IFN 유도 PARP - 외래 핵산 센서?

추상적인: 세포는 바이러스 감염에 대처하기 위해 다양한 전략을 개발해 왔습니다. 바이러스에 대한 방어 대응을 시작하는 핵심은 외부 분자를 자신의 것과 구별하는 능력입니다. 한 가지 핵심 메커니즘은 숙주 단백질이 외부 핵산을 인식하여 효율적인 면역 반응을 시작하는 것입니다. 핵산 감지 패턴 인식 수용체는 진화했으며, 각각은 바이러스와 숙주 RNA를 구별하기 위해 특정 특징을 표적으로 삼습니다. 이들은 외래 RNA 감지를 돕는 여러 RNA 결합 단백질로 보완됩니다. 인터페론 유도성 ADP-리보실트랜스퍼라제(ART, PARP9~PARP15)가 면역 방어 및 바이러스 약화에 기여한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 그러나 이들의 활성화, 후속 표적, 바이러스 간섭 및 전파에 대한 정확한 메커니즘은 아직 대부분 알려져 있지 않습니다. 항바이러스 활동과 RNA 센서로서의 역할로 가장 잘 알려진 것은 PARP13입니다. 또한 PARP9는 최근 바이러스 RNA에 대한 센서로 설명되었습니다. 여기에서는 일부 PARP가 항바이러스 선천 면역에서 기능한다는 최근 연구 결과에 대해 논의할 것입니다. 우리는 이러한 발견을 확장하고 이 정보를 다양한 PARP가 외부 RNA의 센서로 기능할 수 있는 방법을 설명하는 개념에 통합합니다. 우리는 항바이러스 활동을 초래하는 PARP의 촉매 활성, 기질 특이성 및 신호 전달과 관련하여 RNA 결합의 가능한 결과에 대해 추측합니다.

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키워드: ADP-리보실화; MA릴화; 가수분해효소; 인터페론; 매크로도메인; PARP; RNA 바이러스

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1. 소개

침입한 바이러스에 대한 선천적인 면역 반응을 확립하기 위해 세포는 자신을 외부 바이러스와 구별할 수 있어야 합니다. 이는 부분적으로 외부 핵산을 특이적으로 감지하는 단백질 레퍼토리에 의해 가능해집니다. 이들 단백질은 다양한 병원체 관련 핵산을 포함하여 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하고 결합하는 소위 패턴 인식 수용체(PRR)에 속합니다[1-3]. 일반적으로 PAMP 결합 시 이러한 PRR은 인터페론 조절 인자 3 및 7(IRF3, IRF7) 및 핵 인자 카파 B(NF-κB)와 같은 전사 인자의 활성화를 통해 하류 신호 전달 이벤트를 유발하도록 활성화됩니다. 이로 인해 인터페론(IFN) 및 기타 사이토카인 유전자의 유도를 포함하는 유전자 발현 프로그램이 활성화됩니다. IFN은 측분비 및 자가분비 방식으로 작용하여 항병원성 상태를 촉진하는 인터페론 자극 유전자(ISG)의 발현을 유도합니다[1,3]. 핵산 감지 PRR은 활용되는 구획, 엔도솜 및 세포질 핵산 센서의 두 그룹으로 세분될 수 있습니다. Toll 유사 수용체(TLR)의 하위 집합은 첫 번째 하위 그룹에 속하는 반면, 두 번째 그룹에는 RIG-I(retinoic acid-inducible gene I) 유사 수용체(RLR), 단백질 키나아제 R(PKR), 20 –50 올리고아데닐레이트가 포함됩니다. 합성 효소 단백질(OAS{20}}), 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD) 유사 수용체(NLR), 흑색종 2(AIM2) 유사 수용체(ALR) 및 순환 GMP-AMP 합성 효소(cGAS)에는 없음 [2 ,4–10]. 이러한 고전적인 PRR 외에도 점점 늘어나는 핵산 센서 단백질 또는 보조 단백질 목록이 설명되었습니다. 여기에는 헬리카제, 유비퀴틴 리가제 및 ADP 리보실트랜스퍼라제가 포함되며, 이는 특정 핵산을 감지하고, 외래 핵산의 인식을 돕거나 중재하며, 하류 신호 전달을 가속화하여 항바이러스 면역 반응에 기여하고 조절할 수 있습니다[11-15]. 바이러스 리보핵산(RNA) 결합 활성으로 가장 잘 알려진 것은 PARP13입니다[11]. 또한 PARP9은 최근 외래 RNA의 센서로 확인되었습니다 [15]. PARP13의 경우 RNA 결합은 아연 핑거 도메인에 의해 촉진되는 반면 PARP9의 경우 매크로 도메인은 바이러스 RNA 결합 모듈로 확인되었습니다. PARP9 및 PARP13은 ADP(아데노신 이인산)-리보실전이효소 디프테리아 독소 유사(ARTD) 계열에 속하며, 그 중 작은 하위 집합의 단백질은 IFN에 대한 반응성으로 인해 선천성 면역과 연결되어 있습니다. 최근의 우수한 리뷰를 참조하세요 [16]). 이들 단백질은 보존된 ADP-리보실트랜스퍼라제(ART) 도메인을 공유하며, PARP13을 제외하고는 모노-ADP-리보실화(MARylation) 활성을 보유합니다. 이러한 모든 PARP는 매크로 도메인, RNA 인식 도메인 또는 징크 핑거와 같은 다양한 추가 단백질 도메인이 특징입니다. 이러한 관련 도메인의 기능은 거의 알려져 있지 않지만 이들 중 다수는 RNA 결합과 관련되어 있습니다. 따라서 그들은 이러한 단백질에 PARP9 및 PARP13에 대해 제안된 것과 유사한 RNA 센서로 기능할 수 있는 잠재적 능력을 제공합니다[11,15]. 함께, 우리는 IFN 유도 가능한 PARP가 RNA 감지 PRR로 기능하고 서열 및/또는 구조 특이성과 관련하여 알려진 고전 PRR의 RNA 결합 양식을 확장한다는 가설을 세웁니다. 더욱이, RNA 결합은 그들의 작용 방식과 기능을 조절할 수도 있습니다.

