일과성 전뇌 허혈 후 옥스카르바제핀에 의해 유발된 저체온증은 게르빌의 일과성 수용체 전위 바닐로이드 유형 1 및 4를 통해 치료적 신경 보호를 발휘합니다. 1

추상적인:

본 연구에서는 일과성 전뇌 허혈로 인한 허혈성 손상에 대한 옥스카르바제핀(OXC; 항경련제)을 이용한 허혈 후 치료의 신경보호 효과와 저빌의 기전을 조사하였다.

옥스카바제핀은 우울증, 불안 등 정신질환을 치료하는 데 사용되는 약물이다. 많은 사람들은 옥스카바제핀을 복용하면 기억력이 손상될 것이라고 걱정합니다. 그러나 이러한 우려가 타당합니까?

먼저, 우리는 기억 형성이 인간 두뇌의 복잡한 과정이라는 것을 이해해야 합니다. 뇌의 뉴런은 화학 물질 간에 정보를 전달하여 사고와 기억 기능을 수행합니다. 옥스카바제핀은 뇌에서 세로토닌이라는 화학물질의 영향을 줄여 환자의 감정 상태를 개선함으로써 작용합니다. 이 약물은 사람의 기억 기능을 특별히 표적으로 삼지 않으므로 임상 실습에서는 일반적으로 사람의 기억에 부작용을 일으키지 않습니다.

일부 연구에 따르면 우울증이나 불안증과 같은 정신 질환을 치료하기 위해 옥스카바제핀을 사용하는 환자는 종종 기억 기능이 향상되는 것으로 나타났습니다. 이러한 개선은 정서적 개선과 관련이 있을 수 있습니다. 왜냐하면 정서적 안정은 일과 생활에서 기억력도 향상시킬 수 있기 때문입니다.

물론 이것이 기억력을 향상시키기 위해 옥스카바제핀을 마음대로 사용해야 한다는 의미는 아닙니다. 의사의 조언에 따라 이러한 약물을 사용하고 약물 지침의 복용량과 사용법에 따라 복용하면 건강에 대한 부정적인 영향을 줄일 수 있습니다. 더 좋은 방법은 두뇌 운동, 좋은 생활 습관 유지 등 실질적인 성장 방법을 통해 기억력과 전반적인 건강을 향상시키는 것입니다.

요약하자면, 옥스카바제핀은 정상인의 기억력에 부정적인 영향을 미치지 않습니다. 임상 치료에서는 일부 환자의 우울증, 불안 등 정신 질환을 완화하고 기억 기능을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 우리는 현명하고 조심스럽게 사용해야 하며, 의사의 조언에 따라 사용해야 하며, 기억력과 건강을 개선하기 위해 다른 방법을 사용해야 합니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등을 포함한 다양한 활성 성분에서 비롯되며 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.

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정상체온 조건(37 ± 0.2°C)에서 5분 동안 양쪽 총경동맥의 전뇌 폐쇄에 의해 일시적인 허혈이 유발되었습니다. 허혈성 저빌은 매개체, 저체온요법(전신 냉각; 33)으로 치료되었습니다. 0 ± 0.2 ◦C) 또는 200mg/kg OXC.

차량 및 저체온증을 이용한 허혈 후 치료는 각각 허혈로 인한 과다 활동 및 인지 장애(공간 및 단기 기억의 감소)를 약화 및 개선하지 못했습니다. 그러나 OXC를 이용한 허혈 후 치료는 과잉행동과 인지 장애를 크게 약화시켰으며, 이는 OXC 치료가 체온을 크게 감소시켰음을 보여줍니다(약 33°C까지).

해마를 조직병리학적으로 검사한 결과, 허혈 후 4일차에 vehicle과 저체온증을 처리한 테저빌의 하위필드인 Cornu Ammonis 1(CA1)에서 추체세포(주뉴런)가 사멸(소실)되었으나, OXC를 처리한 게르빌에서는 이들 세포가 저장되었다. .

허혈 후 OXC를 처리한 저빌에서는 차량 및 저체온 치료에 비해 CA1 영역에서 일시적 수용체 전위 바닐로이드 유형 1(TRPV1; 일시적 수용체 전위 양이온 채널 중 하나)의 발현이 유의하게 증가했습니다.

