B형 간염에 대한 예방접종 개선 - 지속적인 B형 간염 바이러스 감염에 대한 면역 요법의 전임상 모델에서 얻은 통찰력 파트 1
Jun 28, 2023
추상적인:
만성 B형 간염은 전 세계적으로 2억 5천만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치며 간경화 및 간암 발병 위험이 있습니다. 항바이러스 면역 반응은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 제거하는 데 중요하지만, HBV에 감염된 간세포를 제거하지 못하는 불충분한 항바이러스 면역은 만성 B형 간염과 관련이 있습니다. B형 간염 예방 접종은 B형 간염 감염에 대한 보호 면역을 성공적으로 확립했습니다. B형 간염을 통제하는 데 중요한 역할을 했습니다.
1. 면역 억제: B형 간염 바이러스는 숙주 세포에 침입하여 세포 내부에 숨어 체내에서 심각한 면역 반응을 유발하여 간 조직의 자가 면역 반응, 면역 세포 기능 손상 및 세포 독성 T 림프구(CTL)를 비활성화합니다. 또는 신체의 기능 감소는 감염에 저항할 수 없는 억제된 상태에서 신체의 면역 기능을 만듭니다.
2. 바이러스 특성: B형 간염 바이러스는 가변적이고 회피적이며 끊임없이 항원 에피토프를 변경하고 신체 면역 체계의 공격을 피할 수 있으며 숙주 신체에 지속되며 숙주 신체 면역 체계의 건강에 영향을 미칩니다.
3. 영양실조 만성 B형 간염 환자는 식욕부진, 흡수장애 등으로 체내에 영양분이 부족한 경우가 많아 면역력 저하 및 감염 위험이 증가한다.
4. 기타 요인: 간은 인체에서 가장 중요한 면역 기관 중 하나입니다. 만성 B형 간염 질환 자체의 진행은 간에도 영향을 미치며, 이는 차례로 신체의 면역 체계에 영향을 미칩니다.
따라서 면역력 저하는 만성B형간염 환자들이 직면한 중요한 문제이다. 치료. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche에는 다양한 면역 체계를 자극할 수 있는 다당류, 두 개의 버섯, 황리와 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 세포와 같은 세포, 면역 활동을 증가시킵니다.
그러나 예방적 백신접종 계획은 만성 B형 간염 환자의 HBV 감염을 제거하기 위한 보호 면역을 구축하는 데 성공하지 못했습니다. 기능장애 항바이러스 면역의 이해.
우리는 조직 내에서 추가적인 면역 자극 조치 개발, 특히 면역원성 골수 세포 집단의 활성화 및 만성 B형 간염에 대한 치료 백신 접종의 효능을 개선하기 위한 치료 백신 전략과 함께 사용하는 방법을 탐구합니다.
키워드:
B형 간염 바이러스(HBV); 백신 접종; 치료 예방 접종.
1. 만성 바이러스성 간염의 도전
B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 세계 인구의 거의 1/3에 영향을 미치며 대부분의 경우 숙주 항바이러스 면역에 의해 제거됩니다[1,2]. 그러나 2억 5천만 명 이상의 개인이 만성 B형 간염 [1]을 앓고 있어 간경변증과 간암에 걸릴 위험이 있습니다. 역기능 항바이러스 면역은 HBV에 감염된 간세포를 제거하는 능력이 결여된 바이러스 특이적 이펙터 면역 세포에 의한 지속적인 바이러스 감염의 원인으로 간주되며, 이는 항-HB로의 혈청전환을 달성하지 못하고 광범위하고 강력한 HBV의 확립을 특징으로 합니다. -특이적 T 세포 반응[2,3].
그럼에도 불구하고 급성 및 만성 B형 간염 동안 간 손상은 HBV에 대한 숙주의 면역 반응에 의해 발생합니다[2,4]. 이것은 HBV로 간세포의 지속적인 감염을 촉진하는 메커니즘과 숙주의 HBV 특이 면역 반응 사이에 섬세한 균형이 존재함을 시사합니다.