2. 고전적 병원체 인식 수용체

2.1. 구획화된 PRR

병원성 핵산 감지에 관여하는 Toll 유사 수용체는 TLR3 및 TLR{2}} [4,17-19]입니다. 이러한 TLR은 N 말단 핵산 결합 엑토도메인이 이러한 소포 내부를 향하도록 하여 엔도솜의 막에 통합됩니다[4,17,18]. 핵산 결합은 두 개의 TLR의 이량체화를 유발하며, 이에 따라 다양한 신호 전달 과정이 시작됩니다[4]. 국소화로 인해 이러한 TLR은 엔도솜 프로테아제 및 뉴클레아제의 작용을 통해 이 구획에서 분해될 수 있는 세포내이입 또는 식균작용 병원체에 반응할 수 있습니다. 결과적으로, 병원체 유래 RNA 또는 디옥시리보핵산(DNA)이 처리되어 노출되어 엔도솜 TLR과 상호작용할 수 있는 PAMP를 제공합니다[18]. 이는 항바이러스 신호의 첫 번째 물결을 시작합니다[4,18,19]. 광범위한 다양한 병원체에 대한 인식을 포괄하기 위해 이러한 TLR은 핵산에 대한 다양한 선호도를 발전시켰습니다[4,18,19]. TLR3은 엑토도메인의 류신이 풍부한 반복의 일부인 양전하를 띤 아미노산과 RNA의 음전하를 띤 리보스-인산염 골격 사이의 정전기적 상호작용을 기반으로 이중 가닥 RNA 종을 인식하고 결합합니다. 결합은 특정 RNA 서열과 독립적으로 발생합니다[19]. 최근 세포 R-루프 유래 RNA-DNA 하이브리드에 의한 활성화가 입증되었으며, 이는 IRF3의 활성화를 초래하는 후속 면역 신호 전달을 유발하는 것으로 입증되었습니다[20]. 그러나 R-루프 처리가 어떻게 조절되는지, 원래 핵에서 생성된 이러한 하이브리드가 어떻게 세포질에 도달하는지, 심지어 이 엔도솜 수용체를 활성화할 수 있는지는 아직 불분명합니다. 주목할 점은 R-Loop 형성 서열이 바이러스에서도 확인되었지만 이것이 실제로 R-Loop 구조를 형성하고 TLR3 활성화를 유발할 수 있는지 여부는 조사될 필요가 있다는 것입니다[21]. 밀접하게 관련된 TLR7 및 TLR8은 단일 가닥 RNA 및 RNA 분해 산물을 감지합니다. TLR7과 TLR8은 모두 두 개의 RNA 결합 모티프를 갖고 있는데, 그 중 첫 번째는 각각 단일 구아노신 또는 우리딘을 인식하는 반면, 두 번째는 일부 서열 특이성을 중재하는 것으로 입증되었습니다. TLR7은 폴리U{40}}머에 우선적으로 결합하는 반면, TLR8은 UG/UUG 올리고리보뉴클레오티드를 감지합니다[22,23]. 대조적으로, TLR9는 단일 가닥 CpG 모티프 함유 DNA에 결합하는 것으로 나타났습니다[4,18].

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2.2. 세포질 PRR

바이러스 감염 시 존재하는 세포질 내 바이러스 핵산의 주요 센서는 RLR입니다[2,7,24]. 이들 세포질 수용체의 시조 구성원은 RIG-I입니다. 추가 구성원으로는 흑색종 분화 연관 유전자 5(MDA5)와 유전학 및 생리학 실험실 2(LGP2)가 있습니다. 세 가지 단백질 모두 C-말단 도메인(CTD)과 협력하여 RNA 결합을 매개하는 중앙 RNA-헬리카제 도메인과 유사한 도메인 구성을 공유합니다[2,7,24]. LGP2와 달리 RIG-I 및 MDA5는 N-말단에서 다운스트림 신호 이벤트를 유발하는 두 개의 카스파제 활성화 및 모집 도메인(CARD)을 공유합니다[2,7]. RIG-I의 경우, 이러한 CARD는 헬리카제 도메인과 CTD에 의해 분자 내 결합되어 단백질의 폐쇄 형태를 유발하여 리간드가 없을 때 하류 신호 전달을 방지합니다[7,25]. 핵산 인식은 RIG-I에 의한 ATP의 가수분해를 수반하며 열린 형태로의 변화와 그 올리고머화를 유발합니다. 이는 RNA 결합 부분과 핵산의 긴밀한 상호작용을 가능하게 하며, CARD는 하류 신호 전달을 위해 MAVS(바이러스 신호 전달의 미토콘드리아 상호작용자)와 상호작용하도록 방출됩니다[7,24]. RIG-I에 표시된 이 자동 억제 상태는 MDA5에서는 발생하지 않습니다. 대신, MDA5는 개방적이고 유연하며 따라서 억제되지 않는 형태를 보여줍니다. 이는 RNA 리간드가 없을 때 MDA5의 과발현 시 하류 신호전달을 수반합니다[26-28]. CARD가 없기 때문에 LGP2는 MAVS를 통해 다운스트림 신호를 직접 시작할 수 없습니다. 그러나 이는 MDA5 신호 전달의 변조기 역할을 하는 것으로 보입니다. 낮은 단백질 수준에서 LGP2는 MDA{35}}RNA 상호작용을 가속화하고 안정화하는 반면, 높은 수준의 LGP2는 MDA5 억제를 유도합니다[27,29,30]. 세 가족 구성원 모두의 경우 중앙 헬리카제 도메인과 CTD에 의해 핵산 인식이 촉진됩니다[2,7,24]. 이러한 단백질 도메인은 RNA 분자의 50번째 끝에 위치한 생화학적 특징의 스캐닝을 용이하게 합니다. 비슷한 헬리카제 도메인과 CTD를 공유함에도 불구하고 RIG-I과 MDA5는 RNA 내에서 약간 다른 특징을 감지합니다[31]. RIG-I는 더 짧은 이중 가닥(ds)RNA 또는 ssRNA를 선호하고 5 0 -PPP-dsRNA 또는 50 -pp-dsRNA에 의해 활성화되는 반면, 50개의 단일 인산화된 RNA는 RIG-I에 의해 감지되지 않은 상태로 유지됩니다[32]. 또한, 원형 바이러스 RNA뿐만 아니라 폴리-U/UC 또는 AU 영역이 풍부한 RNA는 RIG-I에 의해 인식됩니다[33-35]. 원형 RNA에 대한 결합은 RNA 구조적 특징이나 식별이 필요한 보조 RNA 결합 단백질을 통해 매개되는 것으로 제안되었습니다[33]. MDA5는 긴 dsRNA 및 AU가 풍부한 영역에 우선적으로 결합합니다[28,36,37]. LGP2는 광범위한 다양한 RNA를 감지하는 것으로 나타났습니다. 말단의 인산화 상태나 RNA의 길이는 LGP2의 인식과 결합에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다[38,39]. PKR 또는 OAS 계열 단백질 1-3에 의한 RNA 감지도 항바이러스 방어 반응에 기여하는 것으로 알려져 있습니다[9,10]. PKR은 캡 독립적 방식으로 30bp보다 긴 dsRNA 분자를 인식하지만[40], ssRNA 및 구조화된 5'-PPP-RNA 결합이 설명되었습니다[41,42]. 결합은 N 말단 절반에 위치한 두 개의 직렬 RNA 결합 도메인에 의해 촉진되며, 이는 RNA 결합 시 PKR의 이량체화 및 후속 키나제 활성화를 시작합니다[43]. OAS1-3는 dsRNA [10,44-46]에 결합합니다. dsRNA 결합 시 OAS1-3는 20~50개의 포스포디에스테르 연결 올리고아데닐레이트를 합성하며, 이는 이량체화를 유발하고 결과적으로 리보뉴클레아제(RNase) L의 활성화를 통해 RNA 절단을 유발하는 두 번째 전달자 역할을 합니다[10,47]. 절단된 RNA 단편은 PRR에 의해 감지될 때 항바이러스 신호를 증폭시키는 역할을 합니다[9]. 추가 면역 방어 라인은 NLR 및 ALR에 의해 표시됩니다 [1,6,48]. 활성화되면 일부 NLR과 ALR은 소위 인플라마솜(inflammasome), 다단백질 효소 복합체의 조립을 시작하는 것으로 나타났습니다. 이 복합체에서 올리고머화되고 CARD(ASC) 도메인을 포함하는 세포사멸 관련 반점 유사 단백질과 결합하여 카스파제의 단백질 분해 활성화를 매개합니다. -1. 이는 결국 인터루킨 1(IL{107}}) 및 IL-18과 같은 사이토카인의 성숙을 가능하게 하여 항바이러스 면역 반응에 기여합니다. NLR 중에서 NLRP3은 광범위한 다양한 RNA에 의해 활성화되는 것으로 나타났습니다[8,49]. 그러나 RNA와의 직접적인 상호작용은 입증되지 않았습니다. 대신, NLRP3는 DExD/H-box RNA 헬리카제 또는 TRIM 유비퀴틴 리가제와 같은 보조 단백질과 조립되는데, 이는 RNA 감지와 그에 따른 인플라마솜의 활성화를 가능하게 하는 것으로 나타났습니다[8,49]. NLRP3와 달리 ALR을 대표하는 AIM2는 DNA에 의해 활성화됩니다 [6,48,50].

