유형 I 인터페론 신호, 숙주 방어 및 염증에 대한 내성 조절에서 NLR의 역할 2부
Jun 26, 2023
2.6. NLRP11
유형 I IFN 신호에 대한 조절 효과가 있는 NLRP 단백질 목록에 가장 최근에 추가된 것은 NLRP11입니다. 그 유전자는 NLRP8 및 NLRP13과 함께 유전자 클러스터에 위치하며 유형 I IFN 반응 NLRP4의 알려진 조절자에 인접하여 역평행으로 놓여 있습니다. 따라서 NLRP11이 NLRP4와 기능적 유사성을 공유할 수 있다고 추측되었습니다. 실제로, NLRP11은 최근 I형 IFN 반응의 음성 조절자로 확인되었습니다. NLRP11의 과발현은 THP-1 세포에서 SeV 및 폴리(I:C) 유도 IFN- 반응을 억제하는 것으로 나타났습니다[170,171]. Qin et al. 는 NLRP11이 MAVS 결합 신호소체에 결합하고 어댑터 단백질 TRAF6의 후속 불안정화를 조절 메커니즘으로 제안했지만[171], 우리는 NLRP11이 TBK1-로 유도된 I형 IFN 반응도 억제한다는 것을 보여주었습니다. TRAF6 활성화의 하류에서 작용하는 대체 메커니즘[170]. 우리는 여전히 NLRP11의 생리학적 역할에 대해 거의 알지 못하며, NLRP11의 상동체는 마우스에 없는 것으로 보입니다[209]. B 세포에서 NLRP11의 높은 발현[170]은 B 세포 트로픽 바이러스 감염에서 NLRP11의 역할을 암시할 수 있습니다.
유형 I 인터페론(IFN) 반응 조절제(IRF)는 면역 반응을 비롯한 다양한 생물학적 과정에 관여하는 사이토카인의 핵심 부류입니다. IRF와 면역의 관계는 가깝습니다.
IRF 계열 구성원에는 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 IRF1~IRF10을 포함한 10개의 단백질이 포함됩니다. IRF1, IRF3 및 IRF7은 바이러스 감염, 세포 사멸, 종양 형성 및 세포 증식에 중요한 역할을 합니다. IRF3 및 IRF7은 바이러스 감염 시 I형 IFN의 전사를 활성화하고, 면역 세포의 증식 및 분화를 촉진하며, 병원체에 대한 신체의 저항성을 향상시킬 수 있습니다. 또한 IRF1 및 기타 IRF는 T 세포의 활성화 및 조절, 면역 감쇠 및 자가면역 질환에 중요한 역할을 합니다.
IRF 가족 구성원이 없으면 병원체에 대한 신체의 저항력이 영향을 받고 감염 및 종양과 같은 문제가 쉽게 발생한다는 연구 결과가 있습니다. 또한 일부 IRF는 자가면역 질환의 발생 및 발달과도 관련이 있습니다. 따라서 IRF와 면역과의 관계에 대한 연구는 유기체의 면역 반응 메커니즘을 밝히고 질병 치료에 대한 새로운 아이디어와 방법을 제공하는 데 도움이 될 것입니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche는 또한 항 바이러스 및 항암 효과가있어 면역 체계의 전투 능력을 강화하고 신체의 면역력을 향상시킬 수 있습니다.
2.7. NLRP12
NLRP12는 박테리아, 기생충 및 바이러스 면역 반응에서 여러 기능을 가진 또 다른 규제 NLR 단백질입니다. 그것은 Yersinia pestis [211] 또는 Plasmodium [212]과 같은 원생 동물과 같은 박테리아에 감염되면 활성화되는 inflammasome [210]을 형성할 수 있습니다. 대조적으로, 감소된 NLRP12 수치는 고지방식이 비만 모델에서 더 높은 IL-1 수치와 관련이 있으며 [213], Silveira et al. Nlrp12-/- 동물의 Brucella abortus에 감염된 쥐 BMDM에서 IL-1 및 caspase-1 활성의 증가된 생성을 관찰했습니다[214]. inflammasome 신호 전달에서의 역할 외에도 NLRP12는 다양한 경로에서 항염증 기능을 가지고 있습니다. 이는 MAPK 신호 전달을 억제하고 정식 및 비정규 NF-κB 경로를 부정적으로 조절합니다[214-217]. 인간의 경우, NLRP12의 드문 돌연변이가 가족성 감기 자가염증 증후군(FCAS)을 유발한다는 관찰에 의해 항염증 조절제로서의 NLRP12의 중요성이 강조됩니다[218].
NLRP12는 RNA 바이러스에 의한 IFN 유도를 위한 골수 체크포인트로 기능하는 것으로 제안되었습니다. VSV 감염 또는 RIG-I 작용제 50ppp-dsRNA 및 짧은 폴리(I:C)에 대한 반응으로 인간 및 마우스 DC에서 NLRP12 결핍은 IFN- 및 TNF를 포함한 관련 사이토카인의 생성을 증가시킵니다[173]. 생체 내에서 Nlrp12-/- 마우스는 VSV 감염에 대한 I형 IFN 및 TNF 반응이 증가하여 바이러스 부하가 낮아지고 회복이 빨라집니다[173]. 기계적으로 NLRP12는 RNF125- 매개 RIG-I 분해를 촉진하여 RIG-I 매개 면역 신호를 약화시킵니다. TRIM25에 의한 RIG-I의 K63- 연결 유비퀴틴화를 더욱 강화하여 활성화를 방지합니다[173]. 대부분의 NLR의 발현은 미생물 감염 시 상향 조절됩니다. 대조적으로, NLRP12의 발현은 VSV 감염 동안 하향 조절되어 강력한 IFN 반응을 허용합니다[173]. 미생물 자극 시 감소된 발현은 억제 단백질 NLRC3에서도 나타났습니다[186].
