Part1: 천연 및 합성 칼콘의 항암 활성
Mar 16, 2022
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추상적인: 암많은 기전(유전, 면역, 산화, 염증)에 의해 유발되는 상태입니다.항암치료암세포의 성장을 파괴하거나 멈추는 것을 목표로 합니다. 치료에 대한 내성은 현재 표준 요법의 비효율의 주요 원인입니다. 표적치료제는 부작용이 적고 내성이 낮아 가장 효과적이다. 저분자 천연 화합물 중 플라보노이드는 새로운 항암제의 식별에 특히 중요합니다. 칼콘은 모든 플라보노이드의 전구체이며 많은 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 칼콘의 항암 활성은 이러한 화합물이 많은 표적에 작용하는 능력 때문입니다. licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA) 및 loncocarpine과 같은 천연 chalcones는 광범위하게 연구되고 조절되었습니다. 우수한 세포 독성을 갖는 화합물을 얻기 위한 칼콘의 기본 구조 변형은 방향족 잔기를 조절하고 방향족 잔기를 헤테로고리로 대체하고 하이브리드 분자를 얻는 방식으로 수행되었습니다. 디아릴에테르, 설폰아미드, 아민 등의 잔기가 있는 칼콘 유도체가 많이 얻어지고 있으며, 그 존재가 항암 활성에 유리하다. 아미노 칼콘의 구조에서 아미노 그룹의 변형은 항상 유리합니다.항종양활동. 이것이 분자에 다른 질소 헤테로사이클을 가진 칼콘의 하이브리드 분자가 얻어진 이유입니다. 이들 중에서 아졸(이미다졸, 옥사졸, 테트라졸, 티아졸, 1,2,{2}}트리아졸 및 1,2,{5}}트리아졸)은 새로운 항암제의 식별에 특히 중요합니다.
키워드: 찰콘; 아졸;암;세포주; 생리활성; 리간드-수용체 상호작용
1. 소개
암효과적인 치료법의 수가 적고 예후가 좋지 않으며 사망률이 높은 심각한 공중 보건 문제입니다[1]. 많은 암세포는 호기성 조건에서도 증가된 포도당 및 영양소 흡수 및 젖산 생산을 포함하는 Warburg 효과에 대사적으로 적응합니다. [2] 암의 역학에 대한 정확한 지식은 이 질병에 대한 인구의 가능한 원인과 경향에 대한 필수 정보를 제공하여 효과적인 예방, 모니터링 및 진단 방법을 식별하는 유리한 개입을 가능하게 합니다. [3] 암의 병인은 유전적 요인과 환경적 요인의 영향을 받는다. 예를 들어, 암세포에서 변경된 유전 정보가 관찰되었습니다 |4]. 이러한 이유로 많은 연구에서 발암성 세포 형성 신호 전달 경로에서 다양한 암 하위 유형의 돌연변이 스펙트럼에 이르기까지 암의 게놈 변화를 특성화했습니다[5]. 또한, 발암 과정에서 염증 및 면역 경로는 수많은 세포 및 체액 성분과 상관관계가 있으며 공통 신호 경로를 가지고 있습니다. 종양 질환과 관련된 염증의 경우 과정이 길고 심각합니다. [6] 염증과 암은 내인성 경로와 외인성 경로 두 가지로 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 외인성 경로는 다음과 같은 종양학적 과정의 시작에 의해 활성화됩니다.염증. 내인성 경로의 경우 체세포 결핍 및 유전적 돌연변이가 신호 전달 경로를 활성화시켜 염증 반응을 증가시킨다[7]. 암의 또 다른 결정 요인은 면역 체계의 활성화이며, 이는 암세포의 많은 대사 경로와 관련이 있습니다[8]. 암 환자의 경우 매일 많은 수의 세포가 순환계로 방출됩니다. 전이 형성을 위해 암세포는 1차 부위를 떠나 혈류로 들어가 혈관 압력을 받고 2차 세포 환경에 적응하고 면역 세포를 방해합니다. 암세포의 증식은 또한 거대분자를 왜곡하고 세포사를 유도하는 능력이 있는 산소종의 축적에 의해 유발된다[10]. 활성 산소 및 질소 종(ROS/RNS)은 염증 세포와 상피 세포에 의해 생성됩니다. ROS/RNS는 염증 과정의 압력 하에서 기관의 DNA 변성을 유발하고 발암의 개시를 유발합니다. 특히 8-옥소-7,8-디하이드로-2'-데옥시구아노신 및 8-니트로구아니딘에 대한 DNA 손상은 암의 분자적 기전으로 밝혀졌습니다.[ 11]. 세포자멸사(cell apoptosis) 또는 프로그램된 세포사(programmed cell death)는 발암을 조절하는 필수적인 방법 중 하나이며 세포의 수축으로 DNA 단편화와 염색질 응축을 유도한다[12,13]. 두 가지 필수 세포사멸 경로(수용체의 죽음과 미토콘드리아 경로)가 있습니다. 많은 연구에서 항암 치료에 대한 많은 잠재적 표적이 확인되었습니다[14]. 이러한 표적에 대한 행동은 암세포의 성장을 파괴하거나 멈추는 것을 목표로 합니다[15]. 세포 단백질을 분해하는 시스테인 프로테아제 그룹인 카스파제는 세포자멸사 신호전달에 필수적인 역할을 하기 때문에 항암 치료의 중요한 표적입니다[16]. PI3K/AKT 경로는 또한 폐 중간엽 상피를 통한 세포 이동, 침습 및 전이와 관련된 주요 메커니즘 중 하나로 간주됩니다. 또한, 이 신호전달 경로는 신세포암의 증식 및 전이, 인두암의 세포사멸과 관련이 있으며, 공동 내 암세포의 진행에 영향을 미친다[17].