AIM2 외에도 cGAS는 DNA의 세포질 센서 역할을 합니다[5]. cGAS의 완전한 활성화는 더 긴 DNA 분자에 결합할 때 발생합니다. 이는 완전한 활성화를 위한 전제조건인 cGAS의 이량체화를 허용합니다. 그러나 cGAS는 dsDNA, dsDNA를 생성하는 2차 구조를 제공하는 ssDNA, 또는 RNA-DNA 하이브리드(예: R-루프에서 파생됨) 등 다양한 DNA 분자를 인식하는 것으로 나타났습니다. 결합 시 인터페론 유전자 자극제(STING)의 cGAMP 매개 활성화를 통해 신호 전달이 전파되어 IRF3이 활성화됩니다[5]. 따라서 cGAS는 병원성 DNA에 의해 활성화될 수 있지만 세포 DNA에 의해서도 활성화될 수 있습니다. 예를 들어 염색체, 소핵의 잘못된 분리 및 DNA 산산조각의 결과로 세포질 DNA에 반응하여 활성화될 수 있습니다[51]. 이러한 고전적인 PRR 외에도 DExD/H 박스 헬리카제, 삼자 모티프 패밀리(TRIM) 유비퀴틴 리가제 및 점점 더 많은 수의 다양한 추가 RNA 결합 단백질과 같은 외래 핵산에 대한 센서 역할을 하는 몇 가지 추가 숙주 인자가 확인되었습니다. 14,52,53]. 또한 매우 이질적인 스캐빈저 수용체 계열이 선천성 면역과 관련되어 있으며 일부 구성원은 외래 핵산에 결합하는 것으로 나타났습니다 [54]. 이러한 RNA 결합 단백질 중 일부의 경우 스캐폴딩 기능이 관련되어 있습니다 [3,5,12]. 그들은 외래 RNA를 감지하고 결합하고 이를 RLR에 제시하여 항바이러스 신호 전달에 기여하고 증폭시킵니다[3,5,12].

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3. PARP13 - 바이러스 RNA 센서

위에서 언급한 선천성 면역 반응에 관여하는 이러한 골격 단백질 중 하나는 PARP13으로도 알려진 ZAP(징크 핑거 항바이러스 단백질)입니다(그림 1). 비록 촉매 활성은 없지만 효율적인 항바이러스 활성으로 알려져 있습니다[11]. PARP13은 대체 스플라이싱 및 폴리아데닐화로 인해 발생하는 4가지 다른 이소형으로 존재합니다[11,16]. 가장 잘 연구된 두 가지 isoform은 PARP13.1(ZAPL)과 PARP13.2(ZAPS)이며, 후자에는 PARP 유사 도메인이 없습니다[11]. PARP13.1은 구성적으로 발현되는 것처럼 보이지만 PARP13.2는 인터페론 신호 전달에 따라 유도됩니다[55]. 인터페론 메신저 RNA(mRNA)의 30개 번역되지 않은 영역(30UTR)과의 상호작용은 PARP13.2에 대해 설명되었으며, 따라서 이는 IFN 신호 전달에 대한 음성 피드백 반응에 관여하는 것으로 간주됩니다[55]. 흥미롭게도, PARP13.2는 50 -PPP-이중 가닥 RNA(dsRNA)로 자극되었을 때 RIG-I과 동일 위치에 있는 것으로 밝혀졌으며 인터페론 생산을 촉진하는 역할을 하는 것으로 보입니다[56]. PARP13의 모든 isoform은 4개의 CH 아연 핑거(ZnF) 모티프로 구성된 RNA 결합 도메인(RBD)을 가지며, 두 번째는 CpG-디뉴클레오티드에 대한 높은 친화성을 갖는 소수성 결합 포켓으로 알려져 있습니다[11,57]. 다른 ZnF는 알려지지 않은 서열의 RNA에 대해 약한 친화력을 나타냅니다[11]. PARP13은 이량체화할 수 있으며, 심지어 표적 RNA에 대한 PARP13의 다량체화도 병원체에 대한 효율적인 방어를 위해 제안되었습니다[11]. 최근 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2형(SARS-CoV{40}}) RNA 상호작용 스크린을 통해 PARP13과 보조 인자 TRIM25가 바이러스 RNA에 직접 결합하는 것으로 확인되었습니다[58]. PARP13.1 및 PARP13.2의 이소성 발현 후, PARP13.1이 아닌 PARP13.2는 항바이러스 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이는 SARS-CoV{53}} 비구조 단백질 12(nsP12)의 상당한 감소로 입증됩니다. 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소를 암호화하는 RNA 수준[58]. 대조적으로, Nchioua와 동료들은 PARP13.1 과잉 정밀 실험에서만 SARS-CoV{60}} 전장 RNA의 축적이 감소한다고 보고했습니다[59]. 그러나 두 isoform 모두 SARS-CoV-2 구조적 스파이크 및 뉴클레오캡시드 단백질의 RNA 수준 감소가 관찰되었습니다[59]. PARP13.2는 분산된 세포질 분포를 갖는 반면, PARP13.1은 S-파네실화되어 엔도리소좀 또는 소포체(ER)에 위치할 수 있기 때문에 세포 위치의 차이가 이러한 발견을 설명할 수 있습니다. SARS-CoV-2는 복제를 위해 ER 유래 이중막 소포를 형성합니다[60]. 실제로 SARS-CoV-2 감쇠를 위해서는 PARP13.1의 S-파네실화가 필요하다는 것이 나중에 입증되었습니다[61]. 인플루엔자 A 바이러스(IAV)에 대한 항바이러스 활성도 설명되어 있습니다. PARP13.1은 바이러스 단백질 발현을 조절하는 것으로 보이지만, PARP13.2는 IAV RNA를 직접 표적으로 삼는 것으로 설명되었습니다[11,62]. Liu와 동료들은 PARP13.1이 IAV 폴리머라제 단백질의 폴리-ADP-리보실화(PARylation)를 촉진하여 후속 유비퀴틴화 및 분해를 유도한다고 보고했습니다[62].

