비결핵성 마이코박테리아 폐질환에서 호중구의 역할
Jun 08, 2023
추상적인
비결핵성 마이코박테리아 폐질환(NTM-PD)은 점점 더 인식되는 글로벌 건강 문제입니다. 연구에 따르면 호중구는 NTM 감염을 제어하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며 감염 초기 단계에서 보호 면역 반응에 기여할 수 있습니다. 그러나, 이들 세포는 또한 질병의 진행 및 악화와 역으로 연관되며, 예를 들어 기관지확장증의 발달에서 병리학에 기여할 수 있습니다. 이 검토에서는 NTM 감염에서 호중구의 다양한 기능에 관한 주요 연구 결과와 최신 증거에 대해 논의합니다.
첫째, 우리는 NTM 감염에 대한 초기 반응에 호중구가 관련되어 있다는 연구와 NTM을 죽이는 호중구의 능력을 보고하는 증거에 초점을 맞춥니다. 다음으로 호중구와 적응 면역 사이의 양방향 관계를 특징짓는 긍정적 및 부정적 영향에 대한 개요를 제시합니다. 우리는 기관지확장증을 포함한 NTM-PD의 임상적 표현형을 유도하는 호중구의 병리학적 역할을 고려합니다. 마지막으로, 우리는 기도 질환에서 호중구를 표적으로 개발 중인 현재 유망한 치료법을 강조합니다. NTM-PD에서 호중구의 역할에 대한 더 많은 통찰력은 이러한 중요한 감염에 대한 예방 전략과 숙주 지시 요법을 알리기 위해 필요합니다.
비결핵성 마이코박테리아 폐질환(NTM)은 비결핵성 마이코박테리아에 의해 발생하는 감염으로, 일반적으로 면역이 약화된 사람들에게서 발생합니다. 따라서 면역력과 밀접한 관련이 있습니다.
면역 저하 인구에는 노인, 기관지염 및 기관지 확장증과 같은 호흡기 질환 환자, 결합 조직 질환, 악성 종양 또는 장기 이식과 같은 면역 억제 상태의 환자, 장기간 글루코 코르티코이드와 같은 면역 억제 상태를 사용하는 약물 군중이 포함됩니다. .
낮은 면역력은 신체의 면역 반응을 약화시켜 비결핵성 항산균을 효과적으로 제거하지 못하여 비결핵성 항산균성 폐질환에 걸리기 쉽습니다. 또한 낮은 면역력은 상태를 악화시키기도 하며 심한 경우에는 결핵과 같은 합병증을 유발할 수 있습니다.
따라서 면역력이 약한 사람에게는 개인의 면역력을 최대한 향상시키고 호흡기 위생을 강화하여 비결핵성 마이코박테리아 폐질환의 발생을 예방하는 것이 필요하다. 관련 증상이 나타나면 정확한 진단과 치료를 위해 적시에 의사의 진료를 받으십시오. 이것으로부터 우리는 면역의 중요성을 판단할 수 있습니다. 우리는 면역력을 높여야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche는 또한 항 바이러스, 항암 및 기타 효과가 있으며 면역 체계의 전투 능력을 강화하고 신체의 면역력을 향상시킬 수 있습니다.
키워드
호중구, 과립구, 비결핵성 항산균, 비결핵성 항산균성 폐질환, 기관지확장증.
소개
비결핵 마이코박테리아 폐질환(NTM-PD)은 심각한 이환율, 의료 이용 및 사망률을 유발하는 점점 더 만연하고 도전적인 감염 증후군입니다[1].
NTM 종은 170종이 넘지만 대부분의 NTMPD는 인간의 기회 병원균으로 작용하지만 [2] 병원성과 치료에 대한 반응이 다른 소수의 이러한 환경 박테리아에서 발생합니다 [3, 4]. NTM-PD를 일으키는 일반적인 종은 Mycobacterium avium complex(MAC)(가장 느리게 자라는 M. avium, M. intracellular 및 M. chimaera 종), M. kansasii 및 M. xenopi이며, 재배자 M. 농양 복합체(MABC) [5, 6]. 일반적으로 다른 동반 질환이 없는 젊은 사람들에게 영향을 미치는 결핵과 달리 NTM 폐 질환은 일반적으로 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 낭포성 섬유증과 같은 다른 기저 질환이 있을 수 있는 50세 이상의 사람들에게서 발생합니다. CF) [7–9].