요약하면, 유형 I IFN 유도에 대한 NLRP12의 우세한 억제 효과는 RIG-I 신호 전달을 방해함으로써 매개될 가능성이 높습니다. 이는 MAVS 및 TBK1[174]과 상승 작용을 하는 NOD2에 대한 NLRP12의 억제 기능과 일치합니다(NOD2 신호에 대한 장 참조).
2.8. NLRP14
선천 면역에서 NLRP14의 기능은 지금까지 잘 연구되지 않았습니다. NLRP14는 고환과 난소에서 발현되며[219,220] 그 결핍은 수컷과 암컷 마우스[220]에서 생식 장애를 일으킵니다. NLRP14 유전자의 돌연변이는 남성의 불임과도 관련이 있습니다[219]. 기계적으로, NLRP14는 생식 세포 분화 및 정자 형성에 중요한 정소 특이 HSP70 구성원인 HSPA2를 co-chaperone BAG2를 동원하여 프로테아좀 매개 분해로부터 보호하는 것으로 나타났습니다[221].
세포질 핵산의 부적절한 감지는 자가 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 정자 세포 DNA가 난모세포의 세포질에 존재하는 수정 동안 핵산 감지의 억제가 특히 중요합니다. Abe et al. 추정되는 핵산 감지 조절인자로 NLRP14를 확인했습니다[175]. 난모세포에서 NLRP14를 표적으로 하는 siRNA의 주입은 중단된 수정과 초기 배아 발달로 이어집니다[222]. Abeet al. NLRP14로 HEK293T 세포를 형질 도입하면 STING, TRIF, TBK1 및 IRF3의 맥락에서 ISRE 및 NF-κB 매개 프로모터 활성화가 유의하게 감소하지만 IRF7에서는 그렇지 않다는 것을 보여줄 수 있습니다[175].
1차 인간 기관지 상피 세포(HBEC)에서 안정적으로 STING 및 siRNA 녹다운을 발현하는 HEK293T 세포에서 NLRP14의 CRISPR/Cas9 유도된 KO는 강화된 DNA 및 RNA 감지뿐만 아니라 유형 I IFN 및 항바이러스 면역의 증가된 분비를 초래했습니다. 기계적으로 NLRP14는 유비퀴틴화 및 분해를 위해 TBK1을 표적으로 합니다. 따라서 NLRP14는 RIG-I 및 MAVS 유도 신호도 손상시킵니다. 네거티브 피드백 루프에서 어댑터 분자인 STING과 MAVS는 NLRP14의 프로테아솜 분해를 매개하며 이는 수정 후 핵산 감지를 복원하는 데 중요할 수 있습니다[175].
종합하면, 이러한 결과는 NLRP14가 수정 동안 난모세포에서 정자 형성 및 세포질 DNA 센싱의 음성 제어에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 후자는 단일 연구에 기반하고 다른 시스템에서 검증을 기다리고 있습니다.
3. NLRs가 핵산 및 박테리아 감지에 대한 Type I IFN 반응에 미치는 상승 효과
3.1. NOD1
NOD1은 NLR 계열[108,223]의 창립 멤버이며 그람 음성균과 일부 그람 양성균에서 발견되는 보존된 박테리아 세포벽 성분 -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid(iE-DAP)의 세포질 센서 역할을 합니다. 106,110]. 그것은 막, 주로 원형질막[224-226]에 국한되는 여러 세포 유형에서 널리 발현됩니다[108]. 박테리아를 감지하는 것 외에도 NOD1은 박테리아 감염으로 인한 작은 GTPase 활성 및 F-액틴 교란의 센서로 제안되었습니다[227-229]. NOD1은 adapter protein receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 (RIPK2)의 활성화를 통해 NF-κB 신호를 유도하고 [230] autophagy를 방해하여 세균 제거에 중요합니다 [226].
IFN- 및 폴리(I:C) 처리는 성체 마우스 신경 전구 세포를 포함한 여러 세포 유형에서 NOD1의 발현을 증가시킬 수 있습니다[123]. 결과적으로 NOD1의 전사 수준은 HCV[231], 노로바이러스[232] 및 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV) 감염[124]에 의해 유도됩니다.
NOD1은 일반적으로 RIPK2를 통해 NF-κB 활성화에 연결되지만 열로 죽인 Legionella pneumophila로 자극을 사용하는 유전자 리포터 분석에서 알 수 있듯이 IFN- 유전자 발현도 활성화할 수 있습니다[125]. 생체 내에서 NOD1 리간드 FK156으로 마우스를 치료하면 높은 수준의 혈청 IFN-α가 발생하는데 이는 Nod1- 결핍 마우스에서 관찰할 수 없었습니다[126,127]. Helicobacter pylori 감염 동안 NOD1은 유형 I IFN의 상피 유도에 기여합니다. 이 과정에서 iE-DAP에 의한 NOD1 활성화는 RIPK2와 TRAF3의 상호 작용을 야기할 수 있으며, 이는 차례로 TBK1과 IKKε 모두를 활성화합니다[126]. HT29 결장 세포에서 iE-DAP로 자극하면 IRF7 및 IRF9의 핵 전좌가 발생하지만 IRF3는 그렇지 않습니다. ISGF3 복합체의 발현 및 핵 전좌는 NOD1에 의해 유도될 수 있습니다[126,127]. 인간 포피 섬유아세포의 Tri-DAP 자극은 HCMV에 대한 보호 효과가 있지만 HSV-1 감염에는 효과가 없습니다.