그러나 PARP13은 보고된 촉매 활성이 없기 때문에 또 다른 ADP-리보실화 단백질이 이 과정에 관여해야 합니다. 더 짧은 이소형인 PARP13.2는 IAV 기본 RNA 폴리머라제 2(PB2) mRNA에 결합할 수 있으며 분해를 유도하고 번역을 방지합니다[63]. 이 과정은 PARP13.2에 의한 바이러스 RNA 결합을 방지하는 것으로 밝혀진 IAV의 비구조 단백질 1(NS1) 단백질에 의해 방해됩니다[63]. 흥미롭게도 NS1 mRNA도 PARP13.2의 영향을 받지 않는 것으로 보입니다[63]. 잠재적으로 이는 NS1 RNA 내의 2차 구조에 기인할 수 있으며, 이는 헤어핀을 형성하여 이 RNA의 큰 부분이 이중 가닥으로 되는 것으로 나타났습니다[64]. PARP13에 의해 제한되는 또 다른 바이러스 속은 스트레스 과립(SG)에서 PARP13.1의 표적이 되는 Sindbis 바이러스와 같은 알파바이러스입니다[55]. 최근 여러 그룹에서는 결정화 실험에서 PARP13의 WWE2 포켓이 폴리-ADP-리보스(PAR) 사슬의 ADP-리보스(ADPr) 부분에 결합할 수 있다는 사실을 발견했습니다[65,66]. Xue와 동료들은 또한 이러한 결과를 시험관 내에서 확인했으며 이 결합에 대해 WWE2 도메인 W611과 Q668의 두 아미노산의 필수적인 역할을 밝혀냈습니다. 또한 그들은 PARP13의 ZnF5, WWE1 및 WWE2가 결합하여 중앙 도메인(CD)이라고 불리는 도메인을 형성하고 이 CD가 세포의 PAR에 결합한다는 것을 입증했습니다. PARP13의 긴 동형인 PARP13.1도 분리된 CD만큼 효율적이지는 않지만 세포에서 PAR에 결합하는 것으로 나타났습니다[66]. 이 바인딩은 SG(Stress Granule)에서 중요한 역할을 하며, 여기서 PAR 바인딩은 PARP{43}}CD 및 PARP13.1 재위치화[66]의 전제 조건입니다. 또한, PAR에 결합하는 PARP13.1의 돌연변이 손상은 항바이러스 활성을 약화시키는 것으로 밝혀졌습니다[66]. 스트레스 과립에 대한 국소화는 스트레스에 따라 점차적으로 PARylated되는 PARP13.2에 대해서도 설명되었습니다[67]. 따라서 스트레스 과립(SG)은 RNA, PAR 및 PARP13의 축적을 허용합니다[66,68]. 클러스터링이 PARP13의 항바이러스 활성, 즉 RNA 분해 촉진 또는 번역 억제에 기여하는지 여부를 해결해야 합니다. 언급할 가치가 있는 점은 PARP13과 유사하게 추가적인 PARP 단백질이 SG와 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 SG 형성 및/또는 기능에서 PARP의 공동 작용 또는 시너지 역할을 시사한다는 것입니다. 유사한 방향을 가리키는 것은 PARP13이 비록 촉매 활성 자체는 부족하지만 ADP-리보실화되어 있으므로 다른 PARP 효소와 밀접하게 상호 작용해야 한다는 발견입니다[67]. 이 ADP-리보실화는 예를 들어 PARP7에 표시된 것처럼 PARP13 기능을 제어할 수 있으며, 이는 ZnF의 시스테인 잔기를 MAR릴화하여 PARP13이 RNA와 상호작용하는 능력을 방해합니다[16]. 우리는 PARP 단백질뿐만 아니라 다른 PRR 및 다운스트림 이펙터 사이에 많은 추가 상호 작용을 기대합니다. 따라서 PARP가 어떻게 핵산의 효율적인 인식과 병원체에 대한 방어를 위해 시너지 효과를 발휘하는지는 선천성 면역 방어 분야에서 흥미로운 질문입니다.

4. IFN 규제 PARP 하위 클래스

4.1. PARP 제품군

도메인 구성 및 구조 분석을 기반으로 PARP13은 ADP-리보실트랜스퍼라제 디프테리아 독소 유사(ARTD) 계열에 할당되며 이는 총 17개 구성원을 포함합니다[69-71]. 이들은 모두 고도로 보존된 ART 도메인을 공유하며, PARP13을 제외하고는 이러한 단백질이 ADP-리보실화를 촉매할 수 있습니다. ADP-리보실화는 가역적인 번역 후 변형(PTM)으로, 기질에 하나 이상의 ADP-리보스 부분이 추가되는 것을 특징으로 합니다[70]. 부분적으로 촉매 트리아데의 아미노산 조성에 따라 개별 효소는 PARy화(PARP1, PARP2, TNKS1 및 TNKS2) 또는 MARy화(PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16)를 촉매할 수 있습니다. ) [70,72]. 그렇게 하기 위해 그들은 보조 인자로 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 소비하고 니코틴아미드 방출과 함께 단일 부분(MARylation) 또는 반복 과정(PARylation) 다중 단위로 ADP-리보스를 전달합니다[70]. PARP13은 NAD+와 제대로 결합할 수 없기 때문에 ADP-리보실화 활성이 부족한 유일한 계열 구성원입니다. 다음에서는 인터페론 반응 PARP(PARP9-15; 그림 1) [16], MARylation 및 이 PARP 하위 집합의 (잠재적) 핵산 감지 기능에 중점을 둘 것입니다.

4.2. MARylation의 규제 및 전파

다른 PTM과 마찬가지로 MARylation을 읽고 신호를 전파해야 합니다. PARP14의 매크로 도메인 2와 3은 MARylation의 리더로 식별되었습니다[70,74,75]. 또한 MARylation은 일부 매크로 도메인이 갖는 가수분해 활성에 의해 활성화되는 완전히 가역적인 PTM을 표시합니다[70]. MARylation의 셀룰러 지우개에는 MacroD1, MacroD2 및 TARG1이 포함됩니다. De-MARylation은 활성 매크로 도메인에 의해 활성화됩니다[70]. 매크로도메인 접힘은 모든 생물종에서 고도로 보존되어 있으며 여러 양성 센스 단일 가닥((+)ss) RNA 바이러스의 비구조 단백질에도 내장되어 있습니다[16,76,77]. MARylation을 되돌리는 여러 바이러스 매크로도메인의 능력과 함께 선천적 IFN 시스템에 의한 MARylating PARP의 유도는 IFN 유도성 PARP의 항바이러스 역할을 나타냅니다. 또한, PARP는 강력한 양성 선택 하에서 진화하여 선천성 면역의 기능을 추가로 지적하는 것으로 나타났습니다[78,79]. 그러나 IFN 유도성 PARP의 메커니즘과 정확한 기능에 대한 통찰력은 아직 파악하기 어렵습니다. IFN 유도성 PARP가 항바이러스 반응에 기여할 수 있는 한 가지 가능성은 외래 핵산을 인식하는 것입니다. 앞에서 설명한 것처럼 DExD/H 박스 헬리카제 또는 PARP13과 같은 어댑터 단백질은 핵산과 이펙터 단백질을 근접하게 가져오는 발판 역할을 할 수 있습니다. 유사하게, IFN 반응성 PARP는 스캐폴드로 기능하여 고전적인 PRR 중 하나에 의한 RNA 인식을 지원할 수 있습니다. 게다가 그들의 MARylation 활동은 선천적 면역 반응을 미세 조정하기 위해 또 다른 수준의 조절을 추가할 수 있습니다. 바이러스 RNA의 존재가 이들 효소의 MARylation 활성을 촉발할 수 있다는 징후가 있습니다[80,81]. RNA 결합이 촉매 활성을 결정한다고 가정하면 촉매 활성을 별개의 기질로 리디렉션할 수도 있습니다. 이는 바이러스 요인과 숙주 요인 모두일 수 있습니다. 더욱이, 변경된 특이성은 예를 들어 자동 변형을 감소시켜 특정 PARP 효소의 안정성을 부여함으로써 단백질 안정성에 영향을 미칠 수도 있습니다 [82]. 추가적으로, 바이러스 RNA는 MARylation의 기질을 나타낼 수 있는데, RNA가 시험관 내와 세포 모두에서 MARylation되는 것으로 확인되었기 때문입니다[83,84].

4.3. IFN 규제 PARP의 도메인 조직

주목할만한 점은 IFN 반응 PARP가 모두 잠재적으로 핵산 결합에 연루된 도메인과 모티프를 표시한다는 것입니다(그림 1).

