급성 신장 손상의 염증
Mar 16, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
Gilbert R. Kinsey 외
추상적인
허혈-재관류 손상(IRI)은 다음의 주요 원인 중 하나입니다.급성 신장 손상(AKI) 및 신장 IRI에서 선천성 면역과 후천성 면역 모두의 관련성을 지지하는 증거가 최근 몇 년 동안 축적되었습니다. 백혈구 외에도 신장 내피 세포는 접착 분자 발현과 혈관 투과성을 증가시켜 IRI 후 염증을 촉진합니다. 신장 세뇨관 상피 세포는 보체 결합을 증가시키고 톨 유사 수용체를 상향 조절하며, 둘 다 IRI에서 사이토카인/케모카인 생산을 유도합니다. 신장 상주 수지상 세포, 인터페론 생성 호중구, 침윤성 대식세포, CD4 플러스 T 세포, B 세포 및 불변 자연 살해 T 세포의 활성화는 모두 AKI의 발병기전과 관련이 있습니다. 신장 IRI에서 선천 면역과 적응 면역 사이의 복잡한 상호 작용은 아직 완전히 이해되지 않았지만 주요 발전이 이루어졌습니다. 이 리뷰는 면역 기전에 대한 우리의 이해를 돕기 위해 이러한 최근의 발전을 요약합니다.급성 신장 손상.
키워드선천성 면역; 적응 면역; 백혈구; 급성 신부전;급성 신장 손상
Cistanche{0}}급성 신장 손상
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소개
급성 신장 손상(AKI)는 높은 수준의 이환율 및 사망률과 관련이 있으며 발생률은 수용할 수 없을 정도로 높습니다. IRI(허혈 재관류 손상)는 AKI의 주요 원인 중 하나입니다.(급성신장손상). 현재 AKI를 예방하는 약리학적 제제는 입증되지 않았습니다.(급성신장손상)중증 AKI 환자의 사망률(급성신장손상)최근 수십 년 동안 감소하지 않았습니다[1].
허혈 및/또는 재관류는 혈관 내피 세포, 세관 상피 세포 및 백혈구의 변화를 시작하여 신장에서 면역계 항상성의 상실을 초래합니다[{0}}]. 이어지는 염증은 신장 실질 세포 사멸을 초래하고 심각한 경우에는 아키(급성신장손상).염증 반응은 선천 면역과 후천 면역의 두 가지 다르지만 관련된 면역 체계의 팔에 의해 매개될 수 있습니다. 선천성 면역 체계는 매우 초기에 비-항원 특이적 방식으로 감염성 또는 염증성 상태로 활성화되며 호중구, 단핵구/대식세포, 수지상 세포(DCS), 자연 살해(NK) 세포 및 자연 살해 T(NKT) 세포로 구성됩니다. 대조적으로, 적응 면역 시스템은 며칠 동안 특정 항원(병원체 또는 죽은 자가 세포로부터)에 반응하게 되며 DC 성숙 및 항원 제시, CD4 및 CD8 T 림프구 증식 및 활성화, T에서 B 림프구 상호작용을 포함합니다. DC 및 대식세포와 같은 백혈구는 전염증성 사이토카인을 생성하고 림프구에 항원을 제시함으로써 두 가지 면역 유형에서 중요한 역할을 합니다. 신장 IRI에서 선천성 면역과 후천성 면역 모두의 관련성을 뒷받침하는 증거가 최근 몇 년 동안 축적되었습니다. 이 리뷰는 허혈 유발 AKI의 면역 기전에서 새로운 개념의 일부를 강조할 것입니다.(급성신장손상).
신혈관
내피신장 IRI의 초기 사건 중 하나는 내피가 활성화되어 혈관 투과성이 증가하여 백혈구가 신장으로 유출되는 것을 촉진하는 것입니다. Brodskyet al. [8]은 신장 IRI 후, 구심성 세동맥으로부터 내피 세포의 손실 및 내피 세포 접촉의 중단이 있었고, 내피 세포의 전달을 통해 또는 스핑고신{3}}인산염 유사체 전구 약물 치료를 통해 역전된 효과가 있음을 보여주었습니다. , FTY-720 [9]. IRI는 신장 혈관계의 내피 세포층 무결성의 변화 외에도 백혈구-내피 세포 상호작용을 촉진하는 접착 분자의 발현을 상향 조절합니다. 세포내 접착 분자 1(ICAM{8}})의 발현은 IRI 후 1시간까지 신장에서 증가하고 ICAM{10}}이 결핍된 마우스는 신장 IRI로부터 보호됩니다[4]. 내피 세포에 대한 백혈구 부착은 염증 및 세포 손상의 확장으로 이어집니다. 또한, 신장 내피 세포는 염증이 있는 신장에서 대식세포 모집을 매개하는 대식세포에서 고도로 발현되는 CX3CR1 수용체에 대한 리간드인 CX3CL1(프랙트알킨)의 발현을 상향 조절하고 중화 CX3CR1로 전처리합니다. mAAKI의 심각성 감소(급성신장손상)[10]. 따라서 내피는 백혈구 축적을 촉진하여 신장 손상에 대한 염증 반응에서 중요한 초기 역할을 합니다.
