면역학적 특성이 COVID-19를 풍토병으로 전환하는 데 영향을 미칩니다.
Jul 24, 2023
인간은 태어난 모든 사람의 상당 부분을 죽이는 새로운 병원체에 의해 정기적으로 위협을 받아 왔습니다. 최근 수십 년 동안 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS), 헨드라, 니파, 에볼라를 포함한 급성 바이러스 감염으로 인해 여러 문제가 발생했습니다. 다행히 모두 현지에서 격리되었습니다. 신종 베타 코로나바이러스 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)(1, 2)의 경우처럼 봉쇄가 즉시 성공하지 못할 경우, 우리는 풍토성으로의 전환을 이해하고 계획해야 합니다. 바이러스 진화와 숙주 면역 및 저항의 축적으로 인해 질병 중증도의 변화 가능성이 있는 지속적인 순환.
바이러스 감염은 광범위한 이환율과 높은 전염성을 특징으로 하는 오늘날 세계가 직면한 큰 의학적 도전입니다. 급성 바이러스 감염, 특히 폐렴은 세계적인 공중 보건 문제가 되어 사람들의 건강과 안전에 심각한 영향을 미칩니다.
면역은 바이러스 감염과의 싸움에서 가장 중요한 무기 중 하나입니다. 인간면역이란 병원체에 대한 신체의 저항력을 말하며 선천면역과 후천면역을 포함한다. 선천적 면역은 병원체를 신속하게 공격할 수 있는 인체의 자연 면역 체계를 말합니다. 후천면역이란 병원체에 노출된 후 신체가 생성하는 면역 반응을 말합니다.
급성 바이러스 감염은 신체의 면역에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 한편으로 바이러스는 다양한 경로를 통해 체내에 침투하여 인체의 정상적인 면역 방어를 방해하고 면역 체계의 균형과 기능을 파괴하며 신체의 면역력을 저하시킵니다. 한편, 바이러스 감염 후 염증 반응과 면역 반응은 인체에 큰 부담을 주어 많은 양의 에너지와 영양분을 소모하여 피로감과 허약함, 나아가 면역력 저하를 초래하였다.
따라서 면역력을 향상시키는 것은 급성 바이러스 감염을 예방하는 효과적인 방법 중 하나입니다. 많은 연구자들은 건강한 식단, 적당한 운동, 좋은 태도, 충분한 수면이 면역력을 향상시킬 수 있음을 발견했습니다. 또한 사람들은 백신 접종을 통해 특정 바이러스 감염을 예방할 수 있습니다. 과학과 기술의 지속적인 발전으로 급성 바이러스 감염의 예방과 치료에 더 나은 진전이 있을 것이라고 믿습니다.
요컨대, 급성 바이러스 감염에 대해 긍정적인 태도를 유지해야 합니다. 보건교육을 강화하고 개인의 면역력을 높여야만 바이러스 감염을 보다 효과적으로 예방하고 통제할 수 있으며 인민의 건강과 안전을 보장할 수 있습니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부하기 때문에 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄이며 면역 체계의 저항력을 향상시킬 수 있습니다.
SARS-CoV-2는 COVID-19를 유발하는 신종 바이러스입니다. 이 바이러스는 높은 기본 생식 수(R0)를 가지고 있으며 감염의 무증상 단계에서 전염될 수 있어 둘 다 제어하기 어렵습니다(3). 그러나 알려진 인간 전염 사슬을 가진 6개의 다른 코로나바이러스가 있으며, 이는 현재 팬데믹에 대한 미래 시나리오에 대한 단서를 제공할 수 있습니다. 전 세계적으로 고유하게 순환하는 4가지 인간 코로나바이러스(HCoV)가 있습니다. 이는 경미한 증상만 유발하며 공중 보건에 상당한 부담이 되지 않습니다(4). 2개의 다른 HCoV 변종인 SARS-CoV-1와 MERS-CoV는 최근 수십 년 동안 등장했으며 COVID-19보다 치사율(CFR)과 감염 치사율(IFR)이 더 높았지만 억제되고 따라서 결코 널리 퍼지지 않습니다(5, 6).
