알츠하이머병의 염증, 부정적인 영향 및 아밀로이드 부담
Mar 01, 2022
Auriel A. Willette 외
추상적인
배경:우울증 증상알츠하이머질병(AD) 더 나쁜 인지 및 기능적 결과를 예측합니다. 둘 다알츠하이머질병주요 우울증 염증 과정은 세로토닌(5-HT)에서 신경염증성 키누레닌(Kyn) 경로로 트립토판 대사가 단락되는 것이 특징입니다. 현재의 연구는 알츠하이머병과 알츠하이머병 연속체에 걸친 부정적인 영향 모두에 공통적인 Kyn과 행동, 신경해부학, 신경병리학 및 생리학적 결과 사이의 연관성을 평가했습니다.
행동 양식:인지 정상 58명, 경도 인지 장애 396명, 알츠하이머병 112명알츠하이머질병Neuroimaging Initiative-1(ADNI1) 코호트, 5-HT, 트립토판 및 Kyn의 혈청 마커를 측정하고 면역학적 마커, 영향 및 기능적 결과, 베타-아밀로이드의 CSF 마커와의 관계를 조사했습니다(A). 및 타우 및 지역 회백질.
결과:더 높은 Kyn/Tryptophan 비율은 많은 염증성 마커뿐만 아니라 더 낮은 기능적 독립성 및 기억 점수와 관련이 있습니다. 더 높은 Kyn/{0}}HT 비율은 유사한 연관성을 보여주었지만 부정적인 정서 및 신경정신 장애, 실행 기능 장애 및 전반적인 인지 저하와의 강한 관계도 나타냈습니다. 또한, 회백질 위축이 해마, 전대상, 전전두엽 피질뿐만 아니라 더 큰 아밀로이드 및 총 타우 침착에서 관찰되었습니다. 마지막으로, 중재된 매개를 사용하여 여러 전염증성 인자가 부분적으로 Kyn/{2}}HT를 매개하고 무증상 A(즉, A - )가 있는 참가자의 부정적인 영향 점수를 매개한 반면, 이러한 연관성은 A 플러스 참가자에서 보완 3에 의해 완전히 매개되었습니다. .
결론:이러한 발견은 염증성 신호전달 캐스케이드가 동안 발생할 수 있음을 시사합니다.알츠하이머질병, 이는 부정적인 영향의 발병기전에 영향을 미치는 증가된 Kyn 대사와 관련이 있습니다. A와 보완 시스템은 이 과정에서 중요한 기여 요인이 될 수 있습니다.
키워드: Kynurenine 세로토닌 트립토판 염증 우울증알츠하이머질병
1. 소개
무쾌감증, 부정성 및 인지 저하를 특징으로 하는 우울 효과는 전반적인 건강을 손상시키고 여러 염증 및 대사 질환과 동반됩니다. 특히 신경 염증의 증가는 노년기의 기분과 인지 결핍을 악화시킵니다(Alexopoulos and Morimoto, 2011; Loftis et al., 2010; Moussavi et al., 2007). 최근의 증거는 염증이 주요 우울증과 같은 정신 장애의 병태생리에 잠재적인 기여자임을 뒷받침합니다. 임상 우울증은 종양 괴사 인자-(TNF-) 및 인터루킨-6(IL{7}})과 같은 기본 전염증성 사이토카인의 높은 말초 수준으로 대표됩니다(Dowlati et al., 2010). 지질다당류(LPS)와 같은 사이토카인 유도제의 투여는 동물 모델과 인간 참가자 모두에게 질병, 우울증 및 피로의 신체적 증상을 유발합니다(Dantzer et al., 2008b; Reichenberg et al., 2001). 반대로, 만성 염증 상태가 있는 환자 또는염증, 우울증의 증상을 약화시킵니다.
