회복기 코로나바이러스{0}} 다발성 경화증 환자의 체액 및 세포 면역

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A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3은 반응성으로 간주됨). 결론: CD19와 림프구가 고갈된 pwMS에서는 항체 반응이 관찰되지 않았지만 SARS-CoV-2에 대한 T 세포 면역은 ofatumumab으로 처리된 3개의 pwMS에서 모두 관찰되었습니다.

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1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 - 반응성. 사용된 분석에서 배경 수준을 결정하기 위해 건강한 대조군과 비 MS 회복기 환자의 세포 면역에 대한 실험실의 데이터를 사용했습니다.

1. 결과 피험자의 인구통계학적 및 임상적 특성과 실험실 소견을 표 1에 요약하였다. 피험자 1은 발열, 근육통 및 관절통이 3일 동안 지속되었다. SARS-CoV-2 바이러스 RNA에 대한 인두 면봉 검사는 양성이었습니다. 피험자 2는 열, 후각, 구취, 두통 및 피로가 12일 동안 지속되었습니다. SARS-CoV-2에 ​​대한 테스트는 수행되지 않았지만 그녀의 가족 구성원 2명이 SARS-CoV-2 바이러스 RNA에 대해 양성 반응을 보였습니다. 피험자 3은 12일 동안 열과 근육통을 겪었고 SARS-CoV{12}} 바이러스 RNA에 대한 인두 면봉 검사에서 양성이었습니다. 대상 4는 SARS-CoV{15}} 바이러스 RNA에 대한 인두 면봉 검사에서 양성으로 5일 동안 지속되는 발열과 근육통을 경험했습니다. 피험자 중 코로나로 인해 입원한 사람은 없습니다{16}}. 그들은 필요에 따라 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디클로페낙을 포함한 해열제와 진통제를 받았습니다. 피험자 3은 3일 동안 매일 500mg의 아지스로마이신을 받았습니다. 모든 환자는 후유증 없이 회복되었다. 모든 피험자들은 감염 전 정상 수준의 IgM과 IgG를 가지고 있었습니다. 대상 1, 2 및 4에서 CD19 B 세포가 고갈되었으며 이들은 매월 오파투무맙 주사를 준수한 환자였습니다. 또한 이 3명의 피험자들은 1차 검사에서 감염 후 SARS-Cov2 항체에 대해 음성 판정을 받았습니다. 피험자 4는 2차 검사 전에 코로나바이러스{26}} 예방접종을 받았으므로 2차 검사와 T 세포 면역 검사를 모두 수행하지 않았습니다. 피험자 3은 코로나 증상이 나타나기 24일 전에 오파투무맙의 마지막 용량을 투여했지만 낮은 IgM 수치로 인해 사전에 오파투무맙을 28주 동안 적용하지 못했습니다. 그 대상은 두 측정 모두에서 SARS-COV{33}} IgG 항체에 대해 양성 반응을 보였고 시간이 지남에 따라 역가가 증가했습니다. 인터페론-ELISpot을 사용하여 피험자 1, 2, 3이 SARS-CoV-2에 대한 T 세포 면역성을 나타냄을 관찰했습니다(표 2). 기저 반점을 인터페론 분비 반점 형성 단위로 나눈 몫은 피험자 1, 2, 3에서 각각 4, 8, 14.7 SI였다. 건강한 대조군과 비 MS 회복기 환자의 ELISpot 데이터는 표 2에 나와 있습니다.