Tri-DAP 전처리는 IFN 반응을 증가시키고 HCMV 복제를 억제하는 반면, NOD1의 녹다운은 감소된 IFN 반응을 초래합니다[124]. IFN-의 NOD1 유도는 RIPK2에 의존하는데, 이는 RIPK2 녹다운이 HCMV 감염 동안 Tri-DAP 유도 IFN- 발현의 보호 효과를 부여하지 않기 때문입니다. 한편, NOD1의 CARD 돌연변이(E56K)는 RIPK2와의 상호작용을 방해하여 I형 IFN 분비를 둔화시키기에 충분합니다[124]. 흥미롭게도, NOD1과 dsRNA 사이의 복합체 형성은 공침 실험에 의해 입증될 수 있었습니다[231]. NOD1은 포유류 세포에서 MDA5 및 TRAF3와 상호작용할 수 있지만 어류 NOD1은 바이러스 RNA에 직접 또는 간접적으로 결합할 수 있습니다[233]. 그러나 박테리아 세포벽 구성 요소가 지표수에 널리 존재하기 때문에[234], 이 효과가 PGN 매개 NOD1 활성화에 의존할 수도 있다는 것을 충분히 생각할 수 있습니다.
종합하면, 이 데이터는 NOD1이 I형 IFN 반응과 연결되어 있음을 보여줍니다. 그러나이 경로의 분자 세부 사항은 파악하기 어렵습니다. 특히 어떤 세포 유형이 NOD1-의존 I형 IFN 반응을 유도할 수 있는지 확인해야 합니다. 예를 들어 인간 골수 THP1 세포에서 NOD1- 리간드는 IFN 유도 사이토카인 IP10의 생성을 유도하지 못합니다[126]. 더욱이, 호산구에서 NOD1 또는 NOD2의 활성화는 IFN-의 유도를 초래하지 않습니다[128]. 위에서 논의된 결과는 I형 IFN 반응에 대한 NOD1의 효과가 박테리아 PGN 활성화에 의해 유발됨을 보여주며, 이는 NOD1이 박테리아 및 바이러스 인식을 연결하는 중요한 요소임을 시사합니다. 바이러스 감염 시 RIPK2- 의존성 NOD1 신호 전달의 유도는 2차 세균 감염과 관련된 더 높은 치사율과 이환율에 생리학적으로 중요할 수 있습니다[232].
3.2. NOD2
NOD1[235]과 밀접한 관련이 있는 NLR 계열 구성원 NOD2는 박테리아 세포벽 구성 요소인 MDP(muramyl dipeptide)에 대한 세포질 센서입니다[107,111]. 광범위하게 발현되는 NOD1과 달리 NOD2의 발현은 특정 세포 유형에 더 제한적입니다[236-238]. NOD2는 RIPK2를 통해 NF-κB 경로를 활성화하고[235,239] 박테리아 공격 시 자가포식 단백질 ATG16L1을 동원하여 제노파지를 유도할 수 있습니다[226]. NOD2의 LRR 도메인의 돌연변이는 크론병(CD)과 강하게 연관되어 있습니다[111,236,240,241]. 또한 NOD2는 Blau 증후군[242] 및 아토피성 피부염[243]과 관련이 있습니다. NOD1의 경우 NOD2에 의한 유형 I IFN 유도에는 RIPK2가 필요합니다[129]. 박테리아 센서로서 고전적으로 할당된 역할과 달리, Sabbah와 동료들은 바이러스 ssRNA에 대한 센서로서 NOD2에 대한 대체 기능을 설명했습니다. 기계적으로, NOD2는 MAVS를 통해 신호를 보내 IRF3 활성화를 유도하고 그에 따라 I형 IFNs의 분비를 유도합니다[130]. 바이러스 RNA에 의한 NOD2-RIPK2 축의 활성화도 독립적으로 확인되었습니다[244]. 또한, NOD2는 I형 인터페론의 유도를 통해 HCMV의 제한에 기여합니다[131]. 바이러스에 의한 활성화 외에도 NOD2는 박테리아 공격에 대한 유형 I IFN 반응을 증가시킬 수 있습니다. 여기에서 NOD2에 의한 박테리아 리소좀 분해 산물을 감지하면 다른 PRR 신호 경로와 상승 작용으로 IRF5에 의한 유형 I IFN의 전사를 유도하는 신호 캐스케이드가 발생합니다[245].
