수를 수정했습니다. 따라서 FWE + Bonferroni 보정 p가 있는 복셀은<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

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데이터 가용성

현재 연구 중에 생성 및/또는 분석된 데이터 세트는 합당한 요청이 있는 경우 해당 저자로부터 사용할 수 있습니다.

참고문헌

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