신장 질환 환자의 유전자 검사 검토: 신장 표현형 그룹 전반에 걸쳐 평가된 단일 뉴클레오티드 변이 및 카피 수 변이의 진단 수율

추상적인유전성 신장 질환다양한 장애 그룹으로 구성됩니다. 이들은 대략 표현형 그룹의 선천적 기형으로 나눌 수 있습니다.신장과 요로, 섬모병증, 사구체병증, 결석 장애, 세뇨관간질 신장 질환 및 세뇨관병증. 많은 병인이 말기 신장 질환으로 진행될 수 있는 만성 신장 질환으로 이어질 수 있습니다. 각각의 개별 질병은 드물지만 이러한 유전 질환을 종합하면 신장 질환 사례의 상당 부분을 차지합니다. 대규모 병렬 시퀀싱이 도입되면서 유전자 검사의 접근성이 높아졌지만 진단 수율에 대한 포괄적인 분석은 부족합니다. 이 검토에서는 체계적인 문헌 검색을 통해 115개의 기사가 포함된 전체 범위의 신장 질환 표현형에 대한 유전자 검사의 진단 수율에 대한 개요를 제공합니다. 진단 수율에 영향을 미칠 수 있는 환자, 테스트 및 코호트 특성이 강조됩니다. 복제수 변이의 검출과 진단 수율에 대한 기여도는 모든 표현형 그룹에 대해 설명됩니다. 또한, 유전자 진단이 환자와 가족에게 미치는 영향을 진단할 수 있으며,학의, 예측은 다음을 통해 표시됩니다.포함된 기사. 이 검토를 통해 임상의는 환자의 신장 질환에 대한 유전적 원인을 찾을 수 있는 사전 확률을 추정할 수 있습니다.

키워드:만성콩팥병, CNV,진단 수율, 유전자 검사, MPS, 신장발생, 검토

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1|소개

유전성 신장 질환개별적으로는 거의 드물지만 함께 발생하는 빈도가 높고 중요하게 확립되는 이질적인 장애 그룹을 형성합니다(Groopman et al., 2019). 신장질환 환자의 유전적 원인을 규명하는 것은 환자와 그 가족 모두에게 필수적입니다. 환자의 경우 유전 진단을 통해 병인에 대한 지식, 맞춤형 치료, 예후 및 가족 계획 옵션에 대한 상담 가능성을 얻을 수 있습니다. 가족 구성원은 증상 전 검사 및 선별 검사 옵션에 관해 상담을 받을 수 있습니다. 생체 관련 신장 기증에는 유전자 진단도 중요할 수 있습니다. 유전성 신장 질환은 다양한 범주로 구분될 수 있습니다(Hildebrandt, 2010). 중요한 임상적 증상은 질병 부담이 높은 말기 신장 질환(ESKD)으로 진행될 수 있는 만성 신장 질환(CKD)입니다(Coresh, 2017). 많은 병인이 이러한 최종 공통 종점으로 이어질 수 있습니다(Groopman et al., 2019). 전반적으로, 유전성 신장 질환에서 여러 유전자의 병원성 변이는 단일 표현형(유전적 이질성)을 유발할 수 있으며, 특정 유전자의 병원성 변이는 여러 임상적 발현(다발성)을 나타낼 수 있습니다(Stokman et al., 2016).