치료에 대한 결정은 간단하지 않습니다. 일부 환자는 자발적으로 감염을 제거하는 것처럼 보이고 다른 환자는 장기간 치료 없이 임상적으로 안정적입니다[9]. 또한 항균 요법은 종종 장기간에 걸쳐 내약성이 떨어질 수 있으며 [10] 반드시 효과적이지는 않습니다.
NTM에 대한 숙주 면역 반응에 대한 연구는 일반적으로 T 세포, 'T 헬퍼-1' 사이토카인 및 단핵 식세포에 집중되어 있습니다[11]. 이들은 NTM [12]에 대한 보호에 중요하지만 폐 손상을 유발하거나 예방하는 역할은 잘 정의되어 있지 않습니다.
일반적으로 전문 식세포(호중구, 대식세포 및 수지상 세포)는 세균성 병원균에 대한 1차 방어선으로 간주됩니다. 호중구 다형핵 과립구는 기관지 내강에서 가장 두드러진 세포 유형이며 숙주 세포에서 생성된 Interleukin-8(IL-8)과 같은 화학 유인 물질의 신호를 감지할 때 감염 부위로 빠르게 모집됩니다. 이동(주화성) 후에 그들은 침입하는 병원체를 잡아서 죽입니다. 호중구는 세포외 박테리아에 대한 방어에 필수적인 것으로 알려져 있습니다[13]. 그러나 NTM-PD에서 호중구 반응의 역할은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 최근 연구에서는 호중구가 NTM 감염을 조절하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했습니다[14, 15]. 예를 들어 기관지확장증의 발병과 같은 NTM 관련 질병 병리에 기여할 수도 있습니다[14, 16]. 이 검토에서는 비결핵성 마이코박테리아 폐질환(NTM-PD)에서 호중구의 역할에 대해 논의하고 이 질병에서 호중구의 상충되는 기여를 탐구합니다.
호중구와 면역
호중구의 항균 기능에는 식균작용(섭취), 탈과립(용해성 항균제의 포식솜 또는 세포외 방출), 호중구 세포외 트랩(NET) 형태의 핵 물질 방출이 포함됩니다[17, 18]. 호중구 식균작용의 개시는 박테리아의 옵소닌화에 의해 상당히 강화되는데, 예를 들어 보체 성분 및 면역글로불린(Igs)과 같은 옵소닌이 박테리아를 코팅하고 호중구의 특정 표면 수용체에 의해 인식되어 열렬한 결합을 유발하고 섭취를 유발합니다.
일반적으로 식균 작용이 옵소닌 수용체의 결합에 의해 시작되면 호중구 내부의 포식소체 내 병원균의 내재화가 몇 초 내에 발생합니다[19].
결과적으로, 세포내 과립 융합을 통한 포식소체 성숙이 일어나고 과립이 강력한 살균 단백질을 함유하기 때문에 다른 식세포에 비해 호중구에 독특한 이점을 제공합니다. 호중구에는 4개의 과립 그룹이 있습니다: 호중구 엘라스타제(NE)와 같은 효소와 류코시딘 및 인간 호중구 펩티드(HNP) 1-3을 포함하는 항균 분자를 포함하는 아주로필(1차), 특정 과립(2차), 젤라티나제 과립 및 분비물 감염에 반응하는 동안 각각 특정한 역할을 하는 소낭[20]. 이들 중 일부는 아래에서 자세히 설명합니다.
2차 과립의 벽에 있는 NADPH 산화효소는 산화 폭발을 시작하여 항균 반응성 산소 중간체(슈퍼옥사이드, 과산화수소, 하이포아염소산)를 생성합니다. 그러나 호중구 유입은 이러한 세포독성 내용물의 방출을 통해 병리와 연관될 수도 있습니다. 호중구가 파괴되면 이러한 과정은 이웃 세포 및 조직 손상에 손상을 줄 수 있습니다[21, 22].
호중구는 또한 전문적인 박테리아 반응 면역 세포입니다. Toll-like receptors(TLRs)는 보존된 분자 패턴을 감지하고 초기 면역학적 병원체 탐지를 허용함으로써 선천적 면역 반응을 유발하는 패턴 인식 수용체(PRR)의 한 유형입니다[23].
이러한 빠른 항균성 호중구 기능은 후천성 면역계가 병원체 특이 면역을 개발할 수 있는 충분한 시간을 제공하지만, 나중에 논의되는 바와 같이 호중구 행동은 후천성 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다.