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신세뇨관
상피 여러 연구에서 관상 상피 세포(TECs)가 신장 IRI에서 염증 촉진 역할을 한다는 것이 입증되었습니다. 일반적으로 신장의 근위세뇨관을 둘러싸고 있는 상피세포는 기저외측막에서 보체 억제제 Crry를 우선적으로 발현한다[2]. Afterrenal IRI에서 Crry는 세포의 기저외측 표면에서 재분배되어 관상 상피에 C3가 침착되도록 합니다[2]. 근위세뇨관 Crry 발현에 대한 보호 역할을 지원하기 위해 Crry가 결핍된 생쥐는 신장 IRI에 더 취약합니다[2]. 대체 경로에 의한 보체 활성화는 전염증성 케모카인 대식세포 염증 인자의 생산에 필요합니다{6 }} (MIP-2) 및 IRI 후 신세뇨관 상피에 의한 케모카인 유래 케모카인(KC) [11]. 이 케모카인은 호중구와 대식세포를 손상된 신장으로 유인합니다. 또 다른 최근 연구에서는 IRI 후 TEC에서 toll-like receptor 4(TLR4)가 상향 조절되고 TLR4 onkidney parenchymal cell의 결핍이 골수 유래 세포의 TLR4 결핍보다 신장 IRI를 예방하는 데 더 효과적이라는 것이 입증되었습니다[12]. TLR은 선천성 면역의 활성화에 중요한 손상 동안 방출되는 병원체 및 숙주 물질의 모티프를 검출하는 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. TLR4 결핍은 염증성 사이토카인과 케모카인의 IRI 유도 생성을 둔화시키고 대식세포와 호중구 축적을 억제합니다[12]. 유사한 연구에서 골수 키메라를 사용하여 신장 실질 세포에 대한 TLR2 발현의 결핍이 신장 IRI를 억제했으며, TLR2-/- 마우스에서 신장 전 염증성 사이토카인 생성이 야생형 대조군에 비해 감소되었음을 보여주었습니다[13]. 고이동성 그룹 B1(HMGB1), 열 충격 단백질, 히알루로난 및 손상된 조직에서 방출된 비글리칸은 TLR을 활성화하고 생존 유전자 또는 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 발현을 조절하는 전사 인자의 다운스트림 활성화를 유도합니다. 내피 세포 및 상피 세포에서 발현되는 TLR은 MyD{28}}의존 및 독립 경로를 통해 신장 IRI에 관여합니다[14]. 이 연구는 AKI의 염증에서 신장 내피 및 상피 세포의 중요한 역할을 강조합니다.(급성신장손상).
호중구
호중구는 손상에 빠르게 반응하고 선천성 면역의 중요한 매개체입니다. 호중구가 혈관 내피에 부착되는 것은 허혈성 조직에 대한 손상 개시의 중요한 초기 과정입니다. 호중구는 식균 작용을 통해 침입하는 병원체에 반응하거나 반응성 산소 종을 생성하는 프로테아제 및 기타 효소를 포함하는 과립을 방출합니다. 염증 상태에서 호중구 탈과립은 염증 조직의 정상적인 자가 세포의 파괴로 이어질 수 있습니다. inmouse 모델인 신장 IRI의 특징 중 하나는 허혈 후 신장에 호중구가 축적되고[3,4,12], 호중구가 고갈되면 AKI가 예방됩니다.(급성신장손상)[4]. 우리 연구실에서는 불변 NKT(iNKT) 세포의 상류 활성화를 차단하면(아래 참조) IFN{1}의 신장 축적이 생쥐에서 IRI 후 호중구 및 신장 기능 장애를 생성하는 것을 방지할 수 있음을 입증했습니다. 이러한 연구는 IRI 유도 AKI의 널리 사용되는 쥐 모델에서 신장 기능 장애의 발병기전에 호중구가 관여함을 시사합니다(급성신장손상). 또한, 호중구 활성화 및 침윤은 iNKT 세포와 같은 다른 백혈구에 의해 통제될 수 있습니다. 대조적으로, 다른 종(토끼 및 쥐)에 대한 연구에서는 경증 또는 중증의 신장 IRI에서 광범위한 호중구 축적 또는 호중구 고갈의 보호 효과가 보고되지 않았습니다[15].