항암 치료의 합리적인 목표는 비종양 세포 성분이나 종양 미세 환경에 영향을 미치지 않으면서 암세포에 작용하는 것입니다[18]. 정상 세포로부터 형성된 암세포는 기존의 화학요법제로 선택적으로 치료하기 어렵다. 이러한 약제는 다양한 단계에서 세포주기를 차단하고, 세포자멸사를 유도하고, 암세포의 증식을 방지하고, 대사 재프로그래밍을 방해하는 등 다양한 기전을 통해 작용합니다[19]. 화학 요법과 방사선 요법은 모두 DNA 왜곡을 유도하고 세포 주기 차단 또는 세포 사멸을 유발합니다. 그러나 새로운 세대의 암 치료법은 고유한 작용 기전을 가진 약제를 통합하거나 치료법에 대한 내성을 확립하는 알려진 고유 방식을 가진 약제를 통합함으로써 고유한 종양 세포 효과를 증가시키는 것을 기반으로 합니다[20].
세포독성제는 작용기전에 따라 알킬화제, 중금속(백금), 항대사물질, 세포독성 항생제, 세포주기 차단제로 분류된다. 대부분의 세포독성 화합물은 암세포에서 DNA의 완전성과 세포 분열에 작용합니다[21]. 백금 착물의 보조제로서의 임상적 사용항암 요법이러한 화합물은 광범위한 활성을 가지고 있기 때문에 종양 세포 사멸을 유발하는 능력을 기반으로 합니다. |22]. 항암치료의 효과가 없는 이유는 전이, 재발, 이질성, 화학요법 및 방사선에 대한 내성, 면역계 능력 저하 등이 있습니다. 이러한 모든 치료 실패는 암 줄기 세포[23-25]의 특성으로 설명할 수 있습니다. 간엽줄기세포는 재생의학에서 흔히 사용되는 세포의 일종이다. 이들 세포는 암세포에 대한 억제 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다[26]. 치료에 대한 내성은 암 환자 치료의 주요 제한 요소로 계속 남아 있습니다. 현재 표준 요법(수술, 화학 요법 및 방사선 요법)은 부작용 및 독성 효과, 환자의 불내성 및 낮은 장기 생존율로 인해 부족합니다[27-30]. 외과적 치료와 방사선 치료는 국부적인 암의 근절을 목표로 하고 있으며, 병의 진행은 화학요법으로만 조절이 가능하다[31]. 생물학적 활성 화합물의 수송 과정에서 그 확산은 비특이적 상호작용을 생성할 수 있으며, 이는 효율성 감소 및 부작용을 초래할 수 있습니다[32]. 항암치료제 중 표적치료제는 부작용이 적고, 생존율이 좋으며, 적은 용량으로 투여되고, 치료저항성이 있어 설치가 더 어렵기 때문에 가장 효과적이다[33]. 예를 들어, 나노의약은 항종양 면역 반응을 촉진하기 위한 면역자극제의 표적 수송을 위한 매개체로 성공적으로 사용됩니다. 항암 면역 요법의 독성을 줄이기 위해 수많은 전략이 조사되었습니다. 항원, 사이토카인, 케모카인, 뉴클레오타이드 및 Toll-유사 수용체 작용제의 나노 제형은 유리한 결과를 보여주었다[34]. 현재, 보다 효과적이고 독성이 적은 새로운 대체 치료제의 식별이 점점 더 많은 관심을 끌고 있습니다. 이 목표는 종양 형성의 복잡성으로 인해 달성하기 어렵습니다[35]. 단클론항체와 천연화합물에 의한 화학예방은 암의 치료와 예방을 위한 두 가지 중요한 방향이다[36]. 이와 관련하여 필수적인 전략 중 하나는 생물학적 활성 식물화학물질을 사용하는 것입니다. 생물학적 활성 식물화학물질은 암의 발병 및 진행을 방해하는 다양한 세포 과정에서 낮은 독성과 다면발현 효과를 갖기 때문입니다. 식이 요법이나 천연 화합물 보충을 통한 발암 방해를 화학 예방[{13}}]이라고 합니다. 항암 특성을 가진 3000가지 이상의 식물 화합물이 확인되었습니다[42]. 이들 화합물 중,플라보노이드많은 유형의 인간 암세포에 대한 세포 독성 특성을 가진 수많은 대표자를 가지고 있으며 정상 세포에 대한 부작용이 없거나 감소했습니다 [43]. 