염증과 우울 증상 사이의 연관성은 다음과 같은 연령 관련 신경 장애의 맥락에서 특히 중요합니다.알츠하이머질병(기원 후). 알츠하이머병 환자의 약 30~40%는 경증에서 주요 우울 증상을 나타내며(Wragg and Jeste, 1989), 우울증은 전반적인 인지 능력을 촉진할 수 있습니다(Spalletta et al., 2012). 우울 증상은 인지 장애의 후속 진단과 관련이 있습니다(Barnes et al., 2012; Robinson et al., 2020). 이러한 행동 증상과 인지 결손은 내측 측두엽 및 전전두엽 영역의 신경 염증 및 위축으로 인해 발생할 수 있습니다(Lee et al., 2008). 실제로, 신경염은 노년기에 GDS(Geriatric Depression Scale)의 우울 증상에 기여합니다(van den Biggelaar et al., 2007). 또한, 이 과정은 대표적인 아밀로이드 플라크와 신경원섬유 타우 엉킴에 의해 악화될 수 있습니다.알츠하이머질병(Heneka et al., 2015; Kreisl et al., 2013) 결과는 혼합되었지만 (Streit et al., 2009). 경증 인지 장애(MCI) 또는 알츠하이머병이 있는 개인의 전반적인 인지 감퇴는 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 생체 내에서 측정한 바와 같이 측두엽의 전방 및 내측 측면뿐만 아니라 타우 병리와 관련이 있습니다(Malpetti et al., 2020 ). 평생 주요 우울증이 있지만 알츠하이머병이나 기타 인지 장애가 없는 참가자는 또한 설골과 전두부에서 약간 더 많은 아밀로이드 침착을 보입니다(Wu et al., 2014). 우연이 아닐 수도 있지만, 이 뇌 영역은 AD에서 아밀로이드 플라크의 축적을 처음으로 보여주는데, 이는 신경염증을 유발하거나 악화시킬 수 있습니다.
신경 염증에서 비롯된 여러 가지 다른 과정은 주요 우울증 및알츠하이머질병, 도파민 및 세로토닌과 같은 모노아민의 고갈을 포함합니다(Brites and Fernandes, 2015; Porter et al., 2003). 세로토닌의 고갈은 아미노산 전구체인 트립토판의 합성 결핍 또는 시냅스 수준에서 세로토닌의 재흡수 증가를 비롯한 많은 메커니즘의 결과로 발생할 수 있습니다. 정상적인 생리학적 조건에서 트립토판은 단백질 합성, 신경전달물질 형성(Schwarcz et al., 2012) 및 NAD/NADPH 합성을 통한 에너지 생산(Beadle et al., 1947)에 사용됩니다. 트립토판은 히드록실화되어 5-히드록시트립토판을 형성할 수 있으며, 이는 이후에 탈카르복실화를 거쳐 5- 히드록시트립타민(5-HT) 또는 세로토닌을 합성합니다. BMI가 높을수록 Kyn의 수치가 높아진 것으로 관찰되었으며(Favennec et al., 2015), 이는 또한 신경 염증과 관련이 있습니다. 또는 신경 염증 및 만성 스트레스(Campbell et al., 2014)는 간에서 트립토판 2,{10}디옥시게나제(TDO) 발현 및 간외 인돌아민 2,{12}} 디옥시게나제(IDO) 발현을 증가시킬 수 있습니다. 이러한 효소의 활성화는 키누레닌(Kyn) 경로를 통해 트립토판을 차단하므로 잠재적으로 세로토닌 합성을 손상시킬 수 있습니다(Dantzer and Capuron, 2017). 또한, Kyn 경로의 활성화는 우울증과 알츠하이머병 모두 동안 뇌에 축적되는 신경독성 Kyn 대사산물을 생성할 수 있습니다(Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright et al., 2005).