이전에 차세대 염기서열분석으로 불렸던 대규모 병렬 염기서열분석(MPS)의 도입으로 단일유전자 신장질환(MKD)에 대한 테스트가 더 쉽게 이루어지고 그에 따라 MKD를 더 쉽게 진단할 수 있게 되었습니다. 이로 인해 많은 새로운 통찰력이 생겼지만, 표현형 전반에 걸쳐 진단 수율에 대한 포괄적인 분석이 부족합니다. 특정 환자에서 유전자 검사의 가능한 진단 수율을 추정하는 것은 유전자 검사를 수행할 때 단일 유전자 질환을 진단할 가능성을 결정하는 데 필수적입니다. 이 추정 수율은 비용, 가용성과 같은 요소뿐만 아니라 가족 계획이나 생활 관련 신장 기증과 관련된 환자 및/또는 부모의 특정 요구 사항과 함께 유전자 검사와 관련된 공유 의사 결정을 알려줍니다. 여러 연구에서 잠재적으로 유전성 신장 질환 표현형에 대한 유전자 검사의 다양한 진단 수율이 보고되었습니다. 보고된 다양한 진단 결과는 (a) 환자 특성, (b) 유전자 검사 특성 및/또는 (c) 코호트 특성의 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 진단 결과에 영향을 미칠 수 있는 환자 요인은 양성 가족력, 신장 외 특징, 증후군 발현, 질병의 조기 발병 및 ESKD의 존재를 포함한 중증 질병입니다(Knoers et al., 2022). 보고된 수율에 영향을 미칠 수 있는 테스트 특성은 분석된 유전자의 수(모든 유전자(엑솜) 또는 최대 게놈 전체로 확장), 복제 수 변이(CNV)를 평가하는지 여부, 어려운 게놈 영역에 대해 추가 테스트를 수행하는지 여부( 예를 들어, MUC1 및 PKD1의 엑손 1)뿐만 아니라 추가 변종 분류를 위해 삼중 분석(자녀 및 부모 모두 테스트) 및 분리가 수행되는지 여부도 확인합니다. 또한 코호트의 세부 사항도 중요할 수 있습니다. 임상 코호트(연속 사례)에서 표현형은 종종 덜 균질하며, 모집단은 자신의 진료소에서 볼 수 있는 환자를 더 대표할 수 있습니다. 다양한 포함 및 제외 기준이 적용되는 연구 코호트에서 환자는 종종 많은 센터에서 유전 진단이 가장 의심되는 사례로 선택되며 진단 수율 결과가 항상 진단 환경에 일반화될 수는 없습니다. 또 다른 관련 변수는 집단 크기일 수 있습니다.

이 검토에서 우리는 잠재적인 유전성 신장 질환 표현형의 전체 범위 내에서 유전자 검사의 진단 수율을 결정하는 것을 목표로 합니다. 다양한 수율에 영향을 미치는 환자, 테스트 및 코호트 특성이 강조 표시됩니다. 우리는 임상 실습에 잠재적으로 유용한 정보와 함께 다양한 출판물의 의미를 평가하는 데 도움이 될 수 있는 자세하고 미묘한 개요를 제공합니다. 또한 수집된 연구를 기반으로 유전자 진단의 임상적 영향을 강조하고 유전자 검사 접근법이 수년에 걸쳐 어떻게 발전했는지 보여줍니다.

표 1 PubMed 검색을 수행하는 데 사용된 용어 세트 j 세트 (1)과 (2)는 부울 연산자 "AND"를 사용하여 하나의 검색으로 결합되었으며, 세트 (1)과 (3) 세트 용어에 대해서도 동일하게 수행되었습니다. 제목/초록

(1) 신장, 신장, 알포트, ADPKD, ARPKD, CAKUT, 섬모병증, 신장황폐증, 신장질환*, 네프론*, 신장성, 사구체*, 우롤*, 요로, 세뇨관병증*, 신증

(2) 진단 수율 OR 수율 또는 유전자 검사 또는 WES 또는 WGS 또는 전체 엑솜 서열 분석 또는 전체 엑솜 서열 분석 또는 전체 엑솜 또는 전체 게놈 또는 전체 엑솜 또는 전체 게놈 또는 유전자 패널 또는 유전자 패널 또는 다중 유전자 패널 또는 다중 유전자 패널 또는 전체 게놈 시퀀싱 또는 MPS 또는 대규모 병렬 시퀀싱 또는 대규모 병렬 시퀀싱 또는 NGS 또는 차세대 시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱 또는 엑소믹 시퀀싱 또는 게놈 시퀀싱 또는 표적 유전자 서열* 또는 표적 서열* 또는 표적 패널*

(3) CNV OR 카피수 변이 OR 카피수 변이 OR 카피수 변이 OR SNP 어레이 OR SNP-어레이 OR 어레이-CGH OR 어레이 CGH

2|행동 양식

2.1|연구 선택

검토 질문에 답하기 위해 체계적인 문헌 검색을 수행했습니다. "모든 종류의 신장 질환에서 유전자 검사의 진단 수율은 무엇이며 어떤 환자, 코호트 및 테스트 특성이 진단 수율에 영향을 줍니까?" 이 리뷰는 리뷰 데이터베이스에 등록되지 않았습니다. PubMed 데이터베이스는 표 1에 표시된 용어를 사용하여 2021년 4월 2일에 검색되었습니다. 두 명의 검토자가 Rayyan을 사용하여 미리 결정된 포함 기준에 따라 독립적으로 기사를 선택했습니다(Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). 불일치는 합의에 의해 또는 제3의 검토자의 도움으로 해결되었습니다.