플라보노이드는 폴리페놀 화합물이며 디페닐 프로판(C6-C3-C6)의 기본 구조를 갖고 저분자량을 갖는 식물에서 생물학적으로 활성인 2차 대사산물의 한 종류를 나타냅니다. 이들은 페닐프로파노이드로부터 생합성되며 칼콘은 형성되는 최초의 플라보노이드입니다[44-51]. 플라보노이드의 일반적인 전구체는 페닐알라닌이며 칼슘 합성효소, 칼슘 이성화효소 및 플라반 3 가수분해효소가 생합성의 핵심 효소로 간주됩니다[52-56]. 많은 플라보노이드의 경우 다리는 pyranic 또는 Byronic 고리를 형성합니다[57]. 이러한 화합물은 기본 구조에 따라 칼콘, 오론, 플라바논, 플라본, 이소플라본, 디하이드로플라보놀, 플라보놀, 류코안토바니딘, 안토시아니딘 및 플라반{8}}올로 분류됩니다(그림 1)[{10}}].
이러한 화합물의 구조적 다양성은 다른 촉매 및 특이성 기능을 가진 플라보노이드 생합성 효소의 결합된 효과에서 파생됩니다[62]. 플라보노이드의 식이 섭취는 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 천식, 자가면역 질환 및 암(특히 폐암, 전립선암, 위암, 유방암)과 같은 만성 질환의 위험 감소와 관련이 있습니다[{1}}]. 플라보노이드는 또한 항알레르기, 항염증, 항균, 항발암, 항산화, 항당뇨, 항고혈압, 면역조절, 간보호, 항비만, 호르몬(예: 에스트로겐 유사 활성), 및 노화 방지 속성[72-85]. 플라보노이드가 시험관 내 및 생체 내에서 종양 세포의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 많은 연구가 있습니다[{10}}]. 플라보노이드 계열의 천연 저분자 화합물은 생리학적 효과가 탁월하고 인체 내에서 돌연변이를 유발하지 않는 성질을 갖고 있어 새로운 항암제의 규명에 대한 관심이 높아지고 있다. 플라보노이드의 항암 기전으로는 세포주기를 차단하여 세포의 성장과 증식을 억제하거나 세포사멸과 분화를 유도하거나 이들 기전을 결합하는 방법이 있다[87,88]. 또한 역학 연구에 따르면 천연 플라보노이드는 낮은 암 발병률과 관련된 강력한 항산화 잠재력을 가지고 있습니다[89,90]. 플라보노이드의 항산화 활성은 히드록시기의 수소 원자를 자유 라디칼에 기증하는 능력의 결과이며, 이는 플라보노이드의 II 전자에 의해 부여된 확장된 접합에 의해 촉진되는 메커니즘입니다[91]. 플라보노이드는 슈퍼옥사이드 음이온, 하이드록실 라디칼 및 퍼옥시 라디칼에 대해 상당한 항산화 능력을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 또한 플라보노이드는 산화 스트레스에 의해 생성된 자유 라디칼을 중화하는데 아스코르브산보다 더 효과적입니다[92]. 최근 몇 년 동안 플라보노이드의 항암 활성, 특히 항전이 특성이 인식되고 조사되었습니다. 항암 치료에서 그들의 임상 잠재력이 표시되었습니다. 예를 들어, LFG{18}}(C30H32N2O5)는 항염증 및 항암 특성을 지닌 합성 플라보노이드입니다. 이 화합물은 또한 항전이 가능성이 있습니다 93]. 플라보노이드의 생체 활성은 하이드록실화 정도, 구조적 등급, 기존 치환기의 성질과 위치, 접합, 중합도에 따라 다릅니다[94]. 많은 식이 플라보노이드는 당류가 화합물의 페놀성 또는 수산기에 결합된 글리코시드 형태로 존재합니다[95,96]. 당류의 구조는 플라보노이드의 생체이용률을 결정하는 요소입니다[97]. 플라보노이드는 현재 다양한 제약, 화장품 및 의약 제제의 필수 성분입니다[98,99]. 이러한 화합물의 낮은 독성은 이 등급의 주요 이점으로 간주됩니다[100]. 어떤 경우에는 플라보노이드의 글리코실화가 이러한 화합물의 독성 및 바람직하지 않은 영향을 줄이는 역할을 합니다[101].