IDO 발현의 증가는 해마와 신피질에서 보고되었습니다.알츠하이머질병환자(Gulaj et al., 2010)와 관련이 있으며 질병의 특징 중 하나인 베타-아밀로이드(A) 플라크 부하(Guillemin et al., 2003)와 상관관계가 있습니다. 또한, 알츠하이머병 환자는 말초에서 Kyn 경로의 활성화를 보여 잠재적으로 트립토판을 5-HT 합성에 덜 유용하게 만듭니다(Widner et al., 2000). 종합하면, 이러한 발견은 알츠하이머병 및 알츠하이머병 동반 우울증의 병태생리학에서 트립토판 대사의 가능한 역할을 지적합니다. 염증에 의한 IDO의 활성화는 키누레닌 대 트립토판의 비율(Kyn/Tryptophan)로 측정할 수 있습니다. 이 비율은 염증, HIV, AD 및 암을 증가시킵니다(Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000). 뇌에서 증가된 Kyn/{8}}HT 비율은 트립토판의 Kyn으로의 대사 증가로 인한 5-HT 합성의 상대적 감소를 측정하는 데도 사용되었습니다(Miura et al., 2009).
따라서 본 연구는 Kyn 경로와 관련하여 AD와 우울증의 일반적인 행동 및 생물학적 상관 관계를 확인하기 위해 수행되었습니다. 주로, 우리는 Kyn 경로 및 세로토닌 대사의 염증 유발 활성화가 AD 스펙트럼 전반에 걸쳐 도메인 특이적 및 전체 인지 장애, 뇌척수액(CSF) 바이오마커 및 뇌 위축과 같은 AD 신경병리학적 특징에 대한 부정적인 영향에 어떻게 기여하는지 조사했습니다. . 2차 결과로 Kyn 합성, A 부하 및 염증이 상호 연결되어 있기 때문에(Guillemin et al., 2003; Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000) 중재도 사용했습니다. 및 중재 중재(Hayes, 2018)를 통해 이러한 요인 간의 연관성이 부정적인 영향 점수를 설명하는지 확인합니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 환경
현재 연구에 사용된알츠하이머질병신경 영상 이니셔티브(ADNI) 데이터. ADNI는 국립 보건원 재단을 통해 국립 노화 연구소, 제약 회사 및 재단이 부분적으로 지원하는 공공 및 민간 파트너십을 통해 임상, 영상, 유전 및 생화학적 마커를 조사하는 다기관 종단 연구입니다.
2.2. 참가자들
ADNI1 데이터는 트립토판 대사의 대사 산물 마커가 있는 인지 정상(CN) 58명, MCI 396명 및 AD 112명을 포함한 566명의 참가자로부터 얻었습니다. 관심 데이터 포함: 1) 인구 통계; 2) 프로 및 항염증성 사이토카인, A 및 신경변성 마커 tau와 같은 면역학적 마커를 포함하는 혈청, 혈장 및 CSF 바이오마커(Tosun et al., 2010); 3) 자기 공명 영상(MRI) 체적 스캔; 4) 자가 보고한 영향 및 일상 생활 활동을 포함한 신경정신과적 평가; 및 5) 신경심리학적 수행. 참가자는 프로토콜 매뉴얼(http://adni.loni.usc.edu/)에 설명된 표준화된 기준을 기반으로 방문할 때마다 임상적으로 진단되었습니다. SSRI, 콜린에스테라제 억제제 또는 NMDA 길항제를 복용하는 참가자는 이 약물이 세로토닌 대사 산물 값에 영향을 미칠 수 있으므로 교란 효과를 방지하기 위해 제외되었습니다. 이 보고서에서 ADNI1은 주요 우울증(GDS 6 이상)을 반영하는 GDS 점수와 주요 우울증의 1-2년 역사를 가진 예비 참가자를 제외했습니다.
2.3. 표준 프로토콜 승인, 등록 및 환자 동의
각 사이트의 모든 ADNI 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다. 사이트별 기관 검토 위원회는 ADNI 프로토콜을 승인했습니다.
2.4. 혈청, 혈장 및 CSF 바이오마커
Kyn, 트립토판 및 5-HT 대사산물은 Biocrates AbsoluteIDQ p180 키트와알츠하이머질병Metabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/mL) 또는 양성(A 플러스, 192 pg/mL 이하)으로 AD에 대해 임상적으로 의미 있는 아밀로이드 부하를 반영합니다(Shaw et al., 2009).