NTM에 대한 호중구 반응
대식세포와 같은 단핵 식세포를 포함한 선천적 식세포 면역 세포는 식균작용과 세포내 사멸을 통해 신속하게 마이코박테리아를 제거하며, 이 과정의 손상은 마이코박테리아 감염의 발병에 소인이 될 수 있습니다[24, 25]. NTM에 대한 호중구 반응은 제대로 연구되지 않았지만, 이전 연구에서는 과립구가 마이코박테리아에 대한 숙주 방어에 중요한 참여자이며 [26, 27] 이러한 세포가 여러 종의 마이코박테리아를 죽일 수 있다고 제안했습니다[28]. 그러나 그들은 또한 결핵과 같은 미코박테리아 질병의 병리학에 연루되어 있으며 [16, 29] 폐결핵 질환 환자의 객담, 기관지폐포세척액(BAL) 및 공동 내용물에서 유기체를 감염시키는 지배적인 숙주 세포입니다. 14]. Mycobacterium tuberculosis(Mtb) 기반 실험의 결과를 NTM으로 변환하는 것은 간단하지만 NTM에 대한 정확한 데이터는 종종 부족하며 필요한 경우 이 검토에서 Mtb에 대해 사용 가능한 데이터에 대해 논의했습니다. 이는 NTM(특히 대부분의 인간 질병을 유발하는 종)에 대한 더 많은 연구가 시급히 필요함을 강조합니다.
Mtb를 사용하여 Jones et al. 및 Majeed et al. 보체 매개 옵소닌화를 통해 호중구에 의한 마이코박테리아 식균 작용의 높은 효능을 발견했습니다[30, 31]. 그러나 Irina et al. 및 Lenhart-Pendergrass 외. 옵소닌화되지 않은 M. smegmatis 및 M. avium을 각각 식균하는 호중구의 낮은 용량을 지적했습니다[32, 33]. 종합적으로, 이 데이터는 호중구가 마이코박테리아를 식균할 수 있지만 이것은 보체 또는 면역글로불린에 의한 옵소닌화를 필요로 할 수 있으며 종마다 다를 수 있음을 시사합니다[33].
M. avium 감염이 있는 TLR-2 결핍 마우스는 결함이 있는 호중구 기능과 초기 단계에서 감염을 제어하는 후속 장애를 나타냈으며[34, 35], 이는 NTM에 대한 숙주 면역 반응에서 호중구가 잠재적으로 중요한 역할을 함을 암시합니다. 반대로 호중구는 미코박테리아 종(Mtb가 아닌 M. avium에서 발생[36])에 따라 다르지만 유전적으로 취약한 마우스 사이에서 조기 제거보다는 감염의 병리학적 전파에 기여할 수 있는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 호중구가 마이코박테리아를 폐 표면으로 운반할 수 있다고 제안되었습니다[14].
Faldtet al. NTM(M. avium 및 M. smegmatis)은 Mtb보다 활성화된 호중구에서 TNF, IL-6 및 IL-8의 상당히 높은 분비를 유도했다고 보고했습니다. [37].
표 1은 NTM 감염에 대한 초기 반응에서 호중구의 중요한 역할을 제안하는 마우스 연구를 요약한 것입니다. 그 중 일부는 다음 섹션에서 더 자세히 살펴보겠습니다.
동물 모델과 인간 유전학 연구는 미코박테리아 감염에 대한 숙주 반응에 호중구가 있음을 시사합니다.
35년 전에 Brown과 동료들은 호중구와 마이코박테리아 사이의 상호작용을 문서화했습니다[42]. Appelberget al. 이후 과립구 고갈 단클론 항체(MAb) RB6- 8C5 치료를 사용할 때 정맥 주사 마이코박테리아 감염으로부터 보호하기 위한 호중구의 주요 기여를 입증했으며 더 높은 박테리아 성장을 확인했습니다[38]. Petrofsky와 Bermudez는 호중구 고갈에 대해 유사한 절차를 사용했으며 또한 호중구가 감염 초기 단계에서 M. avium에 대한 일부 보호를 제공한다고 결론지었습니다[35]. 대조적으로 Saunders와 Cheers는 유사한 실험 방법을 사용했음에도 불구하고 M. avium으로 흡입한 후 마우스 폐 호중구에 대한 명확한 보호 역할을 확인하지 못했습니다[43].
