염증, 림프계 및 심혈관 질환: 만성 신장 질환에 의한 증폭

추상적인

검토 목적—신장 질환독소와 염증 요인을 생성하는 장내 미생물의 구성과 대사를 강력하게 조절합니다. 이러한 유해 요인의 주요 경로는 혈관과 신경입니다. 림프관은 간질액, 거대분자, 세포의 제거를 담당하지만, 그 여부와 방법에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.신장 손상장 림프 네트워크에 영향을 미칩니다.

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최근 조사 결과—신장 손상장의 림프관 형성을 자극하고 림프 내피 세포를 활성화하며 장간막 림프 흐름을 증가시킵니다. 신장 손상 동물의 장간막 림프에는 사이토카인, 면역 세포, 이소레부글란딘(IsoLG), 반응성이 높은 디카르보닐 및 아포지단백질 AI(apoAI)의 수준이 증가되어 있습니다. IsoLG는 회장에서 증가됩니다.신장이 손상된 동물, 골수과산화효소에 노출된 장 상피 세포는 더 많은 IsoLG를 생성합니다. IsoLG 변형 apoAI는 림프관 수축을 직접적으로 증가시키고 림프 내피 세포를 활성화시킵니다. 카르보닐 제거제 처리에 의한 IsoLG 억제는 신장 손상 동물의 장 림프관 형성을 감소시킵니다. 우리 그룹과 다른 사람들의 연구에서는 신장과 심장 사이의 혼선에서 새로운 매개체(IsoLG 변형 apoAI)와 새로운 경로(장 림프 네트워크)가 제시되었습니다.

요약 - 신장 손상은 장의 림프관 형성을 활성화하고 장에서 생성된 IsoLG와 관련된 메커니즘을 통해 림프 흐름을 증가시킵니다. 데이터는 신장 장-심장 축의 새로운 경로를 식별하고신장 질환-장 장애를 유발하여 다음과 같은 주요 부작용을 줄일 수 있습니다.신장 장애, 즉 심혈관 질환.

키워드만성 신장 질환; 장; 림프계;면역 활성화; 이소레부글란딘

소개 염증은 심혈관 질환의 주요 매개체입니다

심혈관 질환(CVD)은 전 세계적으로 사망의 주요 원인이며, 심장마비와 뇌졸중을 초래하는 죽상동맥경화증이 가장 흔한 증상입니다. 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)은 죽상동맥경화증과 CVD 발병의 핵심입니다. 그러나 지질 저하 요법은 죽상동맥경화증에 큰 이점을 제공하고 CV 사건을 효과적으로 감소시키지만 상당한 잔여 위험이 지속됩니다[1]. 지난 20년 동안 고전적인 "잔류 콜레스테롤 위험"은 "잔류 염증 위험"으로 대체되었습니다. 변화하는 개념은 염증이 죽상경화성 CVD의 중요한 동인임을 입증하는 풍부한 실험, 역학 및 임상 시험 데이터를 반영합니다. 동물 연구와 임상 연구 결과에 따르면 염증 세포는 CVD의 시작과 진행에 중요한 역할을 합니다[2]. 동맥 내막에 콜레스테롤이 함유된 대식세포가 축적되는 것은 죽상동맥경화성 지방선 형성의 특징입니다[3]. 호중구와 T 및 B 세포 림프구의 후속 침윤은 플라크 파열 및 이에 따른 급성 CVD 사건에 대한 취약성을 결정합니다. 염증 세포는 플라크의 성장과 안정성을 결정하는 다양한 인자와 내피 세포를 활성화하고 국소 염증 반응을 지속시키는 추가 백혈구를 모집하는 전염증성 사이토카인을 방출합니다. 사이토카인은 또한 평활근 세포 증식과 세포외 기질의 침착을 자극할 뿐만 아니라 콜라게나제를 자극하여 섬유막을 분해하고 콜라겐 합성을 감소시켜 급성 임상 CVD 사건으로 나타나는 파열에 대한 플라크 민감성을 증가시킵니다.