우리는 풍토병으로의 전환을 통해 새로운 HCoV의 전파 및 질병 중증도의 잠재적인 변화를 탐색하는 모델을 제안합니다. 우리는 SARSCoV-2에 초점을 맞추고 SARS-CoV-1 및 MERS-CoV와 더 유사한 신종 코로나바이러스에 대한 결론이 어떻게 다른지 논의합니다.
우리는 모든 HCoV가 유사한 특성을 가진 면역을 유도하고 현재의 급성 공중 보건 문제는 이전에 노출되지 않은 노년층이 심각한 질병에 가장 취약한 면역학적으로 순진한 인구로의 전염병 출현의 결과라고 가정합니다. 우리는 풍토성 HCoV에 대한 면역학적 및 역학적 매개변수 추정치를 사용하여 심각도의 연령 의존성을 포함하여 SARS-CoV-2 유사 특성을 가진 바이러스의 풍토성 전파에 대한 정량적 모델을 개발합니다. 우리 모델은 서로 다른 속도로 약해지는 면역 효능에 대한 세 가지 개별 측정을 명시적으로 고려합니다(그림 S1).
백신 모델링 문헌의 아이디어를 바탕으로 우리는 면역이 세 가지 방법으로 보호할 수 있다고 제안합니다(7). 가장 강력한 형태의 멸균 면역은 병원균이 복제되는 것을 방지하여 숙주가 재감염에 저항하도록 만들 수 있습니다. 감수성(IES)에 관한 이 특성 면역 효능을 지칭합니다. 면역이 재감염을 예방하지 못하는 경우에도 재감염(IEP)으로 인한 병리를 약화시키고/시키거나 전염성 또는 전염성(IEI)을 감소시킬 수 있습니다. 실제로 풍토성 HCoV에 대한 실험적 재노출 연구는 세 가지 면역 효능이 같은 속도로 감소하지 않는다는 증거를 제공합니다(8, 9). Callow 등의 실험 연구(8)는 재감염이 1년 이내에 가능함을 보여줍니다(상대적으로 짧은 IES). 그러나 재감염 시 증상이 경미하고(높은 IEP) 바이러스가 더 빨리 제거됩니다(중간 IEI). 모델 도출에 대한 자세한 내용은 보충 자료(SM)의 섹션 2에서 확인할 수 있습니다.
우리는 어린이와 성인의 4가지 순환 HCoV 모두에 대한 면역글로불린 M(IgM; 급성 반응)과 IgG(장기 기억)를 기반으로 연령별 혈청 유병률을 추정하는 상세한 데이터 세트를 재분석하여 전송 및 감소에 대한 매개변수 범위를 추정합니다(10). 면역의 (그림 1A). IgM 및 IgG 혈청 유병률의 급격한 증가는 4가지 풍토성 HCoV 변종 모두에 대한 1차 감염이 생애 초기에 발생한다는 것을 나타내며, 이러한 데이터에 대한 분석은 3.4~5.1세 사이의 평균 1차 감염 연령(MAPI)에 대한 추정치를 제공합니다. 거의 모든 사람이 15세에 감염됩니다(자세한 내용은 SM 섹션 1 참조).
15세 이상의 개인에게서 IgM 역가가 검출되지 않는 것은 성인의 재감염이 회상 반응을 유발한다는 것을 시사하며, 이는 HCoV 특정 면역이 약화될 수 있지만 손실되지는 않음을 나타냅니다. 높은 병원체 순환이 없을 때 면역력이 순진한 수준으로 떨어질지 여부는 여전히 열려 있는 질문입니다.
대부분의 사람들이 너무 일찍(백신 이전 시대의 홍역보다 더 젊게) 감염되려면 발병률이 1차 감염만으로 전파되는 것보다 높아야 합니다. 이 모델은 높은 공격률이 1차 감염으로 인한 높은 전염성(즉, 높은 R0), 살균 면역 약화, 노인의 재감염으로 인한 상당한 전파의 조합으로 인해 발생할 수 있음을 보여줍니다. 멸균 면역의 급속한 감소는 인간의 실험적 HCoV 감염에서도 보고되며, 초기 감염 후 1년 후에 재감염이 가능하지만 증상이 더 경미하고(IEP) 기간이 더 짧습니다(IEI)(8). 그림 1B는 정상 상태의 감염 수준을 기반으로 그림 1A에서 관찰된 MAPI를 생성하는 데 필요한 재감염된 개인의 약화 및 전염의 그럴듯한 조합을 보여줍니다(자세한 내용은 SM 섹션 2.1 참조). 표 1은 시뮬레이션에 사용된 매개변수의 범위를 보여줍니다.