그림 1. IFN 응답 PARP의 도메인 아키텍처. 모든 IFN 반응 PARP 계열 구성원은 C 말단에 보존된 ADP-리보실트랜스퍼라제(ART) 도메인을 포함합니다. PARP13을 제외하고 다른 PARP의 ART 도메인은 MARylation 활동을 보유합니다[72,73]. PARP9, PARP14 및 PARP15에는 PARP9 및 PARP15의 경우처럼 2개의 매크로도메인(MD) 반복이 포함되어 있습니다. 그림 1. IFN 응답 PARP의 도메인 아키텍처. 모든 IFN 반응 PARP 계열 구성원은 C 말단에 보존된 ADP-리보실트랜스퍼라제(ART) 도메인을 포함합니다. PARP13을 제외하고 다른 PARP의 ART 도메인은 MARylation 활동을 보유합니다[72,73]. PARP9, PARP14 및 PARP15에는 MD(매크로도메인) 반복이 포함되어 있습니다. PARP9 및 PARP15의 경우 2개 또는 PARP14의 경우 3개입니다. 3개의 매크로도메인 외에도 PARP14에는 N 말단에 RNA 결합을 매개하는 것으로 알려진 2개의 RNA 인식 모티프(RRM)가 장착되어 있습니다. 마찬가지로 PARP10은 N 말단에 두 개의 RRM을 전달합니다. PARP11-PARP14에는 폴리-ADP-리보스 결합을 촉진하는 것으로 알려진 1개(PARP11, PARP14) 또는 2개의 WWE(PARP12, PARP13) 모듈이 있습니다. N-말단 PARP12 및 PARP13은 둘 다 WH-1(Winged-Helix-like) DNA 결합 도메인과 이어서 핵산에 대한 결합을 매개하는 것으로 알려진 5개의 징크 핑거 모티프(ZF)를 포함합니다. PARP10은 유비퀴틴 상호작용 모티프(UIM)를 갖춘 유일한 계열 구성원으로서 C 말단 절반에 3개를 가지고 있다는 점에서 독특합니다(BioRender.com으로 작성).

PARP12는 PARP13의 전체 도메인 구조와 유사하며 여러 ZnF를 갖추고 있습니다. 이러한 도메인은 다른 기능 중에서도 핵산 결합 모듈로 잘 설명되어 있으며 숙주-병원체 상호작용에 광범위하게 관여합니다[85]. 이는 PARP12의 ZnF에 어떤 기능이 할당될 수 있는지, 그리고 이것이 RNA 감지에 관련되어 있는지에 대한 질문을 불러일으킵니다. 매크로도메인이 추가적인 핵산 결합 모듈을 나타낸다는 증거가 축적되고 있습니다. 최근 PARP9는 첫 번째 매크로도메인에 의해 매개되는 바이러스 RNA에 결합하는 것으로 나타났습니다[15]. RNA에 결합하는 능력은 TARG1에서도 입증되었습니다[86]. 핵산에 대한 결합 모듈인 매크로도메인은 일부 바이러스 매크로도메인(MD)의 발견을 통해 확립되었습니다. Chikungunya 바이러스(CHIKV) 또는 Venezuelan encephalitis virus(VEEV)의 vMD는 ssRNA에 결합하는 것으로 나타났으며[87], SARS-Coronavirus의 두 번째 및 세 번째 vMD(SARS 고유 도메인, SUD)는 G-quadruplexes에 결합하는 것으로 나타났습니다. [88,89]. PARP9 외에도 PARP14 및 PARP15는 매크로 도메인이 포함된 IFN 자극 PARP에 속합니다. PARP14 매크로2 및 매크로3과 PARP15 매크로2가 MAR에 결합하는 것으로 확인된 반면[75,90], 두 단백질 내의 첫 번째 매크로도메인의 기능은 여전히 파악하기 어렵습니다. 그러나 서열 비교에 따르면 이들은 ssRNA 바이러스에 의해 암호화된 가수분해 거대 도메인과 계통발생적으로 더 가깝기 때문에 RNA 결합 능력도 가정할 수 있습니다(그림 2). 매크로도메인 외에도 PARP14는 N 말단 근처에 두 개의 RNA 인식 모티프(RRM)를 표시하며, 이는 본질적으로 무질서한 영역(IDR, PONDR을 사용한 아미노산 서열 분석에 따르면)에 의해 다른 기능적 도메인과 분리됩니다. 이는 PARP10(PONDR 분석)의 경우에도 마찬가지입니다(그림 1). RRM뿐만 아니라 IDR도 개별적으로 또는 협력적으로 RNA 결합을 중재할 수 있습니다[91-93]. 일반적으로 여러 RRM이 함께 작동하여 적절한 RNA 결합을 촉진하고 RNA 특이성을 부여합니다[94]. 이 PARP 하위 집합의 핵산 결합 모드를 평가하는 것이 흥미로울 것입니다. 이러한 도메인이 실제로 외부 핵산을 감지하여 강력한 항바이러스 반응에 기여합니까?

4.4. 호스트 제한 요소인 IFN 규제 PARP

이미 언급한 바와 같이 PARP12는 PARP13과 유사한 도메인 구성을 보유하지만 해당 ART 도메인은 효소 활성을 표시합니다[16](그림 1). PARP13은 선천성 면역 반응에서 PRR 역할을 하는 것으로 이미 알려져 있지만 PARP12에서도 유사한 기능이 가정될 수 있습니다[11,96]. 그러나 PARP12 RNA 결합은 지금까지 실험적으로 확인되지 않았지만 PARP12가 SG에 모집된다는 증거가 있습니다 [67,97,98]. SG는 스트레스 의존성 정체된 번역 복합체 및 PAR로 인해 mRNA가 풍부한 응축물입니다[67,99]. 이러한 응축물에 대한 PARP12의 위치는 ZnF 및 WWE 도메인에 따라 달라지며, 이는 RNA와 PAR 모두에 잠재적으로 결합하는 능력이 PARP12가 SG에 위치하도록 유도한다는 것을 시사합니다[97,98]. 주목할 점은 RNA 결합과 마찬가지로 PARP12의 WWE 도메인에 의한 PAR 결합도 실험적으로 검증되지 않았다는 것입니다. SG 생물학 과립에서 PARP12의 기능적 역할은 아직 발견되지 않았지만 SG가 바이러스 감염에 대한 1차 반응으로 논의됨에 따라 이러한 응축물의 조절 및/또는 조절은 PARP12의 항바이러스 작용 방식 중 하나일 수 있습니다. ]. PARP13 및 PARP12 외에도 PARP14 및 PARP15도 적어도 과발현되는 경우 SG 단백질로 확인되었다는 점을 지적할 가치가 있습니다[67]. PARP13과 유사한 PARP12가 RNA 전환 및/또는 번역을 조절하는지, 그리고 이것이 바이러스 RNA에 국한되는지 아니면 감염되어 스트레스를 받는 세포의 숙주 mRNA와 관련이 있는지 분석하는 것은 흥미로울 것입니다. RNA 결합 단백질인 PARP12에 대한 추가적인 증거는 최근 SARS-CoV-2 연구에서 추론되었습니다. SARS-CoV-2 RNA 게놈과 상호작용하는 숙주 인자의 식별은 PARP12와 PARP13이 상호작용하는 단백질로 밝혀졌습니다[58,101].