2.5. 아포지단백 e(APOE) 일배체형
University of Pennsylvania의 ADNI Biomarker Core는 APOE ε4 haplotyping을 수행했습니다. 우리는 참가자가 0 대 1 또는 2개의 APOE4 대립 유전자를 갖는 것으로 특성화했습니다.
2.6. 결과 조치
2.6.1. MRI 획득 및 전처리
T{0}}가중 MR 체적 스캔[1.25x1.25x1.25mm]은 스크리닝 방문 후 10~14일 이내에 1.5T 단위에서 획득되었으며, 연속 3D 자화가 준비된 급속 경사 에코(MP -RAGE) 다른 곳에서 설명된 스캐닝 프로토콜(Jack et al., 2008). 이미지는 FreeSurfer 4.3을 사용하여 사전 처리되었습니다(Fischl et al., 2004). 이전에 설명한 대로(Willette et al., 2015), 이 소프트웨어는 움직임을 수정하고, 데스컬을 보정하고, 편향을 수정하고, 회색과 흰색 물질을 레이블이 지정된 영역으로 분류하고, 소포합니다. 평균 회백질 부피는 주요 우울증과의 관련성 및 키누레닌 대사 산물과의 연관성에 대해 선험적으로 선택된 피질하 및 대뇌피질 관심 영역(ROI)에서 파생되었습니다(Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). ROI에는 해마, 편도체, 미상 및 피막이 포함됩니다. 여러 정면 및 대상 영역도 이전 연구(Meier et al., 2016)를 기반으로 선택되었으며, 여기에는 Superior Frontal Gyrus, Caudal Anterior Cingulate Gyrus, Medial Orbital Frontal Gyrus, Lateral Orbital Frontal Gyrus, Caudal Middle Frontal Gyrus 및 Rostral Middle이 포함됩니다. 정면 이랑. 이러한 신피질 영역에서 우리는 부피 대신 피질 두께(CT)를 조사했습니다. CT는 일반적으로 알츠하이머병 위험이 있는 참가자(Burggren et al., 2008) 또는 알츠하이머병이 있는 참가자(Querbes et al., 2009)에서 회백질 병리의 더 민감한 지표입니다.
2.6.2. 신경심리학적 평가
모든 피험자는 스캔 획득 시점에 임상 및 신경심리학적 평가를 받았습니다. 글로벌 테스트에는 임상 치매 평가 상자 합계(CDR-sob), MMSE(Mini-Mental State Examination), AD 평가 일정 – 인지 11(ADAS-Cog)이 포함되었습니다. 기억 평가에는 레이 청각 언어 학습 테스트(RAVLT)와 복합 기억 요인이 포함됩니다(Crane et al., 2012). 복합 집행 기능 점수(Gibbons et al., 2012)도 사용되었습니다.
2.6.3. 신경정신과 평가
우울 증상의 1차 결과 측정은 Geriatric Depression Scale 또는 GDS였습니다(Yesavage, 1988). GDS의 한 하위 점수는 참가자가 다른 참가자보다 기억력 문제가 더 많다고 느끼는지 여부를 물었습니다. 이 하위 점수는 ADNI에서 높은 빈도의 기억 불만으로 인해 GDS 총계에 포함되지 않았습니다. 12-항목 신경정신병 목록 설문지(NPI-Q)와 무관심/불안을 조사하는 하위 점수가 평가되었습니다(Cummings, 1997). 기능 평가 설문지(FAQ)는 간병인에 대한 의존도에 따라 10가지 일상 생활 활동을 수행하는 능력을 측정했습니다(Gunel et al., 2010). 점수가 높을수록 신경정신병적 증상이 더 심하거나 기능적 손상이 더 크다는 것을 나타냅니다.
2.6.4. 체질량 지수(BMI)
BMI(킬로그램/미터2)는 기준선에서의 체중 측정 및 스크리닝 방문에서의 키 측정으로부터 계산되었습니다.