MDP 자극만으로는 IFN-리포터 유전자의 NOD2- 의존적 활성화를 초래하지 않지만, 구제역 바이러스에 의해 유도된 IFN- 및 ISG15 전사는 NOD2의 siRNA 매개 녹다운에 의해 감소됩니다[135]. 시너지 효과. 이것은 NOD2가 미생물 집락화 저항을 유발하는 유형 I IFN 반응을 유도하는 쥐의 결장에서도 문서화되었습니다. 그런 다음 이 프로세스는 분해를 위해 NOD2를 대상으로 하는 NLRP12에 의해 적시에 규제됩니다. [174]. 그러나 박테리아 병원균에 대한 IFN- 반응 유도에서 NOD2의 역할은 박테리아 종에 따라 달라지는 것으로 보이며, 이는 Streptococcus pneumoniae 및 L. monocytogenes 감염 후 Nod2-/- 마우스에서 IFN- 반응이 손상되지 않았기 때문입니다[246,247].
NOD2의 유익한 역할은 IAV 감염 중에 보고되었지만, 이는 MDP에 대한 추가 공격 이후에만 관찰되었습니다[248]. 이것은 MDP 유도 NOD2 신호 및 바이러스 감지의 시너지 효과를 주장합니다. 따라서 MAVS의 녹아웃은 이 긍정적인 효과를 없애고 RIG-I 신호에 대한 의존성을 나타냅니다[248]. NOD2 또는 MAVS의 녹다운은 또한 마우스의 IAV 감염에 대한 류코트리엔 B4 치료의 효과를 없앱니다[249]. RIPK2의 NOD2- 유도 활성화가 MDP 감지 또는 바이러스 ssRNA 결합 사이에 다른지는 아직 밝혀지지 않았습니다.
항바이러스 방어에서 NOD2의 제안된 긍정적인 역할과 대조적으로, RIG-I와 NOD2 사이의 부정적인 혼선은 Morosky et al. 그들은 과발현된 RIG-I와 NOD2의 상호작용을 보여주었다. RIG-I가 NOD2- 유도 NF-κB 활성화를 억제하는 동안, RIG-I 유도 IFN-프로모터 활성에 대한 NOD2의 용량 의존적 부정적인 영향이 관찰되었습니다[136]. 이는 zebrafish RIG-I 및 NOD2에서도 나타났습니다[250]. 이 상호 음성 조절의 기본 메커니즘은 불분명하지만 일부 세포 유형 특정 어댑터 단백질의 발현에 따라 달라질 수 있습니다. 실제로, TRAF6의 K63- 폴리유비퀴틴화는 단핵구 유래 세포에서 MDP에 의해 유도된 IRF4 발현에 의해 부정적으로 조절되었습니다[251-253].
NOD2는 오랫동안 일반적인 세균 센서로 여겨져 왔습니다. 최근 NOD2가 바이러스 감지에도 기여한다는 것이 분명해졌습니다. NF-κB 경로의 활성화 및 RIG-I와의 상호 작용에 의해 IFN 반응 유도에서 NOD2의 효과가 직접적인지 간접적인지 여부는 완전히 확립되어야 합니다. 그러나 최근의 진보는 그 효과가 다소 상승적이며 적어도 부분적으로는 박테리아 PGN에 의한 NOD2의 활성화에 의해 유도됨을 시사합니다. 이것은 박테리아와 바이러스 감지 사이의 친밀한 상호 작용을 잘 설명하고 감염성 질환과 자가염증성 질환에 중요한 의미가 있습니다.
3.3. NLRC4
NLRC4는 PYD를 포함하지 않기 때문에 비정형적이라도 인플라마좀을 형성할 수 있습니다. NLRC4 inflammasome에 의한 박테리아 활성화 인자인 플라젤린[254-256]과 3형 분비 시스템의 막대 단백질[112]을 감지하는 것은 단백질 자체에 의해 수행되지 않습니다. 대신 NAIP 계열의 단백질에 의존합니다. NAIP 발현은 IRF8(IFN-regulation factor 8)에 의해 조절되며 I형 IFN 신호에 의해 직접 조절됩니다[257,258]. 따라서 Irf8의 소실은 마우스 BMDM에서 Nlrc4 및 Nlrc4 인플라마좀 활성의 발현을 낮춥니다[258]. 따라서 NLRC4 inflammasome의 기능은 I형 IFN에 의해 영향을 받을 수 있지만 저자는 Irf8이 IFN 신호와 독립적으로 Naip 발현을 조절한다는 것을 발견했습니다[258].
생쥐에서 Naip5는 초기에 레지오넬라 뉴모필라에 대한 감수성 마커로 확인되었습니다. 레지오넬라 감염에 대한 감수성은 각각 Irf1 및 Irf8의 결실에 의해 모방됩니다. 우아한 유전적 연구는 Irf8과 Nlrc4 사이의 강력한 유전적 상호작용을 밝혀냈으며, 이는 NLRC4 인플라마솜 자체가 Irf8에 의한 유형 I IFN 반응을 유도할 수 있음을 시사합니다[150]. 박테리아 감지와 항바이러스 반응을 연결하는 위에서 논의된 NOD1 및 NOD2의 기능과 일치하여, DC에서 박테리아 플라젤린에 의한 NLRC4의 활성화와 그에 따른 IL{-22 및 IL-1의 분비는 더 나은 제어를 초래합니다. 로타바이러스 감염 [259].