실제로 PARP12는 일부 바이러스에 대한 제한 요소로 확인되었습니다[81,102,103]. 논의되고 있는 한 가지 잠재적 메커니즘은 세포 번역의 조절을 통해 알파바이러스 복제를 제한하는 것입니다[102]. VEEV 감염 시 PARP12는 리보솜 및 번역에서 역할을 하는 것으로 알려진 여러 단백질과 복합체를 이루는 것으로 보입니다[102]. 이는 또한 SG 생물학 및/또는 정지된 번역 복합체에 농축되어 있는 이러한 응축물의 조절에 대한 연결을 제공할 수도 있습니다[100]. 또한 PARP12는 실제로 WWE 도메인을 통해 PARP11과 상호 작용할 때 Zika 바이러스(ZIKV) 복제를 제한합니다[104,105]. 여기서 제한 효과는 프로테아좀 분해를 위해 이를 표적으로 하는 바이러스 비구조 단백질 NS1 및 NS3의 PARylation을 촉진함으로써 매개됩니다[104,105]. 이는 프로테아좀 분해를 위해 PAR에 의해 준비되는 IAV 단백질과 관련하여 PARP13.1에 대해 표시된 작용 방식과 유사합니다[62]. 다시 말하지만, PARylation은 PARP12나 PARP11에 의해 촉매되지 않기 때문에 아마도 다른 PARP 효소도 이 과정에 관여할 것입니다[72]. PARP11은 IFN 신호 전달의 조절자로 확인되었습니다. 이는 유비퀴틴 E3 리가제인 -TrcP의 MARylation을 촉매하는 것으로 나타났습니다. 이는 PARP11에 의한 IFN 신호전달의 피드백 제어를 나타내는 IFN/수용체 1(IFNAR1)의 후속 유비퀴틴화 및 전환을 초래합니다[106]. PARP9는 PARP14 및 PARP15와 함께 매크로 도메인을 포함하는 PARP 중 하나입니다[16](그림 1). 그러나 현재까지 PARP9에 대해 ADP-리보실화 활성이 있는지 여부는 완전히 밝혀지지 않았습니다[16]. PARP9 매크로도메인은 DNA 손상 시 PARylating 효소 PARP1과 함께 PARP9 공동 위치화를 가능하게 하는 PAR에 결합하는 것으로 확인되었습니다[107,108]. 또한, PARP9의 항바이러스 역할이 논의되었습니다. 수지상 세포에서는 마이너스 가닥 RNA 바이러스인 인플루엔자 A가 PARP9의 발현을 유도합니다[15]. 또한 Xing과 동료들은 생쥐에서 마이너스 센스 RNA 바이러스 수포성 구내염 바이러스 및 dsRNA 레오바이러스 감염에 대한 PARP9의 보호 효과를 보고한 반면, 이 효과는 DNA 바이러스 단순 포진 바이러스 유형 1(HSV-1)에서는 발생하지 않습니다. ) [15]. 그들은 PARP9의 첫 번째 매크로도메인이 1100 염기쌍(bp)에서 1400 bp 범위의 바이러스 dsRNA 결합에 필수적이라는 것을 발견했습니다(표 1). 또한, PARP9는 포스포이노시티드-3-키나제/단백질 키나제 B(PI3K/AKT) 신호 전달 경로를 활성화하여 I형 IFN 생산에 실질적으로 기여합니다[15]. 그러나 많은 과정에서 PARP9는 E3 유비퀴틴 리가아제가 E3 유비퀴틴 리가아제 L(DTX3L)을 삭제하는 이종이합체를 형성합니다. 그들은 함께 DNA 손상 복구 및 항바이러스 방어에 역할을 합니다[15,108]. DTX3L/PARP9 이종이량체는 유비퀴틴을 선택적으로 MARy화할 수 있습니다[108]. 저자는 이러한 변형이 PARP9의 촉매 활성에 달려 있다고 제안합니다[108]. Russo와 동료들은 DTX3L/PARP9 이종이합체가 ISG 유도 시 유도되는 ADP-리보실화에서 중심 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 이는 PARP9 활성 자체와는 독립적인 것으로 보이며, 이는 다른 MARylating PARP와의 잠재적 누화 또는 이들 단백질의 공동 작용을 암시합니다. 전체 MARylation의 증가는 SARS-CoV-2 nsP3 매크로도메인1[109,110]의 가수분해효소 활성에 의해 역전됩니다. 2016년에 이와타(Iwata)와 동료들은 PARP9에 의해 억제되는 과정인 PARP14에 의해 시험관 내에서 신호 변환기와 전사 1(STAT1) 및 STAT6의 활성화제가 ADP-리보실화된다는 것을 발견했습니다. 그들은 또한 STAT1 인산화가 PARP14 매개 STAT1 ADP-리보실화에 의해 억제된다고 주장했습니다[111]. 또한, 대식세포에서 인터루킨(IL)-4 반응을 촉진하고 IFN 유도 반응을 억제하는 PARP14의 항염증 역할이 관찰되었습니다[111]. 이 연구는 강한 비판을 받았지만[112], 적어도 PARP{102}PARP14 상호작용은 다른 그룹의 동시 면역침전 실험에서 확인되었습니다[113]. Grunewald와 동료들은 PARP14가 ADP-리보실화에 의존할 뿐만 아니라 촉매 활성과 무관하게 IFN 반응을 조절할 수 있다고 제안합니다[114]. 또한 그들은 Parp14 억제 및 녹다운 실험에서 마우스 간염 바이러스(MHV)의 바이러스 복제 증가를 관찰했는데, 이는 PARP14의 항바이러스 능력을 암시합니다[114]. Chikungunya 바이러스(CHIKV)에 대한 바이러스 가교 및 고체상 정제(VIR-CLASP) 실험에서 PARP14 및 PARP9가 CHIKV-RNA 상호작용자로 확인되었습니다[115]. 대조적으로, IAV 게놈의 상호작용자에 대한 스크린에서는 어떤 모노-ARTD의 상호작용도 밝혀지지 않았습니다[115]. PARP14에는 3개의 매크로도메인이 있으며, 매크로2와 매크로3은 MARylated PARP10에 결합하는 것으로 보고되었지만 가수분해효소 활성이 부족한 것으로 보이므로 MARylation의 리더로 간주됩니다[75]. 흥미롭게도 PARP14 매크로 도메인1은 적어도 서열 수준에서 SARS-CoV{128}} 매크로 도메인과 유사한 것으로 설명되었습니다(그림 2)[116,117]. PARP14는 PARP 효소 중 가장 크며 N 말단에 RNA 인식 모티프(RRM)가 있고 그 뒤에 긴 본질적으로 무질서한 영역이 있는데 그 기능은 아직 알려지지 않았습니다[118]. PARP14는 지질다당류(LPS) 자극 시 트리스테트라프롤린(TTP)과 시너지 효과로 조직 인자 mRNA의 3'UTR에 결합합니다(표 1)[119]. 그러나 PARP14의 어떤 도메인이 이 상호작용에 관여하는지 또는 PARP{140}매개 ADP-리보실화가 이 상호작용에 기여하는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다[119]. PARP14의 핵산 결합은 Riley와 동료들에 의해 보고되었으며, 그들은 PARP14에 의해 인식되는 두 개의 추정 DNA 모티프를 발견했습니다(표 1). 이러한 모티프는 인터류킨-4(Il-4) 및 Il-5의 프로모터 영역에 존재하며 PARP14는 T 헬퍼 유형 2(Th2) 사이토카인의 발현에 역할을 하는 것으로 보입니다. 120]. 이는 생쥐의 알레르기 반응에서 PARP14의 역할에 대한 연구 결과에 의해 더욱 뒷받침됩니다[121]. PARP14는 주로 세포질에 국한되어 있으며 LPS 처리 시 핵으로 이동하는 것으로 나타났습니다[113]. 이는 또한 다른 단백질, 특히 IFN 유도성 단백질의 핵으로의 전위에도 관여하는 것으로 보입니다[113]. PARP10은 조혈 세포에서 고도로 발현되어 선천성 면역에서 기능적 역할을 지원합니다[122]. PARP12와 마찬가지로 PARP10은 바이러스 복제에 제한적인 것으로 나타났습니다[81,102,103]. Atasheva와 동료들은 VEEV 게놈 내의 두 번째 하위 게놈 프로모터로부터 PARP10의 발현이 번역 억제를 초래한다는 것을 보여주었습니다[102]. 그러나 PARP10이 번역을 방해하는 방법은 여전히 열려 있습니다. 마찬가지로, 번역의 이러한 가능한 조절이 항바이러스 활성을 부여하는지 여부는 불분명합니다.

표 1. 고전적인 PRR과 IFN 조절 PARP의 RNA 결합 양식 개요.