2.7. 통계 분석
모든 분석은 SPSS 23(IBM Corp., Armonk, NY)을 사용하여 수행되었습니다. ANOVA 및 후속 LSD 테스트는 CN, MCI 및 AD 피험자 간의 대사 산물, 인지 및 기타 결과의 차이를 조사했습니다(표 1 참조). 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 Kyn/{3}}HT 또는 Kyn/Tryptophan이 인지 상태(즉, MCI 또는 AD 진단)를 예측했는지 확인했습니다. 그 후 선형 혼합 효과 모델이 관심 결과에 대한 Kyn/{5}}HT 또는 Kyn/트립토판 비율의 주요 효과를 테스트했습니다. 공변량에는 기준시 연령과 성별, 인지 및 정서적 측정에 대한 교육이 포함되었습니다. 피질하 뇌 용적의 경우, 전체 뇌 크기를 보정하기 위해 전체 두개내 용적도 공변량으로 사용되었습니다. 기타 결과에는 말초 염증 마커(보충 표 1 참조), 신경정신과적 안정성, 신경심리학적 성능, A 1-42, 총 타우 및 PTau-181를 포함한 CSF AD 바이오마커, 피질 및 피질 ROI가 포함되었습니다.
2.7.1. 오류 수정
유형 1 오류를 수정하기 위해 옴니버스 MANCOVA 테스트가 주어진 결과 변수 계열(예: 신경 심리학 테스트)에 사용되었습니다. 옴니버스가 유의한 경우 패밀리별 오류율이 알파 0 미만으로 유지되기 때문에 모든 후속 테스트는 p < .{4}}5로="" 판단되었습니다.{14}}5(wilkinson,="" 1975).="" 옴니버스가="" 중요하지="" 않은="" 경우="" 더="" 엄격한="" holm="" bonferroni="" 수정(holm,="" 1979)이="" 사용되었습니다.="" 이="" 비공개="" 테스트="" 절차는="" 가족="" 단위="" 알파="" {{1{16}}}를="" 유지합니다.{18}}5="" 0.05를="" x로="" 나눈="" 조정되지="" 않은="" p="" 값을="" 요구함으로써="" x는="" null의="" 수입니다.="" 검증된="" 가설.="" 예를="" 들어="" 4가지="" 인지="" 테스트의="" 경우="" 폐쇄="" 세트에서="" 결과를="" 테스트할="" 때="" p="" 값="" 0.0125,="" 0.025,="" 0.0375,="" 0.050이="" 연속적으로="">
2.7.2. 중재 및 중재
마지막으로 PROCESS 매크로(Hayes, 2018)를 사용하여 매개 및 중재 매개 분석을 수행하는 것이 흥미로웠습니다. 목적은 면역학적 또는 AD 바이오마커가 Kyn/{1}}HT와 GDS 점수 사이의 중요한 연관성을 설명하는지 테스트하는 것이었습니다. Kyn/Tryptophan은 GDS 점수와 관련이 없기 때문에 고려되지 않았습니다. 먼저 유형 1 오류를 제한하기 위해 모든 면역 매개체를 입력한 다음 역방향 선택을 사용하여 p < .05에서="" 바이오마커를="" 유지했습니다.="" 차례로,="" kyn/5-ht는="" 각각의="" 선택된="" 염증="" 마커로="" 회귀되어="" 베타="" 계수(예:="" 경로="" a)를="" 산출했습니다.="" 염증성="" 마커는="" 우울증="" 점수(즉,="" gds)로="" 별도로="" 회귀되어="" 두="" 번째="" 베타="" 계수(예:="" 경로="" b)를="" 산출했습니다.="" 간접="" 효과는="" 두="" 베타="" 계수="" 간의="" 곱으로="" 추정되었습니다.="" 직접="" 효과(경로="" c)는="" gds="" 점수에="" 대해="" kyn/{5}}ht를="" 회귀하여="" 추정되었습니다.