종양 미세 환경의 면역 표현형
Mar 30, 2022
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종양 조직은 종종 그것이 의존하는 미세 환경에 의존하며, 종양 면역 미세 환경(TIME)은 다양한 면역 세포, 기질 세포 및 사이토카인이 종양과 상호 작용할 수 있는 매우 복잡한 시스템입니다. 이러한 면역 시스템 네트워크의 조절은 종양과 복잡한 상호 작용을 하며 종양 발달 및 면역 요법 반응에 중요한 영향을 미칩니다.
종양 미세 환경의 전반적인 면역 표현형
종양 미세 환경(TME)에서 종양 침윤 림프구(TIL)의 전반적인 상태는 면역 요법의 효능과 상관 관계가 있습니다. 표준 병리학적 암 이미지는 딥 러닝에서 파생된 "컴퓨터 염색"을 기반으로 얻을 수 있으며 종양 TIL의 식별에 사용할 수 있습니다. TIME에서의 면역 세포의 상태에 따라 종양 면역 침투 패턴은 크게 면역 염증 유형, 면역 배제 유형 및 면역 사막 유형의 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. 면역 염증 유형은 면역 체크포인트 분자의 발현과 함께 종양 실질에서 CD8 플러스 및 CD4 플러스 T 세포의 존재를 특징으로 하며, 이는 이러한 종양이 ICI 치료에 대한 잠재적인 항종양 면역 반응을 갖는다는 것을 시사합니다. 면역 배제 유형은 종양의 공격적인 가장자리 또는 기질에 별개의 면역 세포 유형이 존재하지만 종양 실질에 침투하지 않는 것이 특징입니다. 연구에서는 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1)/및 그 리간드(프로그램된 세포 사멸-리간드 1, PD-L1)에 대한 처리 전에 샘플을 분석했으며, 결과는 반응자가 CD8 플러스 T 세포를 침범한다는 것을 보여줍니다. 성적 여백에서 상대적으로 높았고 치료 중 연속 샘플링은 종양 실질의 CD8 + T 세포 침윤의 증가를 보여주었습니다. 면역 사막형은 ICI에 잘 반응하지 않는 종양 실질 또는 기질에 풍부한 T 세포가 부족한 것이 특징입니다. 최근에 면역 점수는 TME 면역 상태, 종양 분류를 특성화하고 치료 반응 및 예후를 예측하는 효과적인 지표로 제안되었습니다. 중심 및 종양 침습성 마진. 밀도. MLECNIK et al은 I-IV기 대장암 표본 599예에서 면역 점수를 평가하여 종양 환자의 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)과 유의한 상관 관계가 있음을 확인했으며 많은 요인 분석에서도 다음과 같은 결과가 나타났습니다. 질병의 재발과 생존을 예측하는 면역 점수의 우월성. ICI 요법의 효능을 예측하는 면역 점수의 가치는 흑색종 및 비소세포폐암(NSCLC)의 임상 시험에서 검증되고 있습니다.