발병 초기에 사례의 연령 분포는 인구의 연령 분포를 반영합니다(그림 2A). 그러나 일단 감염 인구통계가 정상 상태에 도달하면 우리 모델은 주요 사례가 거의 전적으로 영유아에서 발생하며, COVID-19의 경우 낮은 CFR과 이에 수반되는 낮은 IFR을 경험한다고 예측합니다. 고령자의 재감염은 풍토병 단계에서 흔하고 전파에 기여할 것으로 예측되지만, 이 정상 상태 인구에서 1차 감염으로 인해 심각한 질병에 걸릴 위험이 있는 고령자는 질병 감소 면역을 획득했습니다. 어린 시절 감염. 그림 3B의 상단 패널은 SARSCoV-2에 대한 전체 IFR이 급격하게 떨어지는 방법을 보여줍니다.
풍토병이 발생함에 따라 IFR의 전환을 완료하는 데 걸리는 시간은 그림 1과 같이 전염(R0)과 면역 상실[멸균 면역 약화(w) 및 재감염의 전염성(r)] 모두에 따라 달라집니다. 2B 및 그림 S4. 전염병에서 풍토병 역학으로의 전환은 1차 감염의 연령 분포가 낮은 연령 그룹으로 이동하는 것과 관련이 있습니다(그림 2A).
이 전환은 병원체가 얼마나 빨리 퍼지느냐에 따라 몇 년에서 수십 년이 걸릴 수 있습니다. R{0}}로 측정되는 확산 속도는 바이러스 특성과 사회적 접촉 빈도의 조합에 의해 결정되므로 사회적 거리두기를 통해 줄일 수 있습니다. 그림 2A의 상단 패널은 R0을 2로 줄이는 효과를 보여주는 반면 중간 및 하단 패널은 더 높은 R0에 대한 역학을 보여줍니다. 통제 조치의 부재.
전송이 높으면 모델은 출현 후 초기에 높은 사례 부하와 높은 사망률을 예측합니다(그림 2 및 그림 S5). 예상할 수 있듯이 더 오래 지속되는 살균 면역이 풍토병으로의 전환을 늦추는 것을 볼 수 있습니다(그림 2B). 이러한 결과는 멸균 면역 기간 동안 보다 생물학적으로 현실적인 분포와 보호 면역 생성에 하나 이상의 감염이 필요할 가능성에 대해 견고합니다(SM 섹션 3 및 그림 S5~S9 참조).
R0을 1에 가깝게 줄이는 사회적 거리두기 조치를 통해 전염병을 늦추면 곡선이 평평해져 감염이 지연되고 조기에 대부분의 사망이 발생하는 것을 방지하여 효과적인 백신 개발에 중요한 시간을 제공합니다(그림 S10). ). 백신 유도 IES 및 IEP 면역이 HCoV 감염에 의해 유도된 것과 유사하다면 백신이 풍토병 체제를 더 빨리 도입할 수 있습니다. 모델 코드(승인 참조)는 대체 백신 접종 시나리오를 연구하기 위한 유연한 스캐폴딩을 제공합니다. 특히 이 모델은 풍토병 상태에 도달하면 생명을 구하는 데 더 이상 대량 백신이 필요하지 않을 수 있다고 예측합니다(SM 섹션 4 및 그림 S11 참조).
우리는 우리의 예측을 다른 두 가지 잠재적으로 출현하는 코로나바이러스 감염인 SARS와 MERS로 확장할 수 있습니다. 우리 모델은 풍토병 상태에서 순환하는 HCoV의 IFR이 주로 어린 시절 감염의 중증도에 달려 있다고 예측합니다. SARS-CoV-2보다 병원성이 더 강한 SARS-CoV-1의 경우, SARS-CoV-1와 같은 SARS-CoV-2는 젊은 사람들에게 IFR이 낮습니다(그림 3). 그러나 데이터에 따르면 모든 새로운 HCoV가 이러한 낙관적 패턴을 따르는 것은 아닙니다. 풍토성 MERS 유사 바이러스의 전체 IFR은 그림 3B에서 볼 수 있듯이 풍토성으로 전환하는 동안 감소하지 않을 것이며 이는 질병 심각도(및 IFR)가 어린이에서 높기 때문입니다. 풍토병 단계의 주요 사례. 따라서 풍토병 단계에서는 MERS에 대한 예방접종 프로그램이 과도한 사망률을 피하기 위해 필요합니다(그림 S11).