="" 매개="" 효과의="" 크기는="" 매개자가="" 설명하는="" 전체="" 모델에="" 기인한="" 분산="" 백분율을="" 사용하여="" 추정되었습니다(fairchild="" et="" al.,="" 2009).="" 중재된="" 매개의="" 경우,="" 단백질="" 올리고머가="" 신경염증="" 및="" 트립토판="" 대사에="" 영향을="" 미칠="" 수="" 있기="" 때문에="" 우리는="" a에만="" 독점적으로="" 집중했습니다(guillemin="" et="" al.,="" 2003;="" huengsberg="" et="" al.,="" 1998;="" suzuki="" et="" al.,="" 2010;="" widner="" et="" al.,="" 2000;="" wu="" et="" al.="" .,="" 2014).="" a="" 상태(a="" -="" vs.="" a="" 플러스="" )는="" 경로="" b와="" 경로="" c의="" 중재자로="" 테스트되었습니다.="" 모델의="" 공변량에는="" 연령과="" 성별이="">
3. 결과
3.1. 데이터 요약
임상, 인구 통계 및 기타 데이터와 CN, MCI 또는 AD 참가자 간의 차이점이 표 1에 나와 있습니다. 이 ADNI 하위 샘플에서 예상한 대로 전체 인지, 기억, 실행 기능, 아밀로이드 및 타우 마커; 인지 장애가 있는 사람들은 APOE4 양성일 가능성이 더 높았습니다. ADNI1은 주요 우울증 범위의 GDS 점수를 가진 참가자를 모집하지 않았지만, 그럼에도 불구하고 MCI 및 AD는 CN에 비해 경미한 우울 증상과 더 많은 신경정신병적 장애가 있었습니다.
관심 CSF 대사 산물의 경우 트립토판 [F=4.29, p=.014] 및 5-HT [F=9.27, p < .001]="" 수준은="" 다음과="" 같습니다.="" mci="" 또는="" ad보다="" cn="" 참가자에서="" 더="" 높습니다.="" 또한="" cn,="" mci="" 및="" ad="" 간에="" kyn/{9}}="" ht의="" 용량-반응="" 차이가="" 현저하게="" 나타났습니다[f="10.93," p="">< .001].="" 대조적으로,="" kyn="" 또는="" kyn/트립토판="" 비율에="" 대해서는="" 차이가="" 나타나지="" 않았습니다.="" 말초="" 면역="" 바이오마커의="" 경우,="" 보충="" 표="" 1은="" 검출="" 임계값="" 미만인="" 값으로="" 인한="" 평균,="" 표준="" 편차,="" 측정="" 단위="" 및="" 누락="" 비율을="" 보여줍니다.="" 이러한="" 변수의="" 대부분은="" 매개변수="" 테스트에="" 사용하기="" 위해="" 정규성을="" 달성하기="" 위해="" 로그="">
3.2. 인지 장애의 위험
더 높은 Kyn/트립토판 비율은 기준선 임상 진단과 관련이 없었습니다. 그러나 Kyn/{0}}HT 비율이 높을수록 CN에 비해 MCI 또는 AD로 진단되는 것과 유의하게 연관되었습니다[F=26.0, P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">
3.3. 말초 면역학적 바이오마커 선형 혼합 효과 모델은 Kyn/{2}}HT 또는 Kyn/트립토판 비율이 ADNI 다중 혈청 패널에서 사용할 수 있는 전염증 및 항염증 면역 마커와 관련이 있는지 테스트했습니다(보충 표 1 참조). 모든 마커에 대해 분석이 수행되었지만 25% 이상의 결손이 있는 마커를 해석할 때는 주의가 필요합니다. 이러한 마커는 GDS를 사용한 중재 또는 중재된 중재 분석에 포함되지 않았습니다.