간단히 말해서, 우리의 결과는 일과성 전뇌 허혈 후 OXC에 의한 저체온증이 게르빌 해마 CA1 영역에서 TRPV1 발현의 증가를 통해 허혈-재관류 손상을 효과적으로 보호한다는 것을 보여 주었으며 이는 TRPV1이 OXC에 의한 저체온증에 관여한다는 것을 나타냅니다.

키워드: 항간질제; 인식; 해마; 허혈-재관류; 피라미드 세포, 일시적 수용체 잠재적 양이온 채널

1. 소개

체온은 뇌 허혈의 결과에 영향을 미칠 수 있습니다[1-3]. 저체온증은 뇌졸중 치료 학술 산업 라운드테이블 기준[4]에 의해 평가된 바와 같이 뇌졸중에 사용할 수 있는 치료법 중 하나입니다.

저체온증의 신경보호 효과는 실험적 모델을 통해 확립되었습니다[5,6]. 저체온요법이 신경 세포 사멸을 방지하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 저체온요법은 궁극적으로 신경 세포 사멸을 예방하기 위해 여러 경로에 작용할 가능성이 높습니다[7,8]. 대부분의 임상 연구에서 저체온증은 신체 표면의 냉각으로 인해 발생합니다.

불행하게도 이 강제 냉각 방법은 느리고 번거롭습니다. 목표 심부 체온에 도달하는 데는 몇 시간이 걸리며 목표 온도에 도달했는지 면밀히 모니터링해야 합니다[9].

최근에는 표면 냉각보다 심부 체온을 보다 효율적이고 빠르게 낮추는 방법으로 뇌졸중 치료에 약물을 활용하는 방법이 제안되고 있다[10-12].

따라서 약물 유발 저체온요법의 사용은 위에서 언급한 장애를 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 많은 연구에서 항간질제는 허혈성 뇌졸중, 뇌내 출혈 및 외상성 뇌 손상과 같은 실험적으로 유발된 뇌 손상으로 인한 신경 손상에 대한 유익한 효과가 있음이 밝혀졌습니다. –15].

OXC는 간질 치료에 일반적으로 사용되는 항경련제 화합물입니다[16]. OXC의 뛰어난 메커니즘은 전압 의존성 나트륨 채널을 억제하는 것으로 보고되었습니다[17].

또한 OXC는 세포외 글루타메이트 방출을 방지하고 반복적인 탈분극을 변화시켜 유익한 효과를 발휘합니다[18]. 또한 OXC는 쥐의 해마 절편에서 시냅스 Ca2+ 채널을 차단하여 Ca2+ 유입을 감소시킵니다[19].

특히, 우리는 최근 저빌의 일과성 전뇌 허혈 후 OXC 치료가 Nrf2 방어 경로를 활성화하여 허혈성 손상에 대한 신경 보호를 제공한다고 보고했습니다[20].

그러나 허혈성 손상에 대한 OXC의 신경 보호 효과의 메커니즘은 아직 불분명합니다. 일시적 수용체 전위 양이온 채널(TRP 채널)이 온도 조절에 중추적인 것으로 보고되었습니다[21,22].

TRP 채널의 구성원 중에서 캡사이신-바닐로이드 수용체-1라고도 불리는 일시적 수용체 잠재적 바닐로이드 유형 1(TRPV1)은 중추신경계(CNS)에서 널리 발현되며[23,24] 중요한 역할을 합니다. 체온 조절의 역할 [25-27].

또한 비선택적 양이온 채널인 TRPV4는 기계적, 열적, 화학적 자극에 반응합니다[28,29].

TRPV가 CNS에서 다양한 생리학적 역할을 한다는 증거가 있음에도 불구하고 신경 장애, 특히 뇌 허혈성 손상에서 TRPV의 병태생리학적 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

따라서 본 연구의 목적은 TRPV의 기능을 토대로 게르빌에서 일과성전뇌허혈(tFI) 후 허혈-재관류 손상에 매우 취약한 해마에서 허혈 손상에 대한 OXC의 치료 효과와 그 메커니즘을 조사하는 것이었습니다.

또한 허혈성 손상에 대한 OXC의 치료 효과를 전신 냉각(저체온증)과 비교했습니다.

2. 결과

2.1. 체온

그림 1에서 볼 수 있듯이 가짜 수술 후 매개체(식염수)를 처리한 저빌(sham+비히클 그룹)의 체온은 수술 후에도 변화가 없었습니다.