재감염, 질병 및 흘림에 대한 기능적 면역이 다르다는 것을 명시적으로 인식하는 모델 프레임워크의 핵심 결과는 어린 시절에 심각한 감염과 달리 SARS-CoV-2가 경증, 장기적으로 감기를 유발하는 풍토병 HCoV.
중요한 예측은 HCoV에 대한 면역이 짧은 IES와 중간 정도의 IEI를 가지고 있어 빈번한 재감염으로 이어지는 모든 이용 가능한 증거가 시사하기 때문에 긴급 HCoV의 중증도는 일단 풍토병에 도달하면 어린이의 감염 중증도에만 의존한다는 것입니다(그림 3). 성인기에 걸쳐(11, 12), 그러나 성인에서 중증 감염의 희귀성 또는 검출 가능한 IgM 역가에 의해 입증되는 바와 같이 어린 시절 감염이 성인기에 재감염 시 병리로부터 보호하는 강력한 IEP. SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 풍토성 균주 NL63은 모두 결합(13-16)하며 출현 단계에서 CFR에 영향을 미칠 수 있지만 풍토병 단계에서 질병의 중증도에는 거의 영향을 미치지 않습니다. 4가지 풍토병 HCoV는 오랫동안 전 세계적으로 유행했고 거의 모든 사람이 어린 나이에 감염되기 때문에 노인이나 기타 취약한 사람의 1차 또는 2차 사례로 인해 얼마나 많은 병리가 발생할지 확인할 수 없습니다. .
핵심 통찰력은 우리 모델이 감수성, 병리학 및 감염성(각각 IES, IEP 및 IEI)과 그들의 다양한 약화 속도에 관한 면역학적 보호의 다양한 구성 요소를 명시적으로 통합하는 방법에서 나옵니다. 우리의 분석에서 우리는 SARS-CoV-2에 대한 면역의 이러한 구성 요소가 풍토병 HCoV의 구성 요소와 유사하다는 가설을 세웠으며 이를 확인해야 합니다. 또한 풍토병으로 전환하는 과정에서 면역 효능이 연령에 따라 1차 및 2차 감염에 어떻게 의존하는지(17), 백신 접종과 자연 감염 사이의 반응이 어떻게 다른지 고려해야 합니다.
SARS 환자에 대한 종단 분석은 재노출 없이 면역 기억의 지속성을 측정할 수 있는 기회를 제공합니다. SARS-CoV-1 특정 항체를 따르는 우리가 알고 있는 유일한 장기 연구는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 및 천연두(18)와 같은 다른 살아있는 바이러스 및 백신에 대한 항체보다 더 빨리 약해지고 넘어진다는 것을 시사합니다. 6년(19)에서 탐지 임계값 미만입니다. 항체 반응과 달리 기억 T 세포는 훨씬 더 긴 기간 동안 지속되며(19, 20) 동물 모델 시스템에서 보호 기능을 부여합니다(21).
우리는 자연 감염과 예방 접종 모두에 대한 변형 변이의 영향을 추가로 고려합니다. 균주 변이 및 항체 탈출은 풍토병 균주에서 발생할 수 있습니다(22). 그러나 증상이 경미하다는 사실은 이전에 본 변종에 의해 유도된 면역이 그럼에도 불구하고 심각한 질병을 예방할 만큼 충분히 강하다는 것을 시사합니다. 실제로 HCoV 중에서 빈번한 재감염은 관련 변종에 대한 면역력을 높이는 것으로 보입니다(12). 그러나 균주 변이의 영향은 특히 현재 승인된 많은 백신의 더 좁은 에피토프 레퍼토리에 비추어 볼 때 백신 유도 면역에 따라 다를 수 있습니다.