Goncalves와 Appelberg의 연구는 CXC 수용체 2(CXCR2)가 미코박테리아 감염 후 호중구 모집에 중요한 역할을 할 수 있다고 제안했습니다. 대조군 마우스와 비교하여, CXCR2 녹아웃 마우스는 15-일 동안 M. avium으로 복강내 감염되는 동안 복강 내 호중구 수가 상당히 적었습니다. 그러나 CXCR2 돌연변이는 60-일의 시험 기간 동안 죽상경화성 M. avium 감염 동안 폐로의 호중구 모집에 영향을 미치지 않았습니다. 이는 이것이 조직 부위 관련 현상일 수 있음을 시사합니다[39].
NTM-PD에 대한 숙주 면역 반응을 조사하기 위해 전혈 유전자 발현을 수행하였다. 최근 연구에는 NTM-PD 환자 25명과 감염되지 않았지만 호흡기 질환이 있는 대조군 27명이 포함되었습니다. 마이크로어레이 분석은 NTMPD 집단이 IFN-g를 포함하여 T 세포 신호 전달과 관련된 213개 유전자의 발현이 감소했음을 시사했습니다. 흉부 CT 병변 중증도, 폐 기능 장애 및 높은 호중구 수를 포함한 질병 중증도의 다른 지표는 감소된 IFN-g 발현과 관련이 있었습니다[44].
총체적으로, 이 실험적 증거는 호중구가 NTM 감염에 대한 숙주 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사하지만 이것이 무엇인지 또는 이것이 보호 또는 구동 병리인지 정의하지는 않습니다.
호중구가 NTM을 죽일 수 있습니까?
몇몇 시험관 내 연구(표 2에 요약됨)는 호중구가 임상적으로 중요한 NTM을 제거하거나 최소한 성장을 제한할 수 있다는 합의와 함께 NTM 종을 죽이는 인간 호중구의 능력을 다루었습니다.
호중구 감소증 환자 또는 호중구 장애가 있는 환자에서 NTM 감수성을 보고하는 제한된 임상 증거가 있습니다[44]. 그러나 호중구감소증은 혈액암 환자의 파종성 NTM(폐 NTM은 아님)과 관련이 있습니다[45].
호중구가 마이코박테리아를 죽일 수 있는 잠재적인 경로는 인간 호중구 펩티드(HNP) 1, 2 및 3을 통한 것입니다. 이들은 아주로필릭 과립에 국한된 내인성 양이온 항균 및 세포독성 펩티드(데펜신) 계열에 속합니다. HNP는 또한 사이토카인 생산과 염증 및 면역학적 반응에 영향을 미치는 면역 조절 분자로 기능합니다[46]. M. tuberculosis를 죽이는 HNP-1의 능력은 Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] 및 Martineau et al.에 의해 시험관 내에서 연구되었습니다. 알., [50]. 이러한 연구는 호중구가 HNP의 활동을 통해 결핵 감염에 대한 선천적 저항에 상당한 역할을 할 수 있으며 이러한 분자가 잠재적으로 새로운 치료 접근법의 기초가 될 수 있음을 시사했습니다.
그러나 또 다른 연구에서는 낭포성 섬유증(CF)과 비-CF 기관지확장증 기도 모두에서 고농도의 HNP가 검출되었으며 이들이 식균 작용을 방해하여 PMN 기능을 억제한다는 것을 보여주었습니다[51, 52].
호중구는 NTM에 대한 후천적 면역 반응의 발달에 직접적인 영향을 미칩니다.
호중구는 적응 면역을 형성하고 선천 면역과 적응 면역 시스템을 연결할 수 있습니다[58, 59].
사이토카인 네트워크는 NTM 감염에 대한 세포 매개 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. NTM에 대한 T 세포 반응은 선천적 단핵 식세포(예: 수지상 세포(DC) 및 대식세포)에 의한 마이코박테리아의 세포내이입 후 IL-12의 생성에 의해 조절됩니다. 차례로, 활성화된 CD4 + T 세포(T-helper 1) 및 CD8 + T 세포는 단핵 식세포에 의한 살상을 강화하고 미코박테리아에 대한 숙주 방어에 필수적인 IFN을 방출합니다[60, 61]. 따라서 초기 선천적 메커니즘을 극복하는 NTM 감염은 IL-12 및 IFN[62]에 의해 매개되는 효율적인 T1 반응에 의해 제어될 수 있습니다.