이러한 모든 포함 기준은 필수였습니다. (a) 지난 10년 동안 발표된 원본 논문, (b) 인간 참가자, (c) 보고되었거나 추론 가능한 유전자 검사의 진단 수율, (d) 일종의 신장 질환이 있는 환자, 그리고 (e) ) 관련이 없는 환자 30명 이상의 코호트. 신장암에 초점을 맞춘 기사는 제외되었습니다. 추가 기사가 눈덩이처럼 식별되어 포함되었습니다.

2.2|데이터 추출

데이터 추출은 미리 정의된 데이터 필드를 사용하여 수행되었습니다. 연구는 상염색체 우성 세뇨관간질 신장 질환(ADTKD), 선천성 신장 및 요로 기형(CAKUT), 섬모병증(상염색체 우성 다낭성 신장 질환[ADPKD] 및 기타/혼합 섬모병증으로 나누어짐)과 같은 신장 질환 표현형 그룹으로 분류되었습니다. , 사구체병증(신증후군[NS] 및 기타/혼합), 신장결석증/요로결석증, 타우병증, ESKD 및 혼합 신장 질환 표현형. 모든 연구에 대한 자세한 내용.

환자 특성, 코호트 특성 및 수행된 유전자 검사에 따라 추출되었습니다. 추출된 코호트의 세부 사항은 포함된 환자 수, 표현형 및 코호트 유형(임상 코호트 또는 연구 코호트)이었습니다. 코호트가 명확하게 정의된 임상 설정(예: 신장 이식을 받은 모든 연속 환자) 및/또는 진단 설정의 유전자 검사 결과(예: 유전자 검사를 의뢰한 모든 환자)에서 파생된 경우 코호트는 임상 코호트로 간주되었습니다. 패널 테스트). 추출된 환자의 특성에는 가족 사례 비율, 혈연 관계 비율, 신장 외 특징을 나타내는 사례 비율, 질병 발병 연령 및 ESKD가 있는 사람들의 비율이 포함되었습니다. 유전자 검사의 경우 추출된 세부 정보에는 선별된 유전자 수, 단일 뉴클레오티드 변이(SNV) 및/또는 CNV 분석이 수행되었는지 여부가 포함됩니다. 단 하나의 유전자만 평가된 경우에도 CNV 분석이 수행되는 것으로 간주되었습니다. CNV는 여기서 기존 시퀀싱으로 포착하기에는 너무 큰 삭제 또는 중복으로 정의되었습니다. CNV 분석 유형을 포함한 유전자 검사 유형(예: MPS 기반 다중 유전자 패널, 단일 염기 다형성(SNP) 어레이, 전체 엑솜 시퀀싱(WES), 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 등)을 추출했습니다. 진단 수율은 논문에서 채택되거나 데이터에서 계산되었습니다. 저자가 변형 분류에 대한 세부 사항을 지정하지 않는 한 병원성 가능성이 있는 변이체와 병원성 변이체가 진단 수율에 포함되었습니다. 이 경우 저자가 보고한 수율이 추출되었습니다. 저자가 변종을 설명하기 위해 비정상적인 용어(예: "아마도 질병을 일으키는" 또는 "잠재적으로 병원성"과 같은 병원성 [가능성이 있는] 용어가 아닌 다른 용어)를 사용한 경우 이 용어와 관련 생산량이 추출되었습니다. 각 기사의 변형을 평가하는 데 사용되는 기준도 명시되어 있습니다. 후보 유전자는 진단 수율에 포함되지 않았지만 "주목할만한" 항목에 강조 표시되었습니다. 혼합 표현형을 갖는 집단에서 표현형별로 진단 수율을 계산하고 기록했습니다. 테스트된 모집단이 파생된 코호트에 대한 세부 정보가 제공되면 더 큰 코호트에 외삽된 진단 수율도 계산되었습니다(예: 이식 환자의 특정 하위 그룹이 유전적으로 테스트된 경우 진단 수율은 전체 집단에 외삽되었습니다). 이식 환자 집단). 보고된 경우 유의성을 알 수 없는 변형이 있는 사례의 비율이 추출되었습니다. 또한 CNV만을 기준으로 수율을 계산하고 보고된 진단 수율의 몇 퍼센트가 CNV로 설명될 수 있는지 확인했습니다. 연구에서 진단 수율에 긍정적인 영향을 미치는 환자 특성이 보고되었을 때 이것이 주목되었습니다. 추가적인 관련 세부정보도 추출되었습니다. 마지막으로 진단 수율의 상위 50%를 담당하는 유전자의 수를 확립했습니다. 유전자가 단 하나의 양성 사례에 대한 책임이 있거나/또는 최종 백분율을 구성하는 여러 유전자에 대한 책임이 없는 한 책임 있는 유전자가 기록되었습니다.