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한 연구는 TME를 분류하기 위해 전사체 분석을 사용했으며 미세 환경 하위 유형이 면역 요법 효능의 예측 인자로 사용될 수 있음을 확인했습니다. 연구자들은 먼저 TME 구성요소(예: 종양 주요 구성요소, 면역 세포, 기질 세포 및 기타 세포 집단)의 기능적 유전자 발현 특징(Fges)에 대해 출판된 문헌을 검색했습니다. 그런 다음 TME의 단일 모델을 포괄적으로 묘사했습니다. 그런 다음 TCGA(Cancer Genome Atlas), ICGC(International Cancer Genome Consortium) 또는 GTEx(Genotype-Tissue Expression)와 같은 여러 데이터베이스를 활용합니다. 정상 조직 및 두더지와 비교하여 종양 증식에 특징적인 유전자(세포 주기 및 종양 진행 관련 유전자 포함)의 발현과 같은 특이성. 악성 흑색종은 강한 상관관계가 있습니다. 마지막으로, 29개의 Fges를 사용하여 흑색종 TME를 분류하고 다음 4가지 미세환경 하위유형으로 나누었습니다: (1) 면역 강화 및 섬유성(면역 강화, 섬유성, IE/F); (2) 면역 강화, 비섬유화(면역 강화, 섬유화, IE); (3) 섬유성(fibrotic, F); (4) 면역 결핍(면역 결핍, D). 위에서 언급한 서로 다른 TME 아형은 유의하게 다르고 면역 요법과 상관 관계가 있으며 잠재적인 예측 바이오마커로 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 항세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA{20}}) 면역요법에서 피부 흑색종 IE 환자는 치료에 대한 반응률이 82%인 반면 F형 및 IE OS는 10%였습니다. 가장 길다. 또한 면역치료 전후를 분석하여 면역치료를 위한 TME의 역동적인 진화도 관찰할 수 있습니다. 예를 들어, 항PD{24}} 요법을 받은 흑색종 환자 중 반응자는 기본적으로 IE/F 또는 IE였으며, 이는 치료 중에 변경되지 않았거나 면역 강화 환경으로 발전했습니다. 반면 무반응자는 대부분 F TME 유형이었고, 이는 치료 중에 면역억제성 TME를 유지하거나 쪽으로 이동하는 것으로 보입니다. 이 TME 분류 시스템은 또한 종양 돌연변이 부담(TMB)이 낮은 환자에서 면역 요법의 효능을 설명할 수 있으며 TMB 데이터가 없는 확장된 코호트에서 치료 전 및 치료 중 생검을 사용한 TME 분류는 여전히 좋은 예측 가능성을 가지고 있습니다. 따라서 TME 유형화와 TMB 분석이라는 두 가지 분류 시스템은 면역 요법 바이오마커로서 서로를 보완할 수 있습니다.
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특정 미세환경 면역표현형
미세 환경의 전반적인 면역 표현형 외에도 TME의 면역 세포 또는 간질 세포에 대한 일부 분자의 발현은 미세 환경의 특정 면역 표현형을 특성화하여 면역 요법의 효능에 영향을 미칠 수 있으며 점차적으로 예측 가능한 것으로 탐구되었습니다. 면역 요법에 대한 마커. . 최근 연구에서는 CD28이 면역요법의 효능에 대한 예측 마커로 사용될 수 있음이 밝혀졌으며 이를 기반으로 새로운 면역요법이 개발될 수 있습니다. CTLA{1}}와 달리 CD28은 CD80/{5}}과 상호작용하여 면역 기능을 조절하고 면역 반응을 촉진하는 여러 메커니즘을 활성화하는 공동 자극 수용체입니다. T 림프구 티로신 키나제(LCK), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 경로 및 단백질 키나제 C(PKC) 및 기타 신호 전달 경로는 CD28을 활성화한 다음 활성화 단백질과 같은 다양한 다운스트림 전사 인자를 활성화합니다{{ 9}}(AP{10}}) 및 핵 인자-κB(핵 전사 인자-κB, NF-κB). 이러한 전사 인자는 IL{14}} 생산과 T 세포 활성화 및 생존에 중요합니다. KAMPHORST et al. CD28 신호전달이 CD8 플러스 T 세포 증식 및 항종양 반응의 활성화 및 회복에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 항PD{19}} 요법은 CD28 플러스 세포에 선택적 증식 효과가 있습니다. 따라서 종양 환자에서 CD8 + T 세포의 예측 인자로 CD28을 사용하는 것이 좋습니다. 반응의 잠재적인 바이오마커. 또한 PD{23}}는 리간드 PD-L1에 의해 활성화된 후 T 세포 수용체(TCR)를 통한 신호 전달을 억제합니다. 생화학적 재구성 시스템에서 PD{26}} 신호를 감지함으로써 HUI et al. 공동 자극 수용체 CD28은 PD{29}}가 Shp2 포스파타제 탈인산화를 모집하는 표적으로서 TCR보다 더 가능성이 높다는 것을 발견했습니다. L1에 의한 PD{31}} 활성화는 TCR보다 우선적으로 탈인산화됩니다. 따라서 PD{33}}는 주로 CD28 신호전달을 비활성화하여 T 세포 기능을 억제하는 것으로 믿어지며, 이는 공동 자극 경로가 효과기 T 세포(Teffs) 기능 및 항 PD-L1/PD를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. -1 치료 반응 효과. 미래에는 CD28에 대한 PD{40}} 결합을 더 잘 차단하여 T 세포 고갈 표현형을 구하는 것이 잠재적으로 효과적인 항종양 면역요법 전략이 될 수 있습니다.