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대식세포
대식세포그들은 혈액의 단핵구에서 파생되며 그들의 역할에 따라 명명됩니다. 대식세포는 식세포작용에 더하여 다른 백혈구의 활동을 자극할 수 있는 염증유발 사이토카인을 생성합니다[Li and Okusa, unpubl. 데이터; 16 ]. 대식세포는 호중구 직후(재관류 후 1시간 이내) 손상된 신장에 침투하며, 이 침투는 CCR2에 의해 매개됩니다[Li and Okusa, unpubl. 데이터] 및 CX3CR1 신호 경로 [10]. 이 대식세포는 고유한 F4/80lowLy6ChighGR{10}}과 CX3CR1low '염증' 표현형을 가지고 있습니다[Li and Okusa, unpubl. 데이터; 16]. 신장 IRI 전에 리포솜 클로드로네이트를 사용한 신장 및 비장 대식세포의 고갈은 AKI를 예방했습니다.(급성신장손상)AKI 재구성된 대식세포의 입양 전달(급성신장손상)[5]. 유세포 분석에 의한 신장 침윤 대식세포의 세포내 사이토카인 염색은 이러한 백혈구가 사이토카인 IL{1}}, IL{2}}, IL{3}}p40/70 및 TNF-[Li 및 Okusa, 공개 취소 data].또 다른 연구에서는 IRI 4시간 후 제자리 교잡에 의해 신장 외부 수질 간질 대식세포에서 IL-6 발현을 확인했습니다[16]. iNKT 세포 및 호중구로부터 IFN-의 증가된 풍부는 IRI 초기에 대식세포 활성화를 위한 강력한 자극을 제공합니다.
수지상 세포
DC는 선천성 면역과 적응 면역과 AKI에서의 역할 사이의 중요한 연결 고리입니다.(급성신장손상)완전히 이해되지 않습니다. CD11c + MHC 클래스 II + DC는 정상 마우스 신장에서 가장 풍부한 백혈구 하위 집합으로 신장 면역 및 염증에 중요한 역할을 함을 시사합니다. 자극 시 DC는 높은 수준의 클래스 II 주요 조직적합성 복합체(MCH 클래스)를 특징으로 하는 성숙한 세포 유형으로 전환될 수 있습니다. II) 및 공동-자극 분자 및 낮은 식세포 능력. 성숙한 DC는 T 세포 활성화에 특화되어 있습니다. 그러나 DC는 염증 유발 인자를 방출하고 CD40-CD40L을 통해 NKT 세포와 상호 작용하고 CD1d 분자를 통해 당지질을 제공하여 iNKT 세포를 활성화함으로써 선천성 면역 반응에서도 중요합니다. Donget al. [17]은 IRI 후에 신장 DC가 전염증성 사이토카인/케모카인 TNF, IL{8}}, MCP{9}} 및 RANTES를 생성하고 IRI 이전에 DC가 고갈되면 TNF의 신장 수준이 유의하게 감소한다는 것을 입증했습니다. IRI 이후에 생산됩니다. IL{10}} 및 이의 새로운 가족 구성원인 IL{11}}은 주로 활성화된 DC 및 대식세포에서 생성되며, 대식세포 활성화 및 호중구 동원과 관련된 다운스트림 사이토카인 IFN- 및 IL{13}}은 면역 반응을 증폭시킬 수 있습니다. 신장 재관류 후. 이러한 결과는 AKI에서 DC의 타고난 반응에 대한 역할을 제안합니다. 별도의 연구에서 DC는 IRI 후 신장 배수 림프절로 이동하고 항원 특이적 방식으로 T 세포 증식을 유도하여 IRI에 대한 적응 면역 반응에 신장 DC를 연루시키는 것으로 나타났습니다[18]. 이러한 연구는 DC가 허혈 유발 AKI에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 제안하지만, IRI 유발 AKI에서 특정 DC 고갈의 효과를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. DC 특이적 표면 단백질 CD11c가 인간 디프테리아 독소 수용체(CD11c-DTR 마우스)에 접합된 유전자 조작 마우스의 사용은 DC 고갈 연구를 촉진하고 IRI에서 신장 DC의 역할에 대한 더 많은 통찰력을 제공해야 합니다.