2. 토론 이 보고서는 ofatumumab으로 치료한 pwMS의 코로나바이러스{1}}에 대한 임상 및 실험실 데이터를 제공합니다. 우리가 아는 한, COVID{2}} 및 ofatumumab에 대한 이전 보고서는 단 하나뿐입니다. Flores-Gonzalez et al. 는 정상 혈청 IgM 및 IgG 값으로 B 세포가 완전히 고갈된 오파투무맙으로 치료받은 환자를 제시했습니다(Flores-Gonzalez et al., 2021). 환자는 감염 3개월 후 적절한 체액 반응과 항 SARS-CoV{10}} IgG가 존재하는 무증상 코로나바이러스{7}}가 있었습니다. 대조적으로, CD19 B 세포가 완전히 고갈된 이 연구에 제시된 3명의 환자는 항체 반응을 나타내지 않았습니다. 반면 오파투무맙 투여 중단으로 B세포가 회복된 3번 환자는 항SARS-Cov2 항체를 갖고 있었다. 이러한 발견은 몇 가지 중요한 점을 제기합니다. 보고된 CD19 림프구가 고갈된 피험자 중 3명은 항체 반응을 나타내지 않았으며, 이는 항-CD20 단일클론 항체 요법이 코로나바이러스 이후 항체 발생 확률 감소와 유의하게 관련이 있었던 ocrelizumab 치료 환자의 결과를 뒷받침합니다.{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut et al., 2021). 이는 COVID{24}}에서 회복되었지만 항체 반응을 나타내지 않은 환자가 후속 SARS-Cov{26}} 감염에 대해 적절한 면역을 가질 수 있는지에 대한 의문을 제기합니다. 류마티스 관절염으로 리툭시맙을 복용하는 건강한 사람과 피험자에 대한 연구에 따르면 T 세포 매개 반응이 SARS-CoV{30}}(Sekine et al., 2020; DiPiazza et al., 2021; Bonelli et al., al., 2021; Benucci et al., 2021). SARS-CoV-2-특이적 기억 림프구는 강력한 항바이러스 기능과 관련된 특성을 나타냅니다. 기억 T 세포는 사이토카인을 분비하고 항원 재결합 시 확장됩니다(Rodda et al., 2021). SARS-CoV에 대한 인간 면역에서 T 세포의 중요성에 대한 가장 좋은 예는{41}} 무감마글로불린혈증이 있는 COVID{42}} 환자의 사례 연구일 것입니다. X-연관 또는 상염색체 열성 무감마글로불린혈증이 있는 코로나바이러스{43}} 환자는 산소 환기나 집중 치료 없이 감염에서 회복할 수 있었으며, 이는 B 세포와 항체가 감염을 예방하거나 접종물 크기를 줄이는 데 중요하지만 T 세포 반응은 다음과 같을 수 있음을 시사합니다. 최소한의 질병으로 감염을 제거하기에 충분합니다(Soresina et al., 2020). 또 다른 B 세포 고갈 요법을 받는 다발성 경화증 환자의 T 세포 면역에 대한 데이터인 Ocrelizumab이 등장하면서 T 세포 면역이 SARS-CoV에 대한 보호에 중요한 요소임을 강조합니다{50}}. 첫 번째 연구에서는 BNT162b2 또는 mRNA{57}} mRNA 백신 접종 후 10 HC를 사용한 항-CD20 항체 단독 요법에 대한 20 pwMS에서 B 세포 및 T 세포 반응을 종단적으로 비교했습니다. 이 연구에서 모두는 백신 접종 후 항원 특이적 CD4 및 CD8 T 세포 반응을 생성하는 aCD20 요법으로 처리되었습니다(Apostolidis et al., 2021). 더욱이, 일부 후속 연구는 아직 동료 심사를 거치지 않은 상태에서 ocrelizumab으로 치료한 pwMS가 건강한 대조군 및/또는 다른 MS에 대한 pwMS와 유사한 SARS-CoV{65}}특이 T 세포 반응을 생성했음을 확인했습니다. 요법(Brill et al., 2021; Sabatino et al., 2021; Gadani et al., 2021). 그러나 T 세포 반응의 정도와 코로나19 또는 백신 접종에서 회복된 후 바이러스 감염으로부터 환자를 보호하기에 적절한 기간은 아직 명확하지 않습니다.{70}} 마지막으로 CD19 림프구 수치가 회복된 제시된 피험자는 SARS-Cov-2에 대한 적절한 항체 반응을 보였습니다. 이는 장기적인 COVID{75}} 면역뿐만 아니라 COVID{76}} 백신 준비에도 영향을 미칩니다. 오크렐리주맙으로 치료한 pwMS는 백신에 대한 반응이 약화된 것으로 입증되었습니다(Bar-Or et al., 2020). 오파투무맙은 오크렐리주맙과 달리 치료 중단 후 CD20 림프구가 비교적 빠르게 재증식됩니다(Baker et al., 2020). 그렇게 하면 적절한 항체 반응을 가능하게 하기 위해 코로나바이러스 백신 접종 전에 치료 공백이 생길 수 있습니다. ocrelizumab에 대한 데이터는 이전 용량 이후 최대 9개월까지 용량을 연기하는 것이 B 세포 재증식과 관련이 있지만 MS 활성의 임상 징후가 없음을 시사합니다(Barun et al., 2021). 그러나 오파투무맙을 얼마나 오래 보류해야 하고 질병의 재활성화 가능성에 어떤 영향을 미칠지는 아직 알려지지 않았습니다.결론적으로, 우리는 경증의 COVID{0}}와 함께 ofatumumab으로 치료를 받은 4명에 대해 보고합니다. CD19 림프구가 고갈된 pwMS에서는 항체 반응이 관찰되지 않았지만 SARS-CoV-2에 대한 T 세포 면역은 ofatumumab으로 처리된 3개의 pwMS에서 모두 관찰되었습니다. ALITHIOS 시험에서 코로나-19 하위 연구가 현재 이러한 결과를 추가 조사하고 확인하기 위해 진행 중입니다.

저자의 공헌개념 및 디자인 연구: Adamec, Habeck. 데이터 수집: Adamec, Rogi'c, Penz, Braun, Habeck. 데이터 분석 및 해석: Adamec, Rogi'c, Penz, Braun, Habek. 원고 초안: Habeck. 중요한 지적 내용에 대한 원고의 비판적 수정: Adamec, Rogi'c, Penz, Braun, Habeck. 행정적, 기술적, 물질적 지원: Adamec, Rogi'c, Penz, Braun, Habeck.자금 이 연구는 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland의 자금 지원을 받았습니다.재무 및 이해 관계 공개 경쟁IA: 임상 조사자로 참여 및/또는 자문을 받았습니다. 및/또는 Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals의 연사 비용.DR: 이해 상충을 보고하지 않습니다.MH: 임상 조사자로 참여 및/또는 또는 Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals로부터 상담 및/또는 연사 비용을 받았습니다.

참고문헌

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