칼콘(13-디페닐{1}}프로펜{2}}원)은 과일, 야채 및 차에 존재하는 플라보노이드 화합물의 가장 중요한 부류 중 하나이며[102] 플라보노이드 및 이소플라보노이드의 생물유전적 전구체를 나타냅니다. [103]. 이들은 3개의 탄소 원자의 α-불포화 카르보닐 시스템으로 연결된 2개의 방향족 잔기(알데히드 및 아세토페논)로 구성된 친유성 식물화학물질입니다(그림 2)[102,104].
, α-불포화 카르보닐기는 좋은 마이클 수용체이고 친핵성 첨가에 참여한다[105]. 칼콘은 두 가지 이성질체 형태(시스 및 트랜스)로 발견되며, 변환은 열역학적으로 더 안정적이며 암시적으로 이러한 화합물의 주요 구성입니다(그림 3)[106-108].
이러한 화합물의 중요성은 간단한 화학, 쉬운 합성 및 많은 수의 수소 원자를 대체하여 수많은 생물학적 활성 유도체를 형성하는 능력에서 비롯됩니다[109]. 칼콘과 관련된 중요한 측면은 이러한 화합물이 탄소-탄소, 탄소-황 및 탄소-질소 결합을 쉽게 형성할 수 있는 가능성이며, 이들은 피리미딘, 피리딘, 벤조디아제핀, 피라졸, 2-피라졸린, 이미다졸 및 기타 모든 플라보노이드|110-114. 산 또는 염기의 존재 하에서 칼콘의 상응하는 플라바논으로의 이성질체화는 리간드로서 이들 화합물의 중요성을 설명한다(그림 4)[115]. 예를 들어, Pandey et al. 진한 황산이 있는 상태에서 하이드록시 칼콘을 환류시켜 5-니트로-플라바논을 얻었다[116].
그들의 유연한 구조로 인해 칼콘은 많은 효소와 수용체에 효과적으로 결합할 수 있으며, 이는 이러한 화합물의 많은 생물학적 응용을 설명합니다[117]. 이들 화합물의 약리학적 활성에 대한 또 다른 설명은 구조에 존재하는 이중 결합과 카르보닐기 사이의 접합이다[118]. 칼콘의 생물 활성은 두 방향족 잔기(알데하이드 및 아세토페논)에 있는 치환기의 위치, 수 및 특성에 따라 다릅니다. 문헌 데이터에 따르면 수많은 천연 및 합성 칼콘이 임상 및 제약 용도로 확인되었으며 이러한 화합물에는 항암, 항균, 항바이러스, 해열, 항고혈압 항알츠하이머, 항염, 항HIV, 항산화, 항궤양, 에스트로겐 및 신경 보호 활동. 칼콘은 -글루코시다제, MAO-B(모노아민 산화효소), 튜불린 및 티로신 키나제[118-137]를 억제하는 능력이 있습니다. 반면에 칼콘은 특정 조건에서 산화 특성을 가지고 있습니다. 이 효과는 이러한 화합물의 항종양 활성과 관련될 수 있으며 증가된 과산화물 형성, 세포 글루타티온 고갈 및 페녹사이드 라디칼 생성과 같은 메커니즘을 기반으로 합니다. 또한, 이용 가능한 연구에서 수많은 키나제, 미세소관, 다중 요법 내성 단백질 및 세포 생존 및 사멸과 관련된 다양한 신호 전달 경로에 대한 칼콘의 표적 활성이 입증되었습니다[138]. 이러한 화합물의 흥미로운 구조와 다양한 생물학적 활성으로 인해 메토칼콘(항결핵제) 및 소파콘(항궤양제)과 같은 칼콘 계열의 신약이 승인되었습니다(그림 5)[139,140].
문헌의 데이터는 chalcone의 방향족 잔기를 헤테로고리로 대체하는 것이 특별한 생물학적 특성을 가진 분자의 형성을 결정한다는 것을 나타냅니다[141].