지질 강하 스타틴을 사용한 집중 치료에 대한 연구에서는 더 나은 심혈관 결과를 보여주었고 염증 표지자, 특히 C 반응성 단백질(CRP) 및 IL-1을 포함한 인터루킨(IL)을 낮추는 능력도 밝혀냈습니다[2]. CRP는 염증 증가의 동인이자 지표 역할을 하는 전신 염증의 민감한 지표입니다. CRP의 혈청 수준은 향후 죽상동맥경화성 CVD 사건의 위험과 높은 상관관계가 있습니다. 인터루킨-1은 IL-6의 생성을 자극하고 이는 다시 CRP의 생성을 자극합니다. 심근경색증 및 CRP 수준 > 2mg/L인 환자를 대상으로 한 랜드마크 Canakinumab 항염증 혈전증 결과 연구(CANTOS) 임상 시험에서는 IL{8}} 선천 면역 경로를 표적으로 하는 단클론 항체 Canakinumab을 4년 동안 투여한 것으로 나타났습니다. 몇 년 동안 위약에 비해 재발성 심혈관 사건 발생률이 현저히 낮았습니다[4]. 치료 중 높은 민감도(hs)-CRP 수준 < 2 mg/L를 달성한 환자가 가장 큰 혜택을 받았습니다. 기준선보다 지질 수치가 감소하지 않은 채 유익한 효과가 관찰되어 "죽상동맥경화성 CVD의 염증 가설"이 발전했습니다. 다른 항염증제를 사용한 연구는 염증 가설을 더욱 확고히 했습니다.

콜히친심혈관COLCOT(Outcomes Trial)에서는 항염증제인 콜히친(colchicine)을 테스트한 결과 심혈관 사건, 특히 관상동맥 재개통이 필요한 뇌졸중 및 협심증 위험이 크게 감소한 것으로 나타났습니다[5]. Low-Dose Colchicine 2(LoDoCo2) 시험에서는 저용량 콜히친이 심혈관 사망, 비시술적 심근경색(MI), 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 관상동맥 재개통의 일차 복합 종료점을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다[6]. 카나키누맙과 콜히친은 매우 다른 약물이지만 둘 다 죽상동맥경화반을 포함하여 염증을 매개하는 다단백질 복합체인 NLRP3 인플라마솜을 표적으로 합니다[7]. NLRP3의 조립 및 활성화는 변형된 지질단백질, 콜레스테롤 결정, 지질다당류 및 활성 산소종을 포함한 여러 가지 동맥경화 유발 자극에 의해 준비됩니다. 카나키누맙과 콜히친은 서로 다른 수준의 NLRP3 경로에서 작용하지만, NLRP3의 핵심 관련성은 p38 미토겐 관련 단백질(MAP) 키나제 억제제와 같은 다른 염증 경로를 표적으로 하는 항염증제를 사용한 실패한 임상 시험에 의해 강조됩니다. 분비성 또는 지질단백질 관련 형태의 포스포리파제 A2(sPLA2 및 Lp-LPA2) 및 메토트렉세이트를 사용한 퓨린성 신호 전달 억제. 종합적으로, 이러한 발견은 IL-1, IL-18 및 다운스트림 효과기 IL-6을 포함하는 NLRP3 인플라마솜 경로의 매개체가 CVD를 감소시키는 매력적인 표적이라는 아이디어를 뒷받침합니다.