2.3|데이터 시각화

코호트, 환자, 검사 특성과 표현형군별 진단 수율 결과를 요약표로 정리하여 데이터를 정리하였다. 모든 연구에 대한 보다 자세한 개요는 질병 그룹별로 별도의 표에 요약되어 있습니다. 우리는 먼저 단일 연구 내에서 진단 수율에 긍정적인 영향을 미치는 환자 특성을 살펴보고 이를 요약 표에 설명했습니다. 다음으로, 우리는 서로 다른 연구 간의 환자, 코호트 및 테스트 특성의 영향을 평가했습니다. 이러한 특성의 영향을 시각화하기 위해 SPSS(버전 26, IBM, New York, NY)를 사용하여 산점도, 상자 그림 및 원형 차트를 작성하여 모든 연구에 걸쳐 단일 연구 내 두 정량 변수 간의 관계를 살펴보았습니다. 매우 가변적인 연구에서 파생된 데이터의 과도한 해석을 피하기 위해 우리는 데이터의 시각적 표현만 묘사하고 통계 테스트를 수행하지 않기로 결정했습니다.

3|결과

PubMed 검색으로 5,361개의 논문이 검색되었습니다. 제목, 초록, 전문을 심사한 결과, 포함 기준을 충족하는 98편의 논문이 남았습니다. 스노우볼링을 통해 17개의 기사가 추가로 확인되어 포함되었습니다.

표 2는 질병 그룹별로 보고된 수확량의 개요를 제공합니다. 질병 그룹별로 연구당 환자, 테스트 및 코호트 특성이 다양한 4~25개의 기사가 포함되었습니다. 진단 수율은 각 질병 그룹 내에서 그리고 다른 질병 그룹 간에 크게 달랐습니다(표 2; 그림 1a). 우리는 CAKUT 질병 그룹에서 진단 수율이 가장 낮고 섬모병증 그룹에서 진단 수율이 가장 높으며 이 그룹 내에서 ADPKD 그룹의 진단 수율이 훨씬 더 높다는 것을 발견했습니다. 그러나 CAKUT 질병 그룹에서는 CNV만을 기준으로 가장 높은 진단 수율을 찾았습니다(그림 1b). 더 큰 집단에 대해 외삽된 수익률을 살펴보면 예상한 대로 처음에 보고된 것보다 낮은 수익률을 발견하는 경우가 많습니다(표 2). 이 값은 원래 인구에 대한 최소 진단 수율을 나타냅니다.

보충 표 1에는 질병 그룹이 더 자세히 나와 있습니다. 주목할만한 세부 정보를 포함하여 환자, 코호트 및 테스트 특성이 개별 연구별로 설명됩니다. 사용 가능한 표현형당 진단 수율(특히 혼합 신장 질환 표현형을 다루는 보충 표 1h)과 더 큰 원래 인구로 추정된 진단 수율이 포함됩니다.