IL-12-IFN 경로의 유전적 돌연변이는 예를 들어 NTM 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다. IFN-R1 및 IFN-R2 결핍(상염색체 열성 및 우성 형태 모두), IL12 및 IL12R 1 결핍, 전사 인자 STAT1 결핍, RAR 관련 고아 수용체 C(RORC) 결핍, 인터페론 자극 유전자 15(ISG15) 결핍, 인터페론 조절 인자 8(IRF8) 결핍 및 티로신 키나아제 2(TYK2) 결핍[63-66].
특히, IL-12 및 IFN 경로의 결함은 폐 NTM 감염에 소인이 될 수 있다고 보고되었습니다[67]. 특히, T 세포에서 인터루킨-12- 유도된 IFN 생산은 또한 호중구를 활성화하여 식균작용 및/또는 NTM을 죽입니다[68]. 또한, T-helper 17 CD4와 T 세포에 의해 생성된 IL-17, IL-21 및 IL-22은 염증이 있는 질병 부위로 호중구 유입을 유도하여 NTM 감염의 진행을 저지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 직접 살해 [69–71].
그러나 호중구 모집은 후천 면역 반응에 부정적인 영향을 줄 수도 있습니다. MAC 감염의 마우스 모델을 사용한 연구는 T1 면역이 손상되었을 때 T17 플러스 세포가 MAC 감염에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 보이는 호중구 모집을 유발한다는 것을 보여주었습니다[69]. 특히 죽은 호중구의 부정적인 영향이 있을 수 있습니다. Mtb를 사용한 전혈 모델에서 괴사성 호중구는 마이코박테리아 성장의 숙주 제어를 손상시키고 성장 인자 및 케모카인뿐만 아니라 면역억제성 IL-10을 증가시켰습니다[72]. 이는 질병 부위에 더 많은 호중구 축적을 초래할 수 있습니다: 호중구가 숙주 결과에 미치는 바람직하지 않은 영향에 기여할 수 있는 병리학적 주기[16, 73].
과립 내용물을 세포 밖으로 방출하는 '좌절된' 호중구는 조직 손상을 유발하고 T 세포 분화 및 증식에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다[74-76]. 실제로 호중구에 의한 과립 성분 또는 케모카인 생산은 T 세포 반응에 대한 억제 효과를 직간접적으로 매개하여 T 세포 자극 사이토카인(예: IL-2 및 IL-6)을 비활성화하고 T 세포에서 IL-2 및 IL-6 사이토카인 수용체의 발산[58, 77-79].
예를 들어 호중구 엘라스타제는 IL-2 수용체와 IL-6 수용체를 선택적으로 절단하고 수지상 세포에 의한 공동 자극 분자 발현을 감소시켜 T 세포 성숙을 제한하고 T1 반응[80]. T 세포 수용체(TCR) 발현의 하향 조절은 아르기나아제의 방출과 호중구에서 반응성 산소 종(ROS)의 생성 시에도 발생할 수 있습니다[58, 78].
반대로, NET의 생산은 T 세포의 활성화 임계값을 감소시킬 수 있는 반면[81], T1- 특정 반응의 폐지는 쥐의 BCG 백신 접종 동안 호중구가 고갈되었을 때 보고되었습니다[82].
요약하면, 면역 환경에 따라 양성 또는 음성으로 T 세포 매개 면역에 잠재적으로 영향을 미치는 호중구 행동과 함께 호중구와 후천성 면역 반응 사이에는 양방향 관계가 있습니다.
그림 1은 NTM 폐질환에서 호중구의 다양한 잠재적 역할을 요약한 것입니다.
NTM, 호중구 및 체액성 면역 반응
마이코박테리아는 세포 내 유기체이므로 세포 매개 면역은 이러한 박테리아에 대한 숙주 면역 방어의 주요 구성 요소로 간주됩니다. 그러나 선천 면역, 항체 매개 면역 및 세포 면역 간의 상호작용을 이해하는 것은 NTM 감염 및 질병에 대처할 수 있는 전략(치료 및 백신 모두)을 결정하는 데 유용합니다.
T 세포, B 세포 및 항원 제시 세포(APC)와 호중구의 상호 작용은 호중구가 체액 적응 면역을 조절하도록 합니다[76]. 예를 들어, 활성화된 호중구는 B 세포 발달에 필수적인 사이토카인인 B 세포 활성화 인자(BAFF)와 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)의 생산을 통해 B 세포 발달에 역할을 합니다[76 , 83]. 역으로, B 세포는 미코박테리아를 옵소닌화하여 호중구 식균 작용을 강화하는 항체 생산을 통해 호중구 활동에 영향을 미칠 수 있습니다(위에서 논의됨).