이와 관련하여 일부 만성 B형 간염 환자에서 지속성 HBV 감염의 자발적 제거가 관찰되며[5], 이는 지속성 HBV 감염 및 만성 B형 간염이 HBV 특이 면역을 강화함으로써 치료적으로 표적이 될 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
그러나 현재 HBV 복제를 억제하지만 보호 HBV 특이 면역을 유도하지 못하는 만성 B형 간염 환자의 치료에는 뉴클레오사이드 억제제를 사용하는 효율적인 직접 항바이러스 요법이 사용됩니다. 직접적인 항바이러스 요법이 만성 B형 간염을 치료하지 못하는 주된 이유는 HBV에 감염된 간세포에서 바이러스에 대한 염색체외 주형 역할을 하는 소위 공유결합으로 닫힌 원형 DNA(cccDNA)라는 지속성 형태가 확립되기 때문입니다. 복제[6,7]. 직접적인 항바이러스제에 의한 HBV 복제의 성공적인 제어에도 불구하고, 치료 중단은 cccDNA 재활성화 및 바이러스 복제 개시를 동반하여 다시 만성 바이러스성 간염으로 이어진다.
대조적으로, 만성 C형 간염은 직접 작용하는 항바이러스제에 의해 성공적으로 치료되지만[8], 항바이러스 요법에 대한 이러한 민감성은 C형 간염 바이러스가 RNA 바이러스로서 지속적으로 복제되어야 한다는 엄격한 요구 사항을 기반으로 합니다[9]. 이것은 복제 없이 cccDNA를 통해 지속될 수 있는 HBV의 경우에는 해당되지 않습니다.
그러나 HBV cccDNA는 인터페론 및 림프독소와 같은 사이토카인의 항바이러스 활성에 민감하지만[10], 이러한 매개체는 아직 밝혀지지 않은 이유로 감염된 간세포에서 HBV cccDNA를 모두 제거하지 못합니다[6,11,12]. . 현재의 직접적인 항바이러스 치료 옵션은 최근 전문가 리뷰에서 다루어졌습니다[13-15].
지속적인 HBV 감염을 통제하고 만성 B형 간염 환자를 치료하는 유일한 방법은 HBV에 감염된 간세포를 제거하거나 적어도 간에서 HBV cccDNA 풀을 근절하는 것입니다. 따라서 바이러스로부터 만성 B형 간염 환자를 치료하기 위해 HBV 특이적 이펙터 반응을 강화하기 위한 새로운 면역 요법을 개발하기 위한 긴급한 의학적 필요성이 존재합니다.
HBV에 대한 성공적인 치료적 백신 접종은 HBV 동시 감염이 필요하고 치료 옵션이 거의 존재하지 않는 더 병원성인 델타 간염 바이러스 감염에 대한 치료법을 제공할 것입니다[16]. 또한, 치료적 백신접종은 간경화 및 간암으로 이어질 수 있는 만성 바이러스성 간염 동안 지속적인 면역 매개 간 손상의 심각한 후유증의 발생을 예방할 수 있습니다.
2. HBV 감염과 만성 바이러스성 간염의 면역병인
만성 B형 간염의 면역 병인을 이해하는 것은 새로운 면역 기반 치료법의 합리적인 개발의 핵심입니다. HBV는 간세포를 선택적으로 표적으로 하고 간세포 내에서 선택적으로 복제하는 엄격한 간성 바이러스입니다(2). HBV의 이러한 엄격한 간친화성(stricthepatotropism)은 보호 면역이 증가하는 것이 숙주의 면역 반응에 특별한 문제를 제기하는 이유 중 하나일 가능성이 높습니다.
HBV 감염에 대한 성공적인 면역은 강력한 CD4 및 CD8 T 세포 re의 유도를 특징으로 합니다. HBV 표면 항원(17-19]에 대한 중화 항체를 특징으로 하는 HBV에 대한 B 세포 면역의 유도뿐만 아니라 많은 다른 바이러스 에피토프에 특이적인 반응, 이펙터 CD8 T 세포의 존재. 대조적으로, 지속적인 HBV 감염의 발달은 HBV에 대한 역기능 면역 반응과 관련이 있습니다.(2,20) 몇 가지 요인이 지속적인 HBV 감염의 유도와 관련이 있습니다(그림 1 참조).