하이브리드 분자는 서로 다른 약물이 다양한 작용 기전을 가지고 있다는 사실 때문에 치료에 대한 내성 문제를 해결할 수 있는 능력이 있습니다. 분자의 혼성화는 새로운 치료제를 식별하는 중요한 방법이기 때문에 임상 시험에 많은 혼성 분자가 있다[142]. 예를 들어, 질소 원자의 도입은 분자의 염기성을 유리하게 수정하고 표적과 강한 결합을 형성할 가능성을 결정합니다. 또 다른 중요한 변형 특성은 극성으로, 친유성 특성을 감소시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 물에 가용화되고 유리한 경구 흡수를 유발합니다[143].
분자 내에 질소를 함유한 생물학적 활성 유기 분자는 우수한 항암 특성을 갖는 것으로 관찰되었습니다. 질소 분자 중 모르폴린과 피페리딘은 다양한 유형의 암에 중요한 활성을 가지고 있습니다[144]. Yadav et al. 인간 세포주에서 상당한 항암 잠재력을 가진 트리아졸 칼콘을 얻었다[145]. Pharmacophore의 도입이 화합물의 생물학적 활성에 유리한 경우의 예로는 분자에 quinazoline, biphenidate 및 indole의 잔기가 있는 일부 수소화물 칼콘이 있습니다. 새로 형성된 분자는 유방암의 경우 치료에 대한 내성의 가역성을 결정하는 능력이 있습니다[146]. 알킬 잔기 또는 5 또는 6원 헤테로사이클을 갖는 질소 치환된 벤지미다졸 칼콘은 또한 유방 선암종(MCF-7) 및 난소 암종(OVCAR{8}})에 상당한 세포독성 효과가 있습니다. 인간 세포주(MCF{9}}, MA-PA-Ca2인간 췌장암 세포, A549폐 선암종, HepG2인간 암 세포주)에 대한 표준 이상의 세포독성 활성을 갖는 기타 수소화물 분자는 1,2,{17}}트리아졸 칼콘입니다. 하이브리드 티아졸 화합물은 세포 주기의 G2/S 단계를 차단하고 췌장암에서 MIA-PA-Ca2 세포주의 미토콘드리아 전위를 감소시켜 세포자멸사를 유도합니다[147]. 1,2A-트리아졸 칼콘의 작용 기전 연구에 따르면 Bax 단백질 수준을 증가시키고 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 방출하며 카스파제 3, 8, 9를 활성화하여 세포자멸사를 유도하는 능력이 있음을 보여줍니다[148]. 이 기사의 목적은 일부 천연 및 합성 칼콘의 항암 활성에 대해 실험적으로 얻은 정보를 인실리코(in silico)로 요약하는 것입니다.
2. 클레이젠-슈미트 반응
합성 칼콘을 얻기 위해 가장 널리 사용되는 방법은 Claisen-Schmidt 축합 반응입니다(그림 6). 이것은 아세토페논 유도체와 방향족 알데히드 사이의 알돌화-집락화 반응입니다. 반응은 균질한 조건[149-152]에서 강산성 또는 염기성 촉매 작용에서 발생합니다.
알칼리성 매질을 사용하는 것이 칼콘을 얻는 데 더 효율적입니다[153]. 염기성 매질에서 Claisen-Schmidt 축합은 아세토페논 음이온의 형성에 이어 아세토페논의 카르보닐 그룹의 공격을 포함합니다[154]. 반응은 10%에서 60% 사이의 수율로 진행됩니다. 응축은 50도에서 수행되며 반응 시간은 12-15 h 또는 실온에서 1주일입니다[155]. 이 방법의 단점은 촉매 회수 불가능, 2차 화합물 형성, 선택성 부족, 긴 반응 시간, 극단적인 반응 조건 및 생성물 분리의 어려움이다[156]. 높은 선택성을 가진 칼콘 합성을 위해 새로운 유형의 불균일 촉매(루이스산, 브뢴스테드산, 고체산 및 고체염기)가 확인되었습니다. 이러한 촉매를 사용하면 Cannizaro 축합 반응이나 Michael 첨가와 같은 부반응을 피할 수 있습니다[157]. 또한, 알데히드의 불균형 반응을 피하기 위해 이를 벤질리덴 디아세테이트로 대체하려는 시도가 이루어졌다[155]. 칼콘을 얻기 위한 반응의 다른 예로는 Heck 카보닐화 커플링 반응, Sonogashira 이성질체화 및 커플링 반응, 연속 유동 중수소화 반응, Suzuki-Myaura 커플링 반응 및 고체 산 촉매에 의해 매개되는 합성 반응[{12}}]이 있습니다.
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