3.4. NLRP6
NLRP6는 그람 양성 박테리아 병원체 및 바이러스 감지에 관여하는 인플라마솜을 형성합니다. 활성화되면 IL-1 및 IL-18 생산[260]을 트리거하여 선천 및 적응 면역을 조절할 수 있습니다. I형 인터페론 반응에 대한 연결 측면에서, NLRP6 발현은 NLRP6 인플라마솜의 활성화제로도 작용하는 L. monocytogenes의 리포테이코산에 의해 유도된 IFN 시그널링에 의해 상향 조절될 수 있는 것으로 나타났습니다[167].
Wang et al. NLRP6가 뇌심근염 바이러스(EMCV) 감염 및 노로바이러스 감염의 통제에 기여한다는 것을 보여주었습니다[168]. 기능적으로 NLRP6는 RNA-helicase Dhx15와 상호작용하여 항바이러스 유형 I 및 III IFN 반응 유도를 위해 MAVS를 모집하는 바이러스 dsRNA에 대한 센서를 형성합니다[168]. Dhx15가 특정 바이러스 RNA에 대한 특이성을 갖는지 여부를 밝히는 것은 흥미로울 것입니다. 대조적으로, LPS 자극은 NLRP6 녹아웃 마우스에서 일시적으로 강화된 I형 IFN 전사를 초래합니다[261].
현재 I형 IFN 반응에서 NLRP6의 생리학적 역할을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 그러나 리보핵산에 대한 센서로서 DEAD-box helicase와 NLR의 복합체 형성은 Nlrp9b가 이중 가닥 RNA에 대한 센서로 DEAD-box 단백질 Dhx9를 사용하기 때문에 일반적인 주제일 수 있습니다[169]. DHX33에 의한 바이러스 및 박테리아 RNA의 감지는 NLRP3 inflammasome 형성을 향상시키는 것으로 나타났습니다[262](아래 참조).
3.5. NLRP9
NLRP9는 생식계에서 높게 발현되며[205], 인플라마좀을 형성할 수 있습니다[263,264]. 인간에게는 단 하나의 NLRP9 유전자가 존재하지만, 설치류에서 3개의 paralogs(Nlrp9a, Nlrp9b 및 Nlrp9c)로 이어지는 이 유전자의 중복이 있습니다[209]. 마우스 Nlrp9b 단백질은 장 상피 세포에서 발현되며 pyroptotic cell death를 유도하여 rotavirus 감염 제한에 기여합니다. 이것은 짧은 dsRNA를 인식하고 ASC 모집에 의한 인플라마좀 형성을 매개하는 RNA-헬리카제인 Dhx9와의 복합체 형성에 의해 매개됩니다[169]. 그러나 이 기능은 마우스의 다른 Nlrp9 파라로그와 공유되지 않습니다. 따라서 인간 NLRP9가 유형 I IFN 반응에 어떻게 기여하는지 확립되어야 합니다.
4. 유형 I IFN은 감염에 대한 NLR 반응의 품질을 조절합니다.
NLRP3
NLRP3는 가장 특성이 잘 알려진 NLR 단백질 중 하나입니다. NLR을 형성하는 세포질 인플라마솜입니다[265,266]. NLRP3 inflammasome의 조립은 세포의 MTOC(microtubule-organizing center)인 perinuclear centrosome에서 일어난다[267]. NLRP3 inflammasome을 조립하기 전에 프라이밍 단계가 필요합니다. 이 프라이밍 단계는 다른 메커니즘을 통해 기능하는 것으로 생각됩니다. NLRP3 발현은 TLR 신호에 의해 NF-κB 의존적 방식으로 상향 조절되며 deubiquitination과 인산화로 번역 후 변형도 프라이밍 단계에서 역할을 하는 것으로 보고되었습니다[268-270].
NF-κB 의존적 메커니즘에 의한 NLRP3 발현의 고전적인 프라이밍 외에도, NLRP3의 발현은 I형 인터페론에 의해서도 조절된다는 것이 제안되었다. 실제로, IFN-분비의 녹다운은 NLRP3 전사 및 활성을 감소시키는 반면, 병원체에 의해 유발된 I형 IFN은 카스파제-11의 상향 조절을 통해 비정규 염증 경로의 활성화를 유발합니다-11[161,162]. 반대로, 다른 연구에서는 I형 IFN 신호 전달 시 NLRP3 인플라마솜의 억제를 보고합니다. Nlrp3 inflammasome은 I형 인터페론에 의해 두 가지 방식으로 억제될 수 있습니다. 첫째, 시험관 내에서 IFN- 치료는 caspase-1 활성화를 감소시키고 pro-IL-1 및 IL-1 모두의 수준을 감소시킵니다. I형과 II형 IFN은 모두 NLRP3 inflammasome의 음성 조절자인 IFI16(감마 유도 단백질 16)의 발현을 유도합니다[271]. 둘째, IFN-은 IL-10의 분비를 증가시켜 pro-IL-1 수준을 감소시킵니다[272]. 마우스에서 IFN-에 의한 Nlrp3- 결합 inflammasome의 억제는 NO에 의존하며 아마도 NLRP3의 티올 니트로실화를 통해 매개되는 것으로 보고되었습니다[273].
항바이러스 반응의 기능 측면에서 Nlrp3는 caspase-1의 조절을 통해 일부 RNA 바이러스(IAV 및 인간 라이노바이러스)로부터 마우스를 보호합니다[274-276]. IVA M2 단백질 또는 코로나바이러스 바이로포린 3a와 같은 바이러스 기공 형성 단백질(바이로포린)에 의한 NLRP3의 활성화는 활성화 메커니즘으로 제안되었다[275,277,278]. NLRP3는 추가로 dsRNA의 센서 역할을 할 수도 있습니다[276]. 이러한 과정에서 MAVS는 ASC의 유비퀴틴화에 연루되어 미토콘드리아로 모집하여 NLRP3 인플라마솜 활동을 강화합니다[279,280].