죽상동맥경화증 외에도관상동맥 질환, 허혈 또는 혈역학 과부하로 인한 심부전으로 인한 CVD도 염증/면역 시스템에서 중요한 기여를 합니다[9]. IL{2}}, TNF- 및 CRP를 포함한 준임상적 염증의 바이오마커는 지역사회에서 심부전 사건을 예측하고 확립되었지만 안정적인 심부전 환자와 급성 보상부전 환자의 결과를 예측합니다. 심부전 [10, 11]. 급성 및 만성 심부전이 있는 동물 모델과 환자에서는 대식세포, 비만 세포, B 세포를 포함한 세포 성분뿐만 아니라 전염증성 사이토카인(TNF, IL{{7})을 포함한 면역 반응의 비세포 성분으로 심근 침윤이 증가했습니다. }ß 및 IL-6) ​​[12]. 심부전은 또한 Toll 유사 수용체(TLR), RIG-I 유사 수용체(레티노산 유도성), NOD 유사 수용체(NLR) 및 심근세포, 내피 세포 및 조직의 NLRP3 염증복합체를 포함한 패턴 인식 수용체를 증가시킵니다. 상주 면역 세포. 염증을 표적으로 하는 진행 중인 전임상 시험에서는 소분자 CCR2 길항제, 항-CCR2 항체 128,129, CXCR3-CXCL9/CXCL10 경로 길항제를 비롯한 항사이토카인 요법, 항염증 요법, 면역조절 요법 및 자가면역 반응을 겨냥한 전략을 사용하고 있습니다. T 세포를 표적으로 삼는 항체 기반 치료제로서 [9]. 흥미롭게도 CANTOS 연구의 하위 분석에서는 canakinumab이 심부전의 임상 결과를 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 IL{32}}β 억제가 심부전 환자에게 도움이 될 수 있다는 생각을 뒷받침합니다[13]. 죽상동맥경화성 CVD 환자와 마찬가지로 hsCRP가 가장 많이 감소한 환자에게서 심부전으로 인한 입원 위험이나 심부전 관련 사망 위험이 가장 크게 감소한 것으로 관찰되었습니다.

선천성 심장 질환은 림프 이상으로 이어질 수 있습니다. 압력 구배에 따라 간질액 형성과 림프 매개 체액이 심혈관계로 복귀됩니다. 선천성 심장병은 종종 중심 정맥압을 증가시켜 흉관에서 림프 배수를 방해할 수 있습니다. 이러한 구조적 이상은 또한 비정상적인 혈류역학을 야기하여 혈관 네트워크의 정수압을 증가시키고 결과적으로 이미 손상된 배수 시스템에서 간질액 축적을 증가시킬 수 있습니다. 결과적으로 선천성 심장 결함이 있는 환자, 특히 단심실 결함이 있는 환자는 단기 및 장기 결과에 심각한 영향을 미치는 림프계 합병증이 발생할 수 있습니다[31]. 특히 폰탄과 같은 완화적 시술을 받는 선천성 심장질환 환자의 약 13%에서 림프액과 단백질이 장으로 누출되는 것이 특징인 생명을 위협하는 질환인 단백질 소실성 장병증(PLE)이 발생합니다[32]. 중심정맥압이 상승하면 림프 생성이 증가하고 흉강 내 림프 배수가 손상되어 장 림프관이 확장되고 림프액과 단백질이 장 내강으로 누출되는 것으로 가정됩니다[33]. 흥미롭게도 PLE가 발생한 폰탄 환자의 대다수는 장 상피의 밀착 연접을 파괴하고 단백질 누출에 기여하는 것으로 알려진 사이토카인인 IFN- 및 TNF- 수준이 상승했습니다[34]. 마찬가지로, 폰탄 환자에서 드물지만 심각한 합병증인 플라스틱 기관지염은 폐 림프관이 확장되고, 단백질이 풍부한 림프가 폐에 부적절하게 축적되어 굳어져 기도 내강을 막는 플라스틱 같은 캐스트를 형성하는 것이 특징입니다. 염증 매개체가 폐 상피를 파괴하여 림프액이 기관지로 누출되기 쉽게 만드는 것으로 추측되기 때문에 염증도 이 질병의 진행에 기여할 수 있습니다[32].

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