림프구
림프구는 적응 면역의 주요 매개체입니다. APC에 의한 항원 제시는 충분한 공동 자극의 존재하에 제시된 항원에 특이적인 αT 세포 수용체(TCR)로 T 세포의 확장 및 활성화를 유발합니다. B 세포는 항원 제시가 필요하지 않습니다. 오히려, 그들은 삼켜서 처리하는 가용성 항원을 인식하여 동일한 항원에 대해 특이적인 TCR을 가진 toT 세포를 제시합니다. B 세포와 T 세포의 상호 작용은 B 세포를 자극하여 항원에 특이적인 항체를 생성합니다. 다른 항원은 T 세포 참여 없이 항체 생산을 유도할 수 있습니다. 신장 IRI의 발병기전에서 T 세포의 역할은 특정 유형의 림프구가 결여된 다양한 마우스 모델에서 확립되었습니다[6,19]. nu/nu 마우스(CD4 및 CD8 T 세포 결핍)에서 혈청 크레아티닌 수준 및 신장 조직학으로 측정한 IRI는 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소했습니다[19]. CD4 + T 세포만 포함하고 그렇지 않은 nu/nu 마우스 재구성 CD8 + T 세포 단독으로 IRI 후 스키드니 손상을 회복합니다[19]. 또한, RAG{10}}-/- 마우스(B 및 T 세포가 모두 결여됨)도 IRI로부터 보호되고 야생형 마우스에서 CD4와 T 세포의 입양 전달은 손상을 재구성합니다[6]. 중요하게도, IFN--/- 마우스로부터 CD4 + T 세포의 전달은 이 모델에서 부상을 재확립하는 데 실패했습니다[6]. 이러한 결과는 CD4 + T 세포, 특히 이들 세포에 의해 생성된 IFN-이 IRI의 초기 단계를 매개한다는 것을 시사합니다.
B 세포가 결핍된 마우스(μMT 마우스)도 IRI로부터 보호됩니다[20]. 그러나 정제된 B 세포를 다시 이들 마우스에 이식해도 허혈 후에 신장 손상이 회복되지 않습니다[20]. 반면에, 야생형 마우스로부터의 혈청 전달은 혈청 전달이 없는 μMT 마우스에 비해 IRI 후 더 높은 혈청 크레아티닌 값을 초래합니다[20]. 저자는 순환 인자, 아마도 면역글로불린의 결핍이 B 세포 결핍 마우스에서 관찰되는 보호의 원인이 될 수 있다고 제안합니다.
다른 연구자들은 RAG{0}}-/- 마우스[21,22]에서 IRI로부터의 보호 부족을 보고했습니다. Burne-Taney et al. [22]는 RAG-1-/- 마우스가 IRI로부터 보호되지 않은 반면, T 또는 B 세포만으로 재구성된 RAG-1-/- 마우스는 보호된다고 보고했습니다. RAG-1-/- 마우스를 사용한 결과에서 실험실 간의 불일치에 대한 이유는 현재 명확하지 않으며 균주 차이로 설명할 수 없습니다[21,22]. 일부 모델에서는 T 및 B 세포 결핍이 결합되어 선천 면역 반응이 증가할 수 있습니다[22].
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불변의 자연 킬러
T 세포여러 연구에서 CD4 + T 세포가 신장 IRI에 관여한다는 것이 입증되었습니다(위 참조). 그러나 기존의 CD4 + T 세포는 T 세포 처리에 2-4일이 필요한 항원 특이적 적응 면역에서 역할을 하는 것으로 생각됩니다. IRI 후의 신속한 선천적 면역 반응을 설명할 수 없는 시간 경과. NKT 세포는 표면 수용체와 기능적 특성을 기존 T 세포 및 NK 세포와 공유하는 T 림프구의 고유한 하위 집합입니다. 불변 NKT 세포는 NK 세포 마커 NK1.1. 기존의 T 세포와 달리 NKT 세포 TCR은 고전적인 MHC 클래스 I 또는 II가 제시하는 펩타이드 항원과 상호작용하지 않고, 오히려 클래스 I 유사 분자인 CD1d가 제시하는 당지질을 인식합니다. 당지질인 갈락토실세라마이드(galactosylceramide)는 iNKT 세포의 가장 효율적인 활성화제입니다. iNKT 세포의 가장 놀라운 특성은 Th{16}}유형(IFN-, TNF) 및 Th{18}}유형(IL{19}}, IL{20 }}) 1-2시간 이내에 동시에. 활성화 후 iNKT 세포에 의한 빠른 반응은 DC, 조절 T 세포, NK 및 B 세포는 물론 기존의 T 세포의 기능을 증폭 및 조절할 수 있어 선천 면역과 적응 면역을 연결할 수 있습니다. 