5. NLR 매개 질병이 Interferonopathies의 확장 스펙트럼에 합류
일반 용어 'I형 인터페론병증'은 Aicardi-Goutières 증후군 [281,282]을 포함하여 I형 인터페론 생산의 구성적 상향 조절과 함께 여러 자가염증 상태의 질병 행동 사이의 생물학적 유사성에 대한 임상적 증거를 기반으로 개념화되었습니다. 감염이나 조직 손상에 대한 I형 IFN 반응을 적절하게 유도하거나 유지하지 못하면 감염성 및 자가 염증성 질환의 병원성 및 이환율이 증가합니다[283,284]. 이것은 많은 바이러스가 항바이러스 IFN 반응을 목표로 하는 진화된 회피 메커니즘을 가지고 있다는 사실에 의해 반영됩니다. 유형 I IFN은 임상에 도입되었으며 바이러스 감염과 싸우기 위한 약물로 사용됩니다.
B형 간염 및 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위해 IFN-는 항바이러스 요법과 함께 사용되어 왔으며 다른 바이러스 질환에 대해 실험적으로 테스트되었다[285,286]. 그러나 바이러스성 간염에 대한 약물 개발 및 치료 요법의 발전으로 IFN 사용이 부작용이 적은 보다 구체적인 항바이러스 요법으로 대체되었습니다[287]. 적응 면역의 약간의 기여에도 불구하고 interferonopathies의 범위가 이전에 생각했던 것보다 더 넓다는 것이 분명해졌습니다. 엑솜 시퀀싱의 출현으로 항바이러스성 IFN 반응의 여러 구성 요소를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 인터페로노병증을 유발할 수 있음이 밝혀졌습니다. 이 질병의 분자 동인에 대한 연구는 세포질 핵산 감지 시스템을 식별하는 데 도움이 되었습니다. 초과 유형 I IFN 반응은 숙주에게 매우 해롭고 바이러스 감염 후 질병 부담을 악화시키거나 심지어 바이러스로 인한 손상에 대한 조직의 내성을 감소시킬 수 있습니다[288,289].
따라서 유형 I IFN 반응이 정확하게 조절되고 적절한 시기에 하향 조절될 수 있다는 것이 중요합니다. 제1형 인터페론 반응이 많은 경우에 유익한지 해로운지는 타이밍과 강도, 적절한 제어 및 적절한 시점의 감소에 달려 있습니다. 또한 적응 면역 체계에 작용하기 때문에 베타 IFN은 자가 면역 질환인 다발성 경화증(MS)의 치료에 사용됩니다[290].
위에서 논의한 NLR 단백질 중 몇 가지가 이러한 병리 현상에 관여하거나 유발하는 요인으로 확인되었습니다. 위에서 자세히 설명한 바와 같이, NLRP3 인플라마좀 형성 및 활성화에 대한 IFN-의 부정적인 조절 효과가 여러 연구에서 나타났습니다. 따라서 MS 환자의 IFN-치료에서 NLRP3 inflammasome의 관여가 제안되었습니다[272,291]. 일차 인간 단핵구에서 IFN-β로 치료하면 NLRP3-유도 IL-1 분비와 카스파제-1 활성화가 모두 감소합니다[272].
마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델, 효과적인 IFN 치료 배후의 메커니즘인 MS를 모델링하는 것은 Rac1의 활성화를 더욱 약화시키고 라디칼 생성을 감소시키는 Socs1의 IFN 수용체 매개 유도를 통해 부여되는 것으로 나타났습니다. 산소종(ROS). 이는 차례로 NLRP3 인플라마솜의 억제를 초래하는 것으로 생각됩니다. 이 그룹은 또한 EAE가 NLRP3-독립적인 방식으로 유도될 때 IFN 요법이 효과적이지 않다고 보고했습니다[292]. 자가 염증성 질환과 NLR의 연관성은 IL-18 및 IFN-[293]의 고도로 비정상적인 수준을 특징으로 하는 질병인 대식세포 활성화 증후군에서 NLRC4 인플라마솜의 조절 장애의 경우이기도 합니다. 따라서, I형 인터페론 반응의 NLR-매개 제어는 면역 체계의 적응성 팔에도 적용됩니다. NLRP12의 돌연변이는 간헐적인 발열과 장막 염증을 특징으로 하는 FCAS와 관련이 있습니다[218]. Nlrp12-/- 마우스는 대장염 및 대장염 관련 대장암[215,294]에 매우 취약한 반면 살모넬라증[216]에는 내성이 있습니다. Normandet al. NOD2 신호 전달을 위한 단핵구 체크포인트 차단제로서 NLRP12의 새로운 기능을 밝혔습니다[174].