Table 1. Overview of RNA-binding modalities of the classical PRRs and the IFN-regulated PARPs. image

최근에는 CHIKV의 비구조 단백질(nsP) 2가 PARP10 기질로 확인되었습니다. MARylation은 복제에 필수적인 nsP2의 단백질 분해 활성을 손상시킵니다. CHIKV nsP는 개별 nsP로 처리되어야 하는 다단백질로 번역되어 이후에 기능적 복제 복합체를 형성합니다[123]. 따라서 PARP10의 항바이러스 활성은 바이러스 단백질의 변형 및 조절에 의해 적어도 부분적으로 매개될 수 있습니다. 흥미롭게도, CHIKV-nsP2의 MARylation은 시험관 내 전사된 RNA 레플리콘의 형질감염에 의해 바이러스 감염을 모방할 때만 관찰되었습니다. GFP-nsP2와 PARP10의 플라스미드 기반 동시발현은 MARylation을 유도하기에 충분하지 않았습니다[81]. 코로나바이러스인 쥐 간염 바이러스(MHV) 감염과 관련하여 ADP-리보실화를 연구하는 경우에도 유사한 결과가 관찰되었습니다. MHV의 뉴클레오캡시드(N) 단백질은 MHV 감염 시에만 ADP-리보실화되는 것으로 밝혀졌으며 세포에서 외인성으로 발현될 때 변형이 실패했습니다[80]. 이러한 발견은 추측을 조장합니다. PARP10과 다른 PARP의 완전한 활성화를 위해서는 바이러스 RNA의 존재가 필요합니까? N-말단 PARP10은 N-말단 근처에 2개의 RRM을 보유합니다. 그 다음에는 본질적으로 무질서한 글리신이 풍부한 도메인이 이어집니다(그림 1). PARP10이 PRR로 기능할 수 있는지 여부에 대한 질문을 해결하기 위해 이것이 핵산 결합을 가능하게 하는지 여부를 조사해야 합니다. 위에서 지적한 바와 같이, RNA는 MARylation의 기질로 확인되었습니다[83,84,124,125]. PARP10뿐만 아니라 PARP15의 분리된 촉매 도메인은 시험관 내에서 ssRNA의 말단 50 인산염을 MAR릴화할 수 있습니다. 그러나 이들 단백질의 전체 길이 변이체는 시험관 내에서 그렇게 하는 데 실패했습니다[83,84]. 시험관 내 및 세포에서 전장 단백질로서 RNA를 MARylate하는 것으로 확인된 ADP-리보실트랜스퍼라제는 TRPT-1입니다. 50 -P-RNA의 MARylation은 번역을 방지하는 것으로 나타났습니다[84].

4.5. 바이러스 RNA의 센서로서 IFN 조절 PARP에 대한 관점

Desert ginseng—Improve immunity (22)

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이러한 연구 결과에서 무엇을 도출할 수 있습니까? 분명히 PARP는 항바이러스 방어에 관여합니다. 최근 리뷰에 요약된 바와 같이, IFN 반응성 PARP 효소의 이 하위 집합을 선천성 면역과 연관시키는 증거가 늘어나고 있습니다[16,109,118]. 그러나 이는 상당히 신흥적이고 빠르게 발전하는 연구 분야이기 때문에 해결하고 답변해야 할 공개 질문이 많이 있습니다. IFN에 의한 유도 외에도 우리는 이러한 PARP 유전자의 발현과 암호화된 단백질의 기능이 어떻게 조절되는지 거의 이해하지 못합니다. 촉매 활성은 어떻게 규제됩니까? MAR 활동에 대한 정확한 규제가 필요합니까? 이 단백질의 회전율은 어떻게 달성됩니까? 이러한 PARP 단백질이 갖춘 다양한 단백질 도메인의 기능은 무엇입니까? 이러한 서로 다른 도메인 간에 혼선이 있습니까? 그리고 이를 확장하여 MAR 활동과 분리된 기능을 제공합니까? 또한 개별 효소가 어떻게 시너지 효과를 발휘하여 강력한 항바이러스 반응을 확립하는 데 기여합니까? 하나 또는 다른 병원체에 대한 면역 반응을 미세 조정하는 기질 분자(단백질 또는 핵산)는 무엇입니까? 특이성은 어떻게 달성됩니까? 이 마지막 섹션에서 우리는 이러한 질문에 대한 가능한 답변을 추측하고 싶습니다. 도메인 구성(그림 1)을 기반으로 우리는 PARP의 이 하위 집합이 외부 핵산과 상호 작용할 수도 있지만 세포 핵산과 상호 작용할 수도 있다고 추측합니다. 바이러스성 RNA는 많은 2차 구조를 나타내며, 이는 RNA의 서열 및/또는 변형과 함께 인식 및 결합을 허용할 수 있습니다[126,127]. 대부분 바이러스 RNA의 5'UTR과 3'UTR에 위치한 이러한 복잡한 2차 구조는 많은 ssRNA 센서에 의해 인식되지 않도록 보호합니다[128]. 또한 바이러스는 캡 스내칭(호스트 mRNA에서 캡을 훔치는 것) 또는 캡 모방과 같은 다양한 전략을 발전시켜 고전적인 PRR에 의한 인식을 회피했습니다[129]. 따라서 PARP9와 같은 PARP가 작동하는 것으로 생각할 수 있습니다(그림 3). RIG-I과 함께 PARP13에 대해 표시된 것처럼 RNA를 결합함으로써 이들은 고전적인 PRR의 활성화를 도울 수 있습니다[11].

Figure 3. IFN-regulated PARPs as sensors of foreign RNA and possible consequences of this interaction.

그림 3. 외부 RNA의 센서인 IFN 조절 PARP와 이러한 상호 작용의 가능한 결과.