5개 연구에서는 이식 수술 대기자 명단에 있거나 신장 이식을 받은 ESKD 인구에 대해 보고했습니다(보충 표 1g). 이 연구의 진단 수율 범위는 연구 당시 유전자 검사를 받은 환자의 0.5%(평가된 20개 유전자의 전체 유전자 삭제만)에서 50.9%까지였습니다. 이를 신장 이식(대기자 명단) 환자의 개별 외삽 코호트에 외삽할 때 수율 범위는 12.5~24.6%였습니다.

다양한 질병 그룹의 10개 연구에서는 원인이 알려지지 않은 신장 질환(임상적 표현형이 특정 진단을 나타내지 않는 환자)에 대해 보고했습니다. 표현형 그룹은 ADTKD(1), ESKD(3) 및 혼합 신장 질환 표현형(6)으로 구성됩니다. ADTKD에 대해 조사된 원인 불명의 가족성 신증 환자 집단의 진단율은 29.5%였습니다. 해결되지 않은 병인의 ESKD를 조사한 연구에서 진단 수율은 11.6~44.4%였습니다. 혼합 신장 질환 표현형을 대상으로 한 6개 연구에서 원인을 알 수 없는 신증 환자의 수율은 5개 연구에서 17.1~56.3% 범위였으며 한 연구에서는 0%의 수율을 보고했습니다(5명의 환자만이 원인을 알 수 없는 신증을 가졌습니다. 204명의 환자로 구성된 코호트). 표 3은 다양한 연구에서 강조된 유전자 진단의 임상적 영향을 진단 영향, 치료 영향 및 예후 영향으로 나누어 개요를 제공합니다.

그림 1 질병 범주 전반에 걸친 진단 수율. (a) 질병 카테고리별 진단 수율. "혼합 신장 질환 표현형" 그룹 내의 특정 표현형의 세분화는 해당 개별 질병 그룹에 합산되지 않습니다. 왜냐하면 이 그룹의 연구 내에서 표현형별로 환자/시험/코호트 특성을 이용할 수 없기 때문입니다. 괄호 사이에는 포함된 연구의 수가 표시됩니다. (b) 카피수 변이(CNV) 검출에만 기초한 진단 수율. 괄호 사이에는 CNV 분석을 수행한 연구의 수입니다. (c) CNV(b)에 의해 설명되는 전체 진단 수율(a)의 백분율. 괄호 안에는 총 연구 수입니다. 이는 하위 패널 (b)와 (a) 사이의 비율로, CNV 테스트가 연구당 진단 수율에 얼마나 기여했는지 보여줍니다.

3.1|진단 수율에 영향을 미치는 특성

3.1.1|환자 특성

특정 연구 내에서 진단 수율에 영향을 미치는 환자 특성을 살펴보면 여러 연구에서 긍정적인 가족력(n=18 연구), 혈연 관계(n=12), 신장외 관계를 기반으로 진단 수율에 긍정적인 영향을 보고한 것으로 나타났습니다. 표 2 및 보충 표 1에 설명된 특징(n=16), 질병의 조기 발병(n=14) 및 ESKD(n=8). 몇 가지 추가 기능도 언급됩니다. , 특정 표현형, 낮은 이식 후 재발, 스테로이드 내성 NS(SRNS) 표현형에 대한 면역억제제에 대한 반응 부족 등이 있습니다(표 2).

연구 간에 이러한 동일한 변수(가족력, 신장 외 특징, 질병의 조기 발병 및 ESKD)를 평가할 때 가족 사례의 비율이 높은 코호트와 신장 외 사례의 비율이 높은 코호트에서 진단이 수율이 더 높습니다(그림 2a,b). 그러나 우리는 혈연 비율이 높거나 ESKD 비율이 높은 코호트에서는 이와 동일한 명확한 패턴을 볼 수 없습니다(그림 2c,d). 성인 발병 사례의 비율이 높은 코호트를 살펴보면 진단 수율의 낮은 비율과 높은 비율을 모두 찾을 수 있습니다(그림 2e). 성인 발병 사례가 없는(0%) 코호트에서도 CAKUT 그룹에 의해 설명되는 저수율 연구의 상당 부분을 통해 동일한 결과를 볼 수 있습니다. CNV 분석의 중요성은 성인 발병 질환에 비해 소아 발병 질환에서 높은 진단 수율이 나타나는 그림 2f에서 강조됩니다.