그들은 NLRP12가 NOD2와 상호작용하고 K48- 연결된 폴리유비퀴틴화와 MDP에 대한 반응으로 NOD2의 분해를 촉진한다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 이것은 표준 NF-κB 경로의 후속 억제로 이어지고 JAK/STAT 신호 경로의 활성을 억제합니다. NLRP12 돌연변이 R284X를 유발하는 FCAS는 NOD2- 의존적 NF-κB 및 TBK1 활성화를 억제하지 못합니다. Nlrp12-/- 마우스는 IFN 유도 단백질 44(IF44), IFN 유도 단백질 with tetratricopeptide repeats 2(IFIT2), 아포지단백질 L9 및 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2(OAS2 ) 그리고 맹장에서 STAT1의 강화된 활성화로 나타나며 이는 풍토성 노로바이러스와 같은 일부 장 바이러스의 지속성에 영향을 미칠 수 있습니다[174].
또한, TBK1 활성 억제를 감소시키는 NLRP14- 암호화 유전자의 희귀 유전 변이가 전 세계적으로 약 1.7%의 빈도로 존재합니다[175]. 비생리학적으로 높은 수준의 I형 IFN은 정세관의 형성을 방해하여 생식 세포의 손실을 초래하고[295] IFN-의 복강 내 주사는 정자 형성을 감소시킵니다[296]. 이러한 관찰과 일치하여 높은 수준의 IFN-이 불임 남성에서 측정되었으며[297], 생식 기관에서 IFN 반응을 조절하는 NLR의 위에서 논의된 기능을 암시합니다.
6. 결론
기능적이고 균형 잡힌 I형 IFN 반응은 많은 면역학적 과정의 기본입니다. I형 IFN 반응을 유도, 유지 또는 적절하게 제어하지 못하면 극단에서 감염 및 면역 병리학의 장애 제어가 발생하고 I형 IFN 반응의 교란은 선천적 및 적응성 팔의 조절 장애 면역 균형과 관련됩니다.
NLR 단백질 계열의 구성원은 최근 유형 I IFN 반응의 조절자로 등장했으며 신호 결과에 부정적 및 긍정적으로 기여할 수 있습니다(그림 2, 표 1). 더욱이, 일부 NLR은 바이러스의 직간접적 센서로 작용할 수 있거나 감염성 문제에 대한 유형 I IFN 신호를 유도할 수 있습니다. DEAD-box 헬리카제와의 복합체 형성은 Nlrp9b 및 NLRP6로 예시되는 바이러스 핵산의 간접 감지를 위한 일반적인 메커니즘으로 나타납니다. 어떤 DEAD-box 헬리카제가 NOD2, NLRC4 또는 NLRP12에 의한 바이러스 RNA 감지를 설명할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.
위에서 논의된 예는 앞서 언급한 NLR이 근본적으로 박테리아 감지와 항바이러스 면역을 연결하는 데 기여한다는 것을 보여줍니다. 이것은 세균 감염의 맥락에서 고려되어야 할 뿐만 아니라 미생물군의 바이러스 성분에 대한 내성에도 적용됩니다. NLR 함유 인플라마솜에 의해 매개되는 IL-1 생산의 음성 조절자로서 I형 IFN의 역할이 점점 더 분명해지고 있습니다[272,291,298,299]. 또한 I형 인터페론은 항염증성 사이토카인(예: IL-10)을 유도하여 항염증성 사이토카인과 케모카인 및 항미생물 펩타이드의 발현을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 항균 반응의 질[300]. 이 맥락에서 NLR의 역할은 이제 막 떠오르고 있으며 향후 작업에서 이를 더 자세히 다루는 것이 흥미로울 것입니다.
유형 I IFN 반응의 음성 조절에서 대부분의 NLR 기능의 분자 세부 사항은 아직 완전히 정의되지 않았습니다. 그러나 현재의 발전으로 인해 유형 I IFN 신호에서 NLR 기능의 두 가지 일반적인 메커니즘이 등장합니다. (i) NLR과의 물리적 상호 작용에 의한 신호 어댑터(예: TRAF 및 MAVS)의 상호 작용 방해 및 (ii) E 3-IFN 신호의 주요 구성 요소(예: TBK1)의 프로테아좀 분해를 유도하는 NLR에 의한 리가아제. 이러한 저하를 위해 autophagy는 또 다른 중앙 하이재킹 허브가 될 수 있으며 [301], 향후 작업에서 해결되어야 합니다.
향후 연구는 NLR이 I형 IFN 반응에서 작용하는 기본 메커니즘에 대한 더 많은 지식을 얻는 데 도움이 될 것이며 감염성 및 자가염증성 질환에서 NLR의 역할을 더 잘 이해하도록 이끌 것입니다. 장기적으로 이것은 더 나은 치료 개입을 위한 새로운 목표를 정의하는 데 도움이 될 것입니다. 후자의 경우 NLR의 박테리아 활성화와 항바이러스 반응 사이의 연관성은 장내 미생물 군집의 표적 개입을 고려할 때 유망한 방법으로 보입니다.
저자 기여:
개념화, IK, NM, MC 및 TAK; 쓰기 - 원본 초안, IK, TW, NM; 쓰기—검토 및 편집, IK, NM, MC 및 TAK 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
Ioannis Kienes는 Baden-Württemberg의 Landesgraduiertenförderung의 지원을 인정합니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
참조
1. 네기시, H.; 다니구치, T.; Yanai, H. The Interferon (Ifn) Class of Cytokines and the Ifn Regulatory Factor (Irf) Transcription Factor Family. 콜드 스프링 하브. 관점. 비올. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [펍메드]
2. 콘클린, DC; 그랜트, FJ; 릭슨, MW; Kindsvogel, W. 인터페론-엡실론; ZymoGenetics: 미국 워싱턴주 시애틀, 2003년.