그러나 tFI 후 vehicle을 처리한 저빌(tFI+vehicle 그룹)에서는 tFI 후 1시간과 2시간에 체온이 갑자기 상승(약 39oC)한 후 점차 감소했습니다(tFI 6시간 후 정상체온).

tFI 후 OXC로 처리한 저빌(tFI+OXC 그룹)에서는 tFI 후 1시간과 2시간에 체온이 크게 감소(약 33°C까지)한 후 점차 증가했습니다(tFI 후 6시간에 약 35°C까지). tFI+차량 그룹(그림 1)과 비교할 때 효과는 통계적으로 유의미했습니다(p < 0.05).

저체온요법(HyT, 전신냉각)을 실시한 잉거빌(tFI+HyT군)의 체온변화는 tFI+OXC군과 유사하였다.

그림 1. tFI 또는 가짜 수술 후 6시간 동안 체온 변화. 체온은 tFI+차량 그룹과 비교했을 때 tFI+HyT 및 tFI+OXC 그룹에서 유의하게 낮았습니다.

흰색 화살표는 저체온증 유도 및 OXC 치료 시간을 나타냅니다. 막대는 각 그룹에 대한 평균 ± SEM(n {0}}; * p < 0.05 vs. sham+vehicle 그룹, # p < 0.05 vs. tFI+ 차량의 해당 시간을 나타냅니다. 그룹). BL, 기준선; OP, 조작(가짜 또는 유도).
2.2. 과잉행동

과잉행동의 변화를 알아보기 위해 모든 그룹을 대상으로 자발운동활성(SMA) 테스트를 실시하였다(Figure 2).

가짜+차량 그룹의 이동 거리는 평균 2{4}}8.4m였습니다. thesham+HyT 및 sham+OXC 그룹의 평균 이동 거리(각각 211.0m 및 207.9m)는 sham+차량 그룹에 표시된 것과 유사했습니다.

그러나 tFI+차량 및 tFI+HyT 그룹에서는 sham+차량 그룹에 비해 평균 이동 거리(각각 600.1m 및 588.4m)가 크게 증가했습니다. 대조적으로, tFI+OXC 그룹의 저빌은 tFI+차량 그룹의 저빌에 비해 상당히 짧은 거리(239.1)를 이동했습니다.

그림 2. 가짜 또는 수술 후 24시간 동안의 SMA 테스트. tFI+차량 및 tFI+HyT 그룹에서 평균 이동 거리는 가짜+차량 그룹에서 평가된 것보다 상당히 길었습니다.

대조적으로, tFI+OXC 그룹에서 평균 이동 거리는 가짜+차량 그룹에서 나타난 것과 유사했습니다. 막대는 평균 ± SEM(각 그룹에 대한 n=7; * p < 0.05 vs.sham+vehicle 그룹 및 # p < 0.05 대 해당 시간을 나타냅니다. tFI+차량 그룹).

2.3. 인지 기능

2.3.1. 공간 기억

공간 기억의 변화를 조사하기 위해 모든 그룹에서 요골 팔 미로 테스트(RAMT)를 수행했습니다(그림 3A). tFI 또는 가짜 수술 전 1일, 2일, 3일 동안 오류 수의 변화는 모든 그룹에서 크게 다르지 않았습니다. 이 발견은 모든 동물이 RAMT에 대해 동일한 사전 훈련을 거쳤음을 나타냅니다.

올샴군에서는 가짜수술 후 매번(1일, 2일, 3일, 4일) 오류 횟수에 큰 차이가 나타나지 않았다.

반면, tFI 수술 후 1, 2, 3, 4일째에는 tFI+vehicle 그룹의 오류 수가 sham+vehicle 그룹에 비해 현저히 높았습니다. 또한 tFI+HyT 그룹에서 평가된 수치는 tFI+차량 그룹의 수치와 유사했습니다.

그러나 tFI+OXC 그룹에서는 tFI+vehicle 그룹에 비해 오류 수가 현저히 낮았습니다.

그림 3. (A) tFI/sham 작업 전 72, 48, 24h와 tFI/sham 작업 후 24, 48, 72, 96h에서 6개 그룹 모두의 RAMT 평균 오류 수입니다.

tFI+OXC 그룹의 오류 번호는 intFI+차량과 비교할 때 tFI 후 48시간부터 크게 감소했습니다. (B) tFI/sham 작업 전 24시간, tFI/sham 작업 후 96시간 동안 모든 그룹의 PAT의 대기 시간(초)입니다.

tFI+OXC 그룹에서 나타난 지연 시간은 tFI+vehicle 그룹과 비교했을 때 크게 증가했습니다. 막대는 각 그룹에 대한 평균 ± SEM(n=7; * p < 0.05 대 가짜 + 차량 그룹; # p < 0.05 대 thetFI의 해당 시간을 나타냅니다. +차량 그룹).