인플라마좀 활성화에 대한 직접적인 연관성은 아직 밝혀지지 않았지만, 광범위한 RNA에 대해 활성화되는 NLRP3는 본질적인 RNA 결합 능력이 없기 때문에 보조 단백질에 전적으로 의존합니다[49]. 이러한 시나리오에서 PARP는 핵산을 감지하고 결과적으로 PRR 활성화에 결합하고 중재하기 위해 작용할 수 있습니다. 이는 MARylation에 의해 제어될 수 있습니다. 실제로 NLRP3의 ADP-리보실화는 이미 밝혀졌습니다. PARP1에 의한 PARylation은 활성화 및 후속 염증복합체 조립에 기여합니다[130]. 박테리아 독소에 의한 NLRP3의 추가 MARylation은 염증복합체 활성화에 기여하는 것으로 입증되었습니다[131]. IFN 조절 PARP가 RNA 감지와 염증복합체 활성화를 연결할 수 있는지, 그리고 이것이 MARylation과 독립적인지 여부를 테스트하는 것은 흥미로울 것입니다. RNA 결합은 CHIKV-nsP2 또는 MHV의 N 단백질에 대한 연구 결과에서 제안된 것처럼 PARP 효소의 활성화를 유발하고 특이성에 기여할 수 있습니다(그림 3) [80,81]. 이 연구에서 바이러스 단백질의 변형은 감염 후에만 관찰될 수 있었고 따라서 바이러스 RNA가 존재했습니다. PARP1에 대한 핵산 의존성 효소 활성화의 개념은 오랫동안 알려져 왔으며, 이는 ZnF III과 ART 도메인 사이의 누화로 인해 틈이 있는 DNA가 존재할 때만 완전히 활성화됩니다[132]. 이러한 도메인 누화는 IFN 규제 PARP에서도 잘 상상할 수 있습니다. 또 다른 활성화 모드는 현재로서는 매우 추측적이지만 RIG-I가 활성화되는 방식과 유사할 수 있습니다[25]. PARP10과 PARP14에 존재하는 RRM과 긴 본질적으로 무질서한 글리신이 풍부한 영역은 단백질이 RNA와 상호 작용할 때 열리는 비활성 형태에 기여할 수 있습니다(그림 3). 이러한 보다 개방적인 형태는 촉매 활성 및/또는 기질 인식을 허용할 수 있습니다. 따라서 그러한 분자내 상호작용이 일어나는지, 그리고 이것이 어떻게 조절되는지를 명확히 하는 것은 흥미로울 것입니다. 또한 PARP 효소의 무차별성이 최근에 논의되었습니다 [133]. 난잡함은 보조 요인에 의해 극복될 수 있습니다. 예를 들어, HPF-1는 PARP1 활성을 세린 변형으로 지시하고 DTX3L은 PARP9 촉매 활성을 부여하는 것으로 논의되었습니다[108,134]. 흥미로운 아이디어는 보조 인자로 작용하는 단백질 외에도 RNA가 특이성을 전달하여 기질의 잠재적 레퍼토리를 이동할 수 있다는 것입니다(그림 3). 더 깊이 생각해 보면, RNA 결합은 자동 변형 대신 특정 기질 변형을 초래할 수도 있습니다. 더욱이, 일부 PARP의 촉매 활성을 억제하면 안정성이 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 자동 변형이 프로테아좀 분해를 유발한다는 것을 나타냅니다. 따라서 이들 PARP의 RNA 결합은 기질 특이성의 변화로 인한 자동 변형을 감소시켜 IFN 반응 PARP의 안정성을 촉진할 수 있습니다. 단백질의 이러한 증가는 병원체 핵산을 인식하는 세포 능력을 향상시키는 데 중요할 수 있습니다. 더욱이 감염 스트레스가 해결되고 외부 RNA가 세포에서 제거되면 PARP는 자동 변형으로 다시 전환되어 분해를 촉진합니다. 따라서 이러한 시나리오는 초기에 선천적 면역 반응을 강화하고 이후에 적시에 종료하는 데 참여하여 면역 초과 사실로 인한 독성 효과를 방지합니다. PPARP 효소의 RNA 결합 능력은 바이러스 번역을 방해할 수 있습니다. 예를 들어 알파바이러스는 높은 CpG 함량을 포함하므로 PARP13[129]에 의해 인식되고 표적이 됩니다. PARP13은 차례로 진핵생물 번역 개시 인자 4G(eIF{47}}G) 및 eIF-4A[129]와 상호작용하는 것으로 나타났습니다. 매크로도메인 관련 PARP는 SARS-CoV-2 RNA 번역을 방해할 수 있습니다. SARS-CoV-2 nsP3은 ER 유래 이중막 소포에 국한됩니다[60]. 두 개의 바이러스 매크로 도메인과 유비퀴틴 유사 2(Ubl2) 및 파파인 유사 프로테아제 2(PL2pro)(DPUP) 앞의 도메인으로 구성된 nsP3의 SUD는 리보솜 및 폴리아데닐레이트 결합 단백질 상호 작용 단백질 1과 상호 작용하는 것으로 나타났습니다. PAIP1) [128]. 이러한 상호 작용은 바이러스 번역에 중요한 것으로 생각됩니다. 더욱이, SUD의 매크로도메인은 G-quadruplex를 결합할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 매크로3의 경우 아마도 폴리-A를 결합할 수 있습니다[128]. nsP3 SUD 매크로 도메인에 대한 바이러스 RNA의 결합은 인간 매크로 도메인에 의한 인식으로부터 이를 보호할 수도 있습니다. 그러나 바이러스 RNA가 CoV-2 SUD MD에 결합하거나 인간 MD가 바이러스 RNA와 결합할 수 있다는 것이 아직 밝혀지지 않았기 때문에 이 가정은 여전히 다소 모호합니다. 대안적으로, 바이러스 매크로도메인은 숙주 mRNA에 결합하여 nsP1과 함께 번역을 방해할 수 있습니다. 그러나 두 경우 모두 SUD에 대한 N-말단에 인접한 바이러스 매크로1의 근접성을 주목하는 것도 흥미롭습니다. Macro1에는 가수분해효소 활성이 있는데, 이는 PARP 또는 ADP-리보실화가 번역을 방해하여 바이러스를 약화시키는 데 관여함을 시사합니다[135]. 바이러스 RNA 자체가 기질이 될 수 있습니다(그림 3). 시험관 내 연구에서는 전장 PARP10 또는 PARP15에 의한 MARylation을 보여주지 못했습니다[84]. 그러나 이러한 in vitro 실험에 사용된 5'-P-RNA-stretch의 인공적인 특성을 고려할 때 PARP 효소에 의한 RNA 변형을 배제할 수는 없습니다. 다시 말하지만, RNA의 구조적 및/또는 서열 모티프는 MARylation의 활성 및/또는 특이성을 결합하고 변경하는 데 중요할 수 있으며, 이는 향후 연구에서 밝혀질 측면입니다. PARP 간의 상호 작용과 협력은 RNA에 의해 중재될 수도 있습니다. 이들 PARP 중 몇몇은 적어도 과발현될 때 세포에서 응축물을 형성하는 것으로 보입니다[136]. RNA는 많은 응축물에서 지지체로서 중요한 역할을 합니다. MARylation은 RNA 외에도 이러한 PARP를 그러한 응축물에 모집하는 것을 허용할 수 있습니다. TARG1에 대한 연구에 따르면, RNA 결합과 APD-리보스 결합은 배타적이지 않은 것으로 보이며, 이는 매크로도메인이 MAR 신호와 RNA를 동시에 인식할 수 있음을 시사합니다[86]. 외부 RNA의 센서로서 PARP에 대한 다소 추측적인 아이디어와 이 RRNA 상호작용의 잠재적인 결과에도 불구하고 여전히 대답해야 할 한 가지 분명한 질문이 있습니다. IFN 규제 PARP에는 엄격한 규제가 필요합니까? 선천성 면역에 관여하기 때문에 규제 완화 또는 활성화 돌연변이가 PARP를 자가면역 질환과 연결합니까? 또한 PARP 효소가 항바이러스 역할을 할 뿐만 아니라 일부 바이러스에 의해 악용되는 등 양날의 검 역할을 할 수도 있다는 점도 주목할 만합니다. 그러한 후보 중 하나는 IFN 신호 전달의 균형을 이루는 PARP11일 수 있습니다[106].

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cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.

5. 결론

지난 몇 년 동안 MARylating ARTD의 하위 집합이 선천적 면역에서 역할을 한다는 것을 나타내는 여러 줄의 증거가 만들어졌습니다. 단백질과 최근에는 RNA가 MARylation 잠재적 메커니즘의 기질이 되는 것과 이들이 강력한 항바이러스 반응을 어떻게 부여하는지에 대해 논의하고 평가하고 있습니다. ART 영역 및 촉매 활성에 의한 조절 외에도 IFN 조절 PARP가 장착된 다양한 다른 영역의 잠재적인 역할이 항바이러스 활동에 기여할 수 있다는 점에서 초점이 맞춰지고 있습니다. 확실히, 우리는 선천성 면역에 대한 이들 PARP 단백질의 관여에 대한 포괄적인 그림을 그리기 위해 이들 PARP 단백질의 기능에 대한 필요한 세부 사항을 이해하는 것과는 거리가 멀습니다. 그럼에도 불구하고, 이 리뷰에서는 ART 도메인 이외의 추가 도메인이 선천적 면역 신호 전달에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 가능성을 제시합니다. 단백질과 RNA 모두의 기능과 바이러스 및 숙주 요인과의 상호작용에 대한 보다 완전한 이해를 얻는 것은 약리학적 개입을 위한 새로운 출발점을 가장 확실하게 정의할 것입니다.

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