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분자를 활성화하는 것 외에도 면역 세포 표면의 면역 체크포인트의 발현은 면역 요법의 효능에 영향을 미치고 예측할 수 있는 특정 미세 환경의 면역 표현형을 반영합니다. 그 중 PD{0}}는 가장 많이 연구되고 널리 사용되는 체크포인트 분자입니다. 연구에 따르면 TME에서 이펙터 T 세포와 조절 T 세포(Treg) 사이의 PD{1}} 발현 균형이 PD{2}} 차단 요법의 임상 효능을 예측할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 연구는 TIL을 감지하기 위해 유세포 분석을 사용했으며 PD-1 + CD8 + T 세포/PD-1 + Treg 세포의 비율이 PD-1와 TME의 TME에 있음을 발견했습니다. 단일클론항체 치료는 유의하게 달랐고, 효과적인 치료를 받은 환자의 TME는 유의하게 달랐다. TME에는 PD{7}} + CD8 + T 세포의 침투가 많고 PD{10}} 발현이 높은 CD8 + T 세포는 고친화성 항원 펩티드를 가지고 있습니다. 반대로 PD{12}}는 치료 효과가 없는 환자의 TME에서 이펙터 Treg 세포에서 높게 발현됩니다. 또 다른 신규 면역 관문 단백질은 림프구, 특히 이펙터 CD8 플러스 T 세포 및 자연 살해에 관여하는 T-세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(T-세포 면역글로불린 및 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 도메인, TIGHT)이 매우 높다. 자연살해세포(NK)에서 발현된다. TIGIT는 종양 면역 주기의 여러 단계에서 면역 세포를 억제할 수 있습니다. NK 세포와 T 세포 표면의 TIGIT가 종양 세포 표면의 고발현 폴리오바이러스 수용체(PVR, CD155)에 결합하면 NK 세포와 T 세포의 종양 세포 사멸 효과가 억제됐다. TIGIT가 리간드에 결합하는 것을 방지하면 항종양 면역이 회복될 수 있습니다. 예를 들어 MK{20}}는 TIGIT에 결합하고 리간드 CD112 및 CD155(NCT02964013, NCT04305041)와의 상호작용을 차단하는 인간화 IgG1 단일클론 항체입니다. 또한 면역 세포는 CTLA{26}}, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 함유 분자 3(TIM{29}}) 등과 같은 다른 억제 수용체를 발현하여 종양 면역 내성을 유발할 수도 있습니다. THOMSEN et al. PD-1, TIM-3, CTLA-4 및 림프구 활성화 유전자-3(LAG{35}}와 같은 다중 면역 체크포인트의 공동 발현 증가 ), T 세포 진행을 촉진할 수 있으며, 이는 ICI에 대한 내성 생성을 더욱 중재합니다. 종합하면, 이러한 면역 활성화 분자와 체크포인트 분자의 발현은 미세 환경 특이적 면역표현형 시그니처를 나타낼 수 있으며, 이는 ICI의 치료 효능을 예측하는 데 잠재적 가치가 있을 뿐만 아니라 이러한 분자를 표적으로 하는 면역치료 전략의 개발을 촉진하는 데 도움이 됩니다.