3. 디아즈, 옴; Bohlander, S.; Allen, G. Human Interferon Genesa의 명명법. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [펍메드]
4. 플뢰르, L.; 데이비드 W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; 마더, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; 테일러, K.; 버거인, M.; 친칠라, D.; 외. 인터페론-K, 인간 케라티노사이트에서 발현되는 새로운 I형 인터페론. J. Biol. 화학. 2001, 276, 39765-39771.
5. 코텐코, VS; 갤러거, G.; 바우린, VV; Lewis-Antes, A.; 쉔, M.; 샤, NK; 랭거, JA; 셰이크, F.; 디킨시트, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas는 고유한 클래스 Ii 사이토카인 수용체 복합체를 통해 항바이러스 보호를 중재합니다. Nat. 면역. 2003, 4, 69–77. [교차 참조]
6. 프로쿠니나-올손, L.; 머치모어, B.; Tang, W.; 파이퍼, RM; 박한혜; 디킨시트, H.; Hergott, D.; 포터-길, P.; 머미, A.; Kohaar, I.; 외. 새로운 인터페론 유전자를 생성하는 Ifnl3(Il28b)의 변이체 업스트림 Ifnl4는 C형 간염 바이러스의 제거 장애와 관련이 있습니다. Nat. 그 가죽. 2013, 45, 164–171. [교차 참조]
7. Uze, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. 기능적 인간 인터페론 알파 수용체의 마우스 세포로의 유전적 전이: cDNA의 클로닝 및 발현. 셀 1990, 60, 225–234. [교차 참조]
8. 노빅, D.; 코헨, B.; Rubinstein, M. 인간 인터페론 알파/베타 수용체: 특성화 및 분자 복제. 셀 1994, 77, 391–400. [교차 참조]
9. 도만스키, P.; 위트, M.; 켈룸, M.; 루빈스타인, M.; 해켓, R.; 피타, P.; Colamonici, OR 신호 전달에 필요한 인터페론 알파 베타 수용체의 베타 서브유닛의 긴 형태의 클로닝 및 발현. J. Biol. 화학. 1995, 270, 21606–21611. [교차 참조]
10. 코헨, B.; 노빅, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. I형 인터페론 수용체 성분의 리간드 유도 협회. 몰. 셀. 비올. 1995, 15, 4208–4214. [교차 참조]
11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; 구신, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; 위트헌, BA; 쉰들러, C.; 외. 단백질 티로신 키나제 Jak1은 인터페론-알파/베타 및 -감마 신호 변환의 결함을 보완합니다. Nature 1993, 366, 129–135. [교차 참조]
12. 벨라스케스, L.; 펠러스, M.; 스타크, GR; Pellegrini, S. 인터페론 알파/베타 신호 전달 경로의 단백질 티로신 키나아제. 셀 1992, 70, 313–322. [교차 참조]
13. 도만스키, P.; 물고기, E.; 나데우, OW; 위트, M.; 플라타니아스, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; 피타, P.; Colamonici, OR 상자 1과 다른 인터페론 알파 수용체의 베타 서브유닛 영역은 Jak1과 상호 작용하고 Jak-Stat 경로를 활성화하고 항바이러스 상태를 유도하기에 충분합니다. J. Biol. 화학. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [펍메드]
14. Yan, H.; Krishnan, K.; 그린룬드, AC; Gupta, S.; 임정태; 슈라이버, RD; 쉰들러, CW; Krolewski, JJ 인산화된 인터페론-알파 수용체 1 서브유닛(Ifnar1)은 113Kda Stat2 단백질의 잠재형에 대한 도킹 사이트 역할을 합니다. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [펍메드]
15. 쉰들러, C.; Shuai, K.; 프레지오소, VR; Darnell, JE, Jr. 잠재 세포질 전사 인자의 인터페론 의존 티로신 인산화. 과학 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [펍메드]
16. Darnell, JE, Jr.; 커, IM; Stark, GR Jak-Stat 경로 및 Ifns 및 기타 세포외 신호 단백질에 반응하는 전사 활성화. 과학 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [펍메드]
17. Fu, XY Sh2 및 Sh3 도메인을 갖는 전사 인자는 인터페론 알파 유도 세포질 단백질 티로신 키나아제(S)에 의해 직접 활성화됩니다. 셀 1992, 70, 323–335. [교차 참조]
18. 쉰들러, C.; 푸, XY; 임프로타, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. 전사 인자 Isgf-3의 단백질: 하나의 유전자는 인터페론 알파에 의해 활성화되는 91- 및 84-Kda Isgf-3 단백질을 암호화합니다. 절차 Natl. Acad. 과학. USA 1992, 89, 7836–7839. [교차 참조]
19. 에렛, BG; 라이헨바흐, P.; Schindler, U.; 호바스, CM; 프리츠, S.; 나볼츠, M.; Bucher, P. 다른 Stat 단백질의 DNA 결합 특이성. 자연 표적 부위와 체외 특이성의 비교. J. Biol. 화학. 2001, 276, 6675–6688. [교차 참조]
20. 데커, T.; 류, 디제이; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Ifn-감마 조절 DNA 결합 인자인 Gaf의 세포질 활성화. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [교차 참조]
For more information:1950477648nn@gmail.com