3.1.2|코호트 특성

그림 3a에서는 진단 수율과 관련하여 코호트의 테스트된 환자 수를 보여줍니다. 우리는 더 큰 집단에서 진단 수율이 감소한다는 것을 발견했습니다. 임상 코호트와 연구 코호트의 진단 수율을 나타내는 상자 그림을 비교할 때 명확한 차이가 없는 것 같습니다(그림 3b). 우리는 외삽된 코호트에 대한 데이터가 항상 이용 가능한 것은 아니었기 때문에 외삽된 코호트가 아닌 테스트된 임상 코호트에서 진단 수율을 사용했습니다.

3.1.3|테스트 특성 그림 4는 연구 간 테스트 특성을 나타냅니다. 분석된 유전자의 수가 많을수록 진단 ​​수율이 낮아지는 것으로 보입니다(그림 4a). 진단 수율에 대한 시퀀싱 접근법을 연관시킬 때, 우리는 단일 유전자 테스트가 여러 유전자(2-10개)를 테스트했을 때보다 진단 수율이 낮다는 것을 발견했으며, 작은 유전자 패널에서도 동일한 결과를 발견했습니다.<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV 분석

CNV는 CAKUT, 섬모병증, 타우병증, ESKD 및 혼합 신장 질환 표현형 질병 그룹에서 가장 자주 평가되었습니다. 신결석증/요로결석증에서는 CNV가 평가되지 않았습니다. CNV 검사에만 기초한 진단 수율은 CAKUT 환자에서 가장 높았고 혼합 표현형과 섬모병증이 있는 질병 그룹이 그 뒤를 이었습니다. 진단 수율에 대한 CNV의 기여도 CAKUT 및 섬모병증 그룹에서 가장 높았습니다. 연구에서 CNV와 SNV를 모두 평가했을 때 CAKUT 및 타우병증에서 CNV의 비율이 가장 높은 것으로 나타났습니다(그림 1c). Gitelman(유사) 세뇨관병증을 유발하는 HNF1B 결실은 후자에서 CNV의 높은 비율을 설명했습니다. 다양한 CNV 테스트 접근법이 사용되었으며 단일 유전자 테스트 및 어레이 기반 CNV 테스트를 통해 가장 높은 수율을 얻었습니다(보충 그림 3).

3.2|핵심 유전자

포함된 모든 연구에서 그림 5에 표시된 것처럼 제한된 수의 유전자가 설명된 사례의 큰 비율을 담당했습니다. 우리는 최대 10개의 유전자가 해결된 사례의 최소 50%를 담당한다는 것을 발견했습니다. 종종 1~4개만 포함됩니다. 책임이 있는 유전자. 표현형 그룹 ADTKD 및 APDKD에서는 단 하나의 유전자(각각 UMOD 또는 MUC1 및 PKD1)가 단일 연구에서 보고된 수율의 50%를 담당했습니다. 그러나 다양한 신장 질환 표현형을 가진 표현형 그룹에서도 최대 10개 유전자의 변이가 진단 수율의 50%에 기여한다는 사실을 발견했습니다. 50%의 최고 수율을 담당하는 유전자가 패널(b)에 표시됩니다. 연구별 세부 정보는 보충 표 3에서 확인할 수 있습니다.

그림 2 진단 수율과 환자 특성 간의 관계를 보여주는 산점도. 범례는 이러한 특정 환자 특성에 대한 데이터를 이용할 수 있는 여러 연구를 설명합니다. 색상은 연구가 파생된 질병 그룹을 나타냅니다. 각 점은 한 연구에 대해 해당 코호트에 있는 특정 기능의 비율과 동일한 연구에서 얻은 진단 수율을 나타냅니다. (a) 진단 수율과 관련하여 긍정적인 가족력이 있는 사례의 비율. (b) 진단 수율과 관련하여 신장 외 특징이 있는 사례의 비율. (c) 진단 수율과 관련하여 혈연 가족의 사례 비율. (d) 진단 수율과 관련하여 말기 신장 질환(ESKD) 사례의 비율. (e) 진단 수율과 관련하여 성인 질병 발병 사례의 비율. (f) 복제수 변이(CNV)에만 기초한 진단 수율과 관련하여 성인 질병 발병 사례의 비율.

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