미코박테리아 항원에 대한 체액성 면역 반응의 보호 효과는 Mtb를 사용하는 여러 모델에서 입증되었습니다. Kunnathet al. Mtb [84] 및 Hamasur et al. 쥐가 정맥으로 감염되었을 때 결핵에 대한 리포아라비노만난(SMITB14)에 대한 마우스 단일클론 IgG1 항체의 보호 효과를 보여주었습니다[85]. Zimmermann et al. 다른 Mtb 표면 항원에 특이적인 IgA(그러나 IgG는 아님) 항체가 Mtb 활성을 차단함을 입증했습니다[86]. NTM에도 동일하게 적용되는지 여부는 불확실하며 이는 추가 조사가 필요한 영역입니다.
당지질(GPL)은 MAC 및 M. abscessus를 비롯한 여러 NTM 종의 외층에서 발현되는 당지질의 한 부류입니다. MAC의 GPL은 항원성이 높고 혈청형 특이성이 높으며 MAC 독성과 관련이 있습니다[87, 88]. MAC GPL에 대한 혈청 IgA 항체를 측정하는 혈청학적 진단 테스트가 개발되어 MAC 질환을 진단하기 위해 임상적으로 사용되었습니다. 항체 수준의 증가는 Mtb 환자가 아닌 MAC으로 인한 NTM-PD 환자에서 기록되었습니다[89].
최근 연구는 CF 환자에서 M. abscessus 감염의 배양 양성 사례를 검출하는 데 혈청학적 검사의 유용성을 보여주었습니다[90]. 테스트는 M. abscessus 단백질, 재조합 PLC(HPLC) 및 TLR2eF 추출물에 대한 IgA 검출을 기반으로 합니다. 이 IgA ELISA는 MABC 단백질 또는 추출물의 인식을 기반으로 M. avium 및 M. chimaera 감염(그러나 M. intracellulare 감염은 아님)과 M. abscessus를 구별할 수 있었습니다. M. avium [90]의 GPL 핵심 항원을 인식하는 항체. CF 환자의 NTM 감염 유병률은 현재 두 ELISA를 모두 사용하는 전향적 연구(임상 연구 번호 ID RCB:2017-A00025-48)에서 테스트되고 있습니다.
전반적으로, 연구는 감염 동안 항미코박테리아 항체의 잠재적인 역할을 확인했으며 그들의 작용 메커니즘을 설명하는 데 도움이 되는 추가 작업이 필요하다고 주장합니다[91-94]. 구체적으로, 호중구에 의한 식균 작용의 후속 강화와 함께 마이코박테리아의 항체 매개 옵소닌화는 조사가 필요합니다.
NTM 감염에는 기관지확장증과 캐비테이션이 포함되며, 둘 다 대부분 호중구 엘라스타제에 대한 특정 역할과 함께 호중구에 의해 유발되는 것으로 이해됩니다[95, 96].
MAC과 MABC는 NTM-PD를 일으키는 가장 흔한 종이며 사례의 95%를 차지합니다[97, 98]. 낭포성 섬유증 및 기관지확장증과 같은 폐질환 병력이 있는 환자에서 전형적으로 나타나는 MABC 감염은 빠르게 성장하는 마이코박테리아 중에서 가장 높은 치사율을 기록합니다[3, 99-101]. MAC은 중증 질환과 덜 명확하게 연관되어 있지만 MAC에 대한 양성 가래 배양의 약 35-42%가 NTM-PD를 나타냅니다[102, 103].
NTM이 인간에게 매우 다양하게 병원성을 나타내는 이유는 불분명합니다. 숙주 반응이 아마도 가장 잘 이해되는 M. avium의 경우에도 마찬가지입니다[104].
NTM은 체내에 유입되면 보통 하기도에 정착하며, 임상 질환이 발생하면 국소 염증(기도 질환, 폐렴, 캐비테이션)으로 나타납니다[105].