2.3.2. 단기 기억

모든 그룹의 단기 기억 변화를 조사하기 위해 수동 회피 테스트(PAT)를 수행했습니다(그림 3B). tFI 또는 가짜 작업 하루 전, 모든 그룹에서 지연 시간의 중요한 차이가 발견되지 않았습니다. 이 발견은 모든 저빌이 동일한 사전 훈련을 받았음을 의미합니다.

모든 가짜 그룹에서 대기 시간은 tFI 후 4일차에 평가되었으며 tFI 전날 발견된 것과 유사했습니다. 그러나 tFI+ 차량 그룹에서는 tFI 후 1일차에 대기 시간이 크게 단축되었습니다.

또한, tFI+HyT 그룹의 지연 시간은 tFI+차량 그룹과 유사했습니다. 대조적으로, tFI+OXC 그룹에서 평가된 지연 시간은 tFI+vehicle 그룹에서 나타난 것과 비교하여 상당히 길어졌습니다.

2.4. TRPV1 및 TRPV4 수준

모든 그룹의 CA1 영역에서 TRPV1 및 TRPV4의 발현 수준 변화를 Western blot 기술을 사용하여 조사했습니다 (그림 4).

모든 가짜 그룹에서 TRPV1 수준은 근본적으로 감지되었으며 TRPV1 수준의 유의미한 차이는 가짜 그룹 전체에서 발견되지 않았습니다(그림 4A, B).

tFI+ 차량 그룹에서 TRPV1 수준은 tFI 후 2일까지 유지되었습니다(그림 4A, B). 또한, tFI+HyT 그룹에서 TRPV1 수준은 tFI 후 2일까지 크게 변경되지 않았습니다(그림 4A, B).

이 두 그룹에서는 tFI 4일 후 TRPV1 수준의 상당한 감소가 관찰되었습니다(가짜+차량 그룹에 비해 각각 37.1% 및 39.8%)(그림 4A, B).

그러나 tFI+OXC 그룹에서는 tFI 후 30분에 TRPV1 수준이 크게 향상되었으며(sham+vehicle 그룹 대비 154.8%), 증가된 TRPV1 수준은 tFI 후 4일까지 유지되었습니다(그림 4A, B).

그림 4. (A) tFI 또는 가짜 수술 후 30분, 12, 24, 48 및 96시간에 모든 그룹에서 TRPV 1의 대표적인 면역블롯.

tFI+차량 및 tFI+HyT 그룹에서 TRPV1 및 TRPV4 수준은 tFI 후 48시간까지 크게 변경되지 않았지만 해당 가짜 + 차량 그룹과 비교하여 tFI 후 96시간에 상당히 낮아졌습니다.

tFI+OXC 그룹에서 TRPV1 및 TRPV4 수준은 tFI 후 각각 30분 및 12시간에 크게 향상되었으며 증가된 수준은 tFI 후 96시간까지 유지되었습니다. (B, C) TRPV1(B) 및 TRPV4(C)의 -actin으로 표준화된 단백질 수준.

막대는 각 그룹에 대한 평균 ± SEM(n {0}}을 나타냅니다. * p < 0.05 vs. sham+vehiclegroup, # p < 0.05 vs. tFI+의 해당 시간 차량 그룹).

TRPV4 수준은 기본적으로 모든 가짜 그룹에서 발견되었으며, 가짜 그룹 전체에서 수준의 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다(그림 4A, C). tFI+차량 및 tFI+HyT 그룹에서 TRPV4 수준은 tFI 후 2일까지 변경되지 않았습니다(그림4A, C).

이들 그룹에서 TRPV4 수준은 tFI 후 4일에 크게 감소했습니다(sham+vehiclegroup 대비 각각 39.8% 및 43.6%)(그림 4A, C).

그러나 tFI+OXC 그룹에서는 TRPV4 수준이 tFI 12시간 후 크게 증가했으며(sham+vehicle 그룹 대비 132.1%), 향상된 수준은 tFI 후 4일까지 유지되었습니다(그림 4A, C).

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