첫째, HBV 감염은 보호 면역을 유도하기 위한 항원 제시 세포의 성숙과 감염 부위에 선택적으로 국한되는 바이러스 특이 면역 효과 세포 집단에 필요한 강력한 선천성 면역 및 염증을 유도하지 못합니다.
HBV에 의한 패턴 인식 부족과 세포 내재 면역 유도 부족은 항바이러스 면역을 높이는 데 주요 장애물로 인식되어 왔다. . 따라서 패턴 인식 경로의 활성화와 염증 환경의 유도는 간에서 강력한 항바이러스 면역 생성에 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다.
둘째, 간세포에 대한 HBV 복제 및 유전자 발현의 제한은 항원 획득을 위해 엔도사이토시스를 사용하고 바이러스 특이적 T 세포에 대한 MHC 분자에 HBV 항원을 제시하는 세포를 필요로 합니다. MHC-II 제한된 CD4 T 세포 면역 유도를 위해 수용체 매개 엔도사이토시스를 통한 항원 흡수가 잘 확립되어 있는 반면, MHC-I 분자의 엔도사이토시스된 항원을 CD8 T 세포에 제시하려면 항원 제시 세포의 특별한 역량이 필요합니다. 교차 제시 [26].
따라서 기능적으로 성숙한 단핵구와 같은 특정 전문 항원 제시 세포만이 바이러스에 감염된 간세포에서 방출된 항원의 교차 제시를 실행할 수 있습니다[27]. 또한 교차 제시 수지상 세포를 통해 항원 특이적 CD8 T 세포를 생성하려면 림프 조직 내의 뚜렷한 미세 해부학적 틈새에서 서로 다른 면역 세포 집단 간의 복잡한 상호 작용이 필요합니다[28]. 전반적으로 이것은 HBV 특이 면역을 적절하게 프라이밍하지 못하여 기능 장애 HBV 특이 면역 반응을 초래하는 것으로 여겨집니다.
셋째, 간 미세환경은 관용원성 기능으로 알려져 있으며 간에서 이펙터 T 세포 반응의 하향 조정에 기여합니다[29]. 간 수지상 세포 및 간 정현파 내피 세포(LSEC)와 같은 간 상주 관용원성 항원 제시 세포는 CD4 및 CD8 T 세포를 기능 장애로 만들어 간에서 국소적으로 항바이러스 T 세포 면역을 약화시킵니다[30-33].
간세포 자체에 의한 항원 제시는 항원 특이적 T 세포의 클론 제거를 유도하여 T 세포 반응의 감소에 기여할 수 있습니다[34,35]. 간 성상 세포는 간에서 전문적인 항원 제시 세포를 통해 특정 T 세포의 국소 활성화를 방지하는 거부 기능에 관여하며 간 대식세포는 T 세포 기능 장애의 발달에 추가로 기여할 수 있습니다[36,37].
넷째, 조절 T 세포와 같은 간 내 조절 면역 세포 집단뿐만 아니라 골수 세포 유도 억제 세포(MDSC)도 간 미세 환경에 존재하며 T 세포 면역의 국소 억제에 기여합니다[38-41]. 다섯째, 간 미세 환경은 Kupffer 세포, 수지상 세포 또는 간 성상 세포와 같은 간의 국소 면역 세포 집단에서 파생된 IL-10 또는 TGF-와 같은 조절 매개체가 특히 풍부하며 바이러스 특정 면역 이펙터 기능의 국지적 왜곡에 기여합니다[42–44].
다섯째, 항원에 대한 지속적인 노출은 T 세포 기능 장애의 핵심 동인인 것으로 보입니다. 림프구성 맥락수막염 바이러스 감염과 같은 실험적 바이러스 감염의 경우, 바이러스 특이 T 세포의 기능 장애를 매개하는 메커니즘은 탈진 촉진 전사 인자 TOX에 의해 결정되는 탈진 상태로 설명되었습니다[45-48].