NTM-PD는 기관지확장증과 관련하여 흔히 볼 수 있으며, 이는 감염에 선행하거나 감염의 결과일 수 있습니다. 일반적으로 기관지확장증은 면역 결핍(특히 항체 결핍)과 관련된 CF 또는 기타 섬모 기능 장애와 같은 기저 질환에 의해 유발되거나 감염에 이차적으로 발생합니다[106, 107]. 일반적으로 지속적이고 생산적인 기침이 나타나며 기도에서 점액 제거 기능이 손상되는 것이 특징입니다. 폐의 손상된 기도에 점액이 축적되면 박테리아(NTM 포함)가 자라기에 유리한 장소가 생성되어 결과적으로 기도의 손상 및 팽창으로 더 많은 염증을 일으키며 종종 우측 중엽 또는 설상 분절에서 발생합니다. 이러한 파괴는 일반적으로 임상 증상을 동반하며 지속성 또는 재발성 감염과 과도한 염증 사이의 상호작용으로 인해 '악순환'을 형성합니다[108].
호중구는 탈과립 동안 과립 내용물(특히 인간 NE)의 방출을 통한 기도 손상의 원인이 되며 [109] 기관지확장증 발병과 강하게 관련되어 있습니다. 과립 유래 분자는 감염 퇴치에 도움이 되는 항균 특성을 가지고 있지만(위 참조) 숙주 조직을 손상시킬 수도 있습니다(기관지 확장 유발)[58].
호중구 우성 염증은 기관지 확장증 병인의 중심 특징입니다. 기도에서 높은 수준의 NE는 CF 및 비CF 기관지확장증 모두에서 악화 및 폐 기능 악화와 관련이 있습니다[110].
일부 연구에서는 기관지확장증 환자의 가래에서 건강한 대조군에 비해 질병 진행과 관련이 있는 더 높은 호중구 수를 보고했습니다[111-113]. NTM-PD의 위험이 상당히 증가된 기관지 확장증 환자[114, 115]는 안정 상태 동안 말초 혈액 호중구의 '재프로그래밍'을 나타내며 박테리아를 죽이고 식균하는 능력이 손상되어 호중구 생존을 연장하여 악순환을 지속시킵니다. 원 [116, 117]. 그러나 이것은 항생제 치료 후에 개선되는 것으로 보입니다[116]. 또한 CF 기도에서 호중구의 식세포 능력 및 ROS 생산의 손상이 보고되었습니다[118].
NTM을 포함하여 박테리아를 식균하고 죽이는 호중구의 능력이 손상되면 기관지확장증의 악순환이 지속되는 데 기여할 수 있습니다[116].
호중구는 호중구 세포외 트랩(NET)으로 세포외 공간으로 압출된 핵의 내용물을 압출할 수 있습니다. NET은 염색질, 히스톤 및 NE, cathelicidin, cathepsin G 및 MPO(myeloperoxidase)를 포함한 다양한 호중구 과립 단백질로 구성됩니다[119]. NET은 세포 사멸의 일종인 NETosis라는 과정에서 병원체와 싸우는 데 사용됩니다[120]. IL8, TNF, IFN-와 같은 사이토카인은 주로 리포폴리사카라이드(LPS)와 리포포스포글리칸(LPG)과 같은 박테리아 구성 요소 외에 NETosis를 유발할 수 있습니다[121].
NET은 처음에 박테리아를 포획하고 죽임으로써 박테리아 전파를 방지하는 수단으로 확인되었습니다[120]. 그러나 Nakamura et al. MAC 유도된 NET 형성은 죽이는 것이 아니라 폐 감염의 진행을 촉진하는 MMP 및 IL-8의 생성에 관여한다는 것을 발견했습니다[122]. 또한 NETosis 동안 활성화되고 방출되는 PR3, MPO 및 NE와 같은 NET 구성 요소는 세포 독성이 있으며 내피에 직접적인 손상을 일으키는 것으로 나타났습니다.
더욱이, 연구는 또한 유형 I IFN 유도 폐 NETosis가 결핵에 민감한 마우스에서 결핵 병인에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 결핵 환자의 괴사성 폐 병변에서 NET의 존재는 또한 결핵 발병기전에서 NETosis의 인과적 역할을 뒷받침합니다[123, 124].
또 다른 연구에서는 기관지확장증의 질병 중증도 및 치료 반응에서 NET의 역할을 입증했습니다[125].