진행 중인 바이러스 순환에 의한 빈번한 면역 강화가 병리로부터 보호를 유지하기 위해 필요한 경우, 진행 중인 바이러스 순환을 차단하지 않고 병리를 예방하는 한 백신이 자연 면역을 모방하는 것이 최선일 수 있습니다. 예비 결과는 아데노바이러스 기반 백신이 경미하거나 무증상 감염보다 중증을 예방하는 데 더 우수하며(23), 다른 백신에 대해 유사한 데이터를 수집하는 것이 중요할 것이라고 제안합니다. 백신이 전염을 크게 감소시키는 경우, 감염이 높은 이환율과 사망률을 유발할 수 있는 노인에게 전달하는 것을 목표로 하는 동시에 젊은 사람에게는 자연 면역과 전염이 유지되도록 하는 전략을 고려하는 것이 중요할 수 있습니다.
유행성으로 전환되는 동안 일차 SARS-CoV-2 감염은 노인들에게서 자주 발생할 것이며 성인기에 감염이나 예방 접종에 의해 유도된 면역이 어린 시절의 자연 감염에 의해 생성된 것과 유사한지 여부를 확인해야 합니다. 지금까지 SARSCoV-2로 보고된 재감염은 거의 없었으며 질병의 심각성은 다양했습니다(24). 우리가 알고 있는 재감염에 대한 유일한 인구 수준 연구는 1차 감염 후 처음 6개월 동안 낮은 재감염률과 재감염 시 경미한 질병을 추정하지만(25) 추가 분석과 모니터링이 필수적입니다.
여기에 제시된 연구 결과는 SARS-CoV-2의 확산을 억제하기 위한 감시 도구로 증상을 사용하는 것이 더 어려워질 것임을 시사합니다. 더 가벼운 재감염이 전염 사슬과 인구 수준의 공격 비율에 점점 더 기여하기 때문입니다. 또한 감염이나 예방 접종은 질병을 예방할 수 있지만 차폐(26) 또는 장기간의 집단 면역(2) 생성을 허용하는 유형의 전파 차단 면역을 제공하지 않습니다.
일시적인 기간을 통한 전체 IFR의 변화에 대한 세부 사항은 연령별 인간 접촉률(27) 및 감염에 대한 감수성(28), 치료 프로토콜의 개선, 병원 수용 능력과 같은 다양한 요인의 영향을 받을 것입니다. , 및 바이러스 진화. 풍토병 단계에서 경미한 질병의 정성적 결과는 이러한 복잡성에 대해 견고하지만 일시적 단계에 대한 정량적 예측은 이러한 현실에 대한 신중한 고려와 감염 역학 및 면역 구성 요소와 어떻게 상호 작용하는지에 따라 달라집니다(29).
모델에 의해 예측된 시간 경과에 따른 IFR의 변화는 현재 및 미래의 새로운 HCoV에 대한 백신 접종 전략에 영향을 미칩니다. 사회적 거리두기와 효과적인 백신은 처녀 전염병과 그로부터의 전환을 통제하는 데 매우 중요하지만 일단 풍토병 단계에 들어가면 더 이상 대량 예방 접종이 필요하지 않을 수 있습니다. 지속적인 백신 접종의 필요성은 IFR의 연령 의존성에 따라 달라집니다. 소아의 1차 감염이 경미한 경우(SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2의 경우) 1차 감염이 경미한 아동기 콧물을 흘리는 것으로 줄어들기 때문에 지속적인 백신 접종이 필요하지 않을 수 있습니다. 반면 소아의 1차 감염이 심한 경우(메르스 등)에는 소아 예방접종을 지속해야 합니다.
생태학적 및 진화적 관점에서 우리의 연구는 서로 다른 동역학을 가진 면역 효능에 직면한 인간 면역 및 병원체 집단의 숙주 내 및 숙주 간 역학에 관한 질문에 대한 문을 열어줍니다. 또한 이러한 면역 효능이 알파 및 베타 코로나바이러스 내에서 관련이 있을 가능성이 있는 균주 교차 면역과 어떻게 상호 작용하는지에 대한 질문을 엽니다. HCoV의 출현에서 풍토병에 이르는 데이터 및 모델 예측을 고려하면 유사한 연령 분포와 면역 반응을 공유하는 호흡기 세포융합 바이러스 및 계절 인플루엔자와 같은 다양한 감염에 적용될 수 있는 면역 및 예방접종을 이해하기 위한 프레임워크가 밝혀졌습니다.
참조 및 참고
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