만성 B형 간염에서 바이러스 특정 T 세포도 기능 장애가 있지만 기능 장애를 결정하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 최근 만성 간염에서 HBV 특이 T 세포가 효과기 기능에 영향을 줄 수 있는 대사 장애를 겪는다는 사실이 밝혀졌습니다[49,50]. 따라서, 바이러스 특이적 T 세포의 이펙터 기능에 대한 세포 고유의 조절은 HBV 감염의 면역 조절 부족에 기여할 수도 있습니다.
따라서 많은 수의 면역 억제 기전이 간에서 국소적으로 작용하여 면역 이펙터 세포 기능을 제어하고 간에서 면역 이펙터 기능을 증가시키는 것을 목표로 하는 새로운 면역 요법을 개발할 때 고려해야 합니다. 더욱이, 간에서 표적 세포 사멸은 또한 표적 세포 자체에 의해 조절되는 것으로 보인다.
간세포에 의한 MHC-I 분자의 낮은 수준의 항원 발현과 상당한 염증이 없는 한 간세포의 MHC-II 부족은 효과기 세포 사멸로부터 간세포를 보호하고[51], 따라서 다음 수준의 T 세포 기능 장애를 확립할 수 있습니다. 간. 마지막으로, 장기간 간에서 발현되는 항원에 대한 지속적인 노출은 조절 면역 세포 집단의 생성을 포함하는 면역 관용의 발달과 관련이 있습니다[52]. 종합하면, 수많은 메커니즘이 바이러스 특이적 이펙터 T 세포의 생성 및 실행을 방해합니다.
T 세포 면역의 변화 외에도 감염 지속성에 대한 HBV 자체의 기여도 있습니다. 이미 언급한 바와 같이, 염색체 외 지속성 형태인 공유결합 폐쇄 원형 HBV DNA의 확립은 바이러스 지속성과 관련이 있습니다. HBV cccDNA는 매우 안정적이며 바이러스 유전자 발현의 주형 역할을 할 수 있으며 활성 HBV 복제가 중단된 후에도 오랜 시간이 지난 후에도 바이러스 리바운드를 시작할 수 있습니다[6].
사이토카인 노출 시 HBV 유전자 발현의 차단이 감염된 간세포가 바이러스 특이적 이펙터 T 세포에 의한 사멸을 피하는 데 도움이 될 수 있는지 여부는 여전히 미해결 질문으로 남아 있습니다[53]. MHC I 분자에 대한 항원의 제시는 일반적으로 진행 중인 유전자 발현 및 MCH-I 분자에 제시하기 위한 결함 있는 리보솜 산물의 처리와 관련이 있으므로[54,55], 바이러스 특이적 이펙터 T에 의한 후속 인식을 위해 HBV 유전자 발현을 지연시키는 결과 세포는 불분명합니다.
또한 면역 압력 하에서 HBsAg-escape 돌연변이가 발생하여 백신 접종 후에도 HBV 감염에 대한 면역 조절 실패에 기여할 수 있습니다[56]. 항-CD20 요법에 의한 B 세포의 고갈은 HBV 감염의 재활성화로 이어지기 때문에[57], 바이러스 특이적 B 세포에 의한 지속적인 바이러스 제어는 HBV 감염의 면역 제어의 중요한 부분인 것으로 보입니다. 그러나 최근 연구에서는 이러한 탈출 돌연변이를 극복하고 보호를 제공할 수 있는 광범위하게 중화하는 항체를 확인했습니다[58].
한편, 활성 바이러스 복제시 간세포에서 발현되는 바이러스 항원이 많이 있습니다. 최근 연구에 따르면 바이러스 항원의 분비와 비간 항원 제시 세포에 대한 제시보다는 간에서 이러한 바이러스 항원의 발현이 항원 특이적 면역 관용을 유도하는 것으로 나타났습니다[59,60].
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