치료를 위한 호중구 표적화
호중구는 초기 감염 동안 NTM을 제어하는 데 도움이 될 수 있지만, 확립된 NTM-PD와 관련된 기관지확장증에서 병원성 역할을 하는 것으로 보입니다. 따라서 일부 치료법은 추가 조직 손상을 제한하기 위해 호중구를 직접 표적으로 삼으려고 시도했습니다. 이들은 호중구 유입, 호중구 병기 및 호중구 기능에 초점을 맞춥니다(표 3). 호중구 표적화 전략은 현재 허가되지 않았지만 [126, 127], 여러 만성 염증 상태는 적어도 부분적으로는 호중구 활동과 수치를 국소 및 전신적으로 수정함으로써 관리됩니다. 여기에는 천식, 궤양성 대장염 및 류마티스 관절염이 포함됩니다[128].
임상 환경에서 호중구 수를 줄이는 치료법은 환자의 면역력을 손상시키고 재발성 감염 위험을 증가시키는 것과 관련되어 있기 때문에 덜 선호됩니다[129]. 그러나 COPD 환자의 호중구 이동 감소는 악화 위험을 감소시키는 것으로 보인다[126, 130].
기관지확장증에서는 호중구성 염증과 병원균의 역기능적 살상이 핵심 요인으로 간주됩니다(위 참조). 객담 NE가 안정 상태와 악화 상태 모두에서 기관지확장증에 대한 유용한 표지자임이 입증되었지만, NE 억제를 통한 기관지확장증 치료는 아직 초기 단계에 있다[131]. 선택적 NE 억제제 AZD9668 [131-133]을 사용하는 CF.
디펩티딜 펩티다제 1(DPP-1)의 억제제인 브렌소카팁의 최근 임상 시험은 비낭포성 기관지확장증 환자에 대한 호중구 세린 프로테아제의 활성 및 양과 예후 사이의 관계를 입증했습니다. 감지할 수 없는 수준의 가래 호중구 엘라스타제와 폐 악화의 감소 사이에 강한 연관성이 발견되었습니다[134]
호중구의 기능에 간접적으로 영향을 미칠 수 있는 일부 치료법이 있습니다. Prezzoet al. 항체 결함에 대한 정맥 면역글로불린(IVIg) 대체 요법이 혈청 IL-8 농도, 수용체 CXCR1의 발현 및 호중구 엘라스타제의 방출을 감소시켜 호중구 활성화에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 이 연구는 IVIg 주입 후 IL-8/CXCR1의 감소가 호중구 매개 염증에서 보호 역할을 할 수 있음을 시사했습니다[135]. 최근 Hitoshi et al. 항-리포아라비노만난(항-LAM) 단클론 IgM, TMDU3 및 LA066이 인간 호중구에 의한 미코박테리움 아비움의 식세포 작용을 유의하게 억제하고 미코박테리아 부하가 호중구 및 항-LAM IgM의 존재 하에서 감소되었음을 확인했습니다(부재 시에도) 다른 옵소닌). 따라서 이러한 만난 코어 지향 단클론 항체(mAb)는 비정상적이거나 과도한 호중구 관련 면역 반응을 표적으로 하는 잠재적 치료법으로 제안되었습니다[136].
NTM에 대한 항균 요법에서 나타나는 종종 불량한 반응과 상당한 독성을 감안할 때 새로운 치료 옵션이 시급히 필요합니다.
결론
요약하면, 이용 가능한 증거에 따르면 호중구는 식균 작용 및 살상을 통해 감염의 조기 제거에 기여할 수 있지만 원거리에 간균을 퍼뜨릴 수도 있습니다. 호중구는 후천성 면역 반응의 발달에 (긍정적으로 또는 부정적으로) 영향을 미칠 수 있습니다. 확립된 질병에서 호중구 제품은 기도 손상에 기여하므로 숙주 지정 요법의 적절한 표적입니다. 현재 대부분의 증거는 NTM에 대한 적절한 모델이 아닐 수 있는 Mtb에 대한 연구에서 추정되며 NTM 종은 서로 다릅니다. NTM 폐질환에서 호중구의 다양한 기능을 완전히 특성화하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
승인
우리는 수년 동안 우리에게 많은 것을 가르쳐준 비결핵성 마이코박테리아 질병 환자들에게 감사를 표하고 싶습니다.
저자 기여
MA는 문헌 검색을 수행하고 원고 초안을 작성했습니다. ML과 DML은 원고 작성을 도왔습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
펀딩
MA는 사우디 정부가 제공하는 King Saud University 장학금으로 지원됩니다.
데이터 및 자료의 가용성
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선언
윤리 승인 및 참여 동의
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게시 동의
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경쟁 관심
저자는 경쟁 이익이 없다고 선언합니다.
참조
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