우리 실험실의 최근 발견에 따르면 초기 IRI(재관류 후 30분)는 활성화된 CD4 + CD69 + 세포를 증가시키고 신장에서 iNKT 세포를 생성하는 IFN의 수가 3시간의 재관류에 의해 상당히 증가한다는 것입니다. 가짜 수술 마우스와 비교[3]. 이 시점에서 IRI 신장에서 IFN-플러스 호중구 모집도 유의하게 증가합니다. 항-CD1dmAb를 사용한 NKT 세포 활성화의 차단, 야생형 마우스에서 항-NK1.1 mAb를 사용한 NKT 세포 고갈, 또는 iNKT 세포 결핍 마우스(J 18-/-)의 사용은 IFN{{ 39}}IRI 후 호중구 생성 및 AKI 예방(급성신장손상)[삼]. (1) CD4 + T 세포 결핍 마우스에서 관찰되는 보호 시점과 기존의 T 세포 활성화 시점 사이에 큰 단절이 있다는 점을 감안할 때, (2) IFN- -/- CD4 + T 세포는 손상을 재구성하지 않습니다. RAG-1-/- 마우스 및 (3) 마우스 CD4 + T 세포 집단에는 몇 시간 내에 활성화될 수 있는 iNKT 세포가 포함되어 있습니다. 현재 연구 결과는 iNKT 세포가 신장 IRI에서 초기에 작용하는 CD4 + 세포 유형의 주요임을 시사합니다. . CD1d 제한된 NKT 세포에는 I형 NKT(iNKT) 세포 및 II형 NKT 세포가 포함됩니다. 신장 IRI에서 typeII NKT 세포의 역할은 조사되지 않았습니다.
결론
지난 10년 동안 AKI에서 염증의 역할에 대한 많은 새로운 개념(급성신장손상)등장했습니다(그림 1). 그 중에는 신장의 내피 및 상피 세포의 염증전 변화가 있습니다. 또한, 보체, TLR 및 수많은 사이토카인과 케모카인이 신장 손상에 대한 면역 반응을 증폭시키는 데 분명히 관여합니다. 신장 IRI에서 선천 면역과 후천 면역 사이의 복잡한 상호 작용은 아직 완전히 이해되지 않았지만 이 분야에서 발전이 이루어졌습니다. AKI의 마우스 모델에서 호중구, 대식세포, T 및 B 및 NKT 세포에 대한 중요한 초기 역할이 확립되었습니다.(급성신장손상). 마지막으로, 이러한 새로운 개념은 AKI에 대해 임상적으로 관련된 치료 전략 개발을 위한 새로운 목표로 이어질 수 있습니다.
그림 1.
AKI에서 골수 유래 및 신장 세포의 염증 역할(급성신장손상). 허혈 재관류는 백혈구, 내피 세포 및 세뇨관 상피 세포의 변화를 유도하여 신장 염증을 유발하고 AKI를 중재합니다.(급성신장손상). iNKT 세포[3], 호중구(PMN[3,4,12]), 대식세포(MØ[16])와 같은 골수 유래 세포는 신장에 축적되어 활성화되어 전염증성 사이토카인(즉, IFN - iNKT 세포 및 PMN에 의한 생산 [3]). 내피 세포는 IRI에 의해 손상되어 혈관 투과성을 증가시키고[8,9] ICAM{11}}[4] 및 프랙트알킨[10]과 같은 접착 분자의 발현을 유발합니다. 이러한 변화는 신장에서 백혈구 축적을 촉진합니다. 신장 수지상 세포는 사이토카인과 케모카인을 생성하고[17] 신장 배수 림프절로 이동하고 항원을 T 세포[18]에 제시합니다. 관형 상피 세포는 증가된 보체 침착을 나타내고[2] 손상된 신장에서 케모카인과 사이토카인 생성을 매개하는 톨 유사 수용체(TLR[12,13])의 발현을 상향 조절합니다[{20}}]. 각 세포 유형의 변화는 신장 IRI 후 염증 촉진에 관여하는 다른 세포에 직간접적으로 영향을 미칩니다. 신장과 골수 유래 세포, 선천 면역과 적응 면역 사이의 이러한 상호 작용은 AKI와 관련된 염증의 복잡한 특성을 보여줍니다.
감사의 말
이 작품은 국립 보건원 RO1 DK56223, RO1 DK62324 및 RO1DK06595의 보조금으로 지원되었습니다.
Cistanche{0}}급성 신장 손상
보낸 사람: ' 염증급성 신장 손상' 에 의해Gilbert R. Kinsey et al.
---네프론 특급 네프롤. 2008년 ; 109(4): e102–e107. 도이:10.1159/000142934
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