Kyn/Tryptophan 비율의 경우 상당한 다변량 옴니버스 [F {{0}}.3, P < 0.{28}}01]="" 후속="" 조치="" 허용="" p="">< .{43}}5(wilkinson,="" 1975)의="" 가족별="" 오류율에서="" 선형="" 혼합="" 모델="" 테스트.="" 보충="" 표="" 2에="" 언급된="" 바와="" 같이,="" 더="" 높은="" kyn/트립토판="" 비율은="" 대부분의="" 말초="" 면역="" 바이오마커의="" 더="" 높은="" 수준과="" 관련이="" 있습니다.="" 대표적인="" 연관성(모든="" p="">< .{49}}01)은="" il{10}}ra="" [="" ±="" se="674" ±="" 153;="" 그림="" 1a],="" il{14}}p40="" [="" ±="" se="1.97" ±="" 0.29;="" 그림="" 1b]="" 및="" il-18="" [="" ±="" se="2560" ±="" 304;="" 그림="" 1c].="" 마찬가지로,="" kyn/{25}}ht="" [f="2.09," p="">< 0.001]="" 및="" 선형="" 혼합="" 모델에="" 대한="" 옴니버스는="" kyn/{30}}ht="" 비율이="" 높을수록="" 많은="" 다중="" 바이오마커(보충="" 표="" 3),="" 비록="" kyn/tryptophan="" 비율보다="" 수가="" 적습니다.="" 대표적인="" 연관성(모든="" p="">< .001)은="" il-1ra="" [="0.45" ±="" 0.12](그림="" 1d),="" il-12p40="" [="0에" 대해="" 표시됩니다.="" 0007="" ±="" 0.0002](그림="" 1e)="" 및="" il-18="" [="0.69" ±="" 0.24](그림="">
3.4. 신경정신과 평가
다음으로 효과 및 삶의 질 결과와 함께 Kyn 비율을 조사했습니다. Kyn/Tryptophan의 경우 다변량 옴니버스는 미미하게 유의했습니다[F=2.34, p=.054]. Holm-Bonferroni 보정 후 Kyn/Tryptophan 수치가 높을수록 더 나쁜 FAQ 총점[F=8.31,=40.1 ± 13.9, p=.004]과만 관련이 있었습니다. 장애로 인한 삶의 질 저하. 여기서 베타 계수는 분석물 비율이 소수 범위에 있기 때문에 큽니다.
Kyn/{{0}}HT의 경우 다변수 옴니버스가 중요했습니다[F=3.06, p=.{{30} }16]. 관계는 그림 2에 나와 있습니다. A) GDS 총계; B) NPI-Q 합계; C) FAQ 총계; 및 D) NPI-Q 불안 하위 점수. Kyn/{9}}HT 비율이 높은 피험자는 GDS [F=6.28,=0.006 ± 0.002, p=.012], NPI- Q [F=15.5,=0.016 ± 0.004, p < .001],="" faq="" 총계="" [f="42.10,=0.062" ±="" 0.011,="" p="">< .001]="" 및="" npi-q="" 불안="" 하위="" 점수="" [f="16.60,=0.002" ±="" 0.001,="" p=""><>
3.5. 신경심리학적 평가: 기억과 실행 기능
Kyn/Tryptophan 비율의 경우 다변수 옴니버스가 약간 중요했습니다. 다시 큰 베타 값은 Kyn/Tryptophan 비율의 소수 범위 때문입니다. Holm-Bonferroni 보정 후, 비율이 높을수록 RAVLT 시험 1–5에서 더 나쁜 즉각적인 기억에 해당합니다[F=6.16,=-60.2 ± 24.3, p=.013] 및 짧은 지연 메모리 [F=8.26,=-16.00 ± 5.57, p=.{29}}4] 및 더 높은 비율의 항목 긴 지연 동안 잊혀짐 [F=4.32, =152 ± 73, p=.038]. 비율이 높을수록 기억 요인[F=5.09,=-4.00 ± 1.77, p=.024]에 대한 낮은 Z-점수와 관련이 있습니다.
Kyn/{{0}}HT의 경우 신경심리학적 지표 중 다변수 옴니버스 [F=5.25, p=0.{14}}{{2{{22} }}}2]에 이어 선형 혼합 모델은 Kyn/{5}}HT 비율이 높을수록 RAVLT 시험 1~5에서 더 나쁜 성능과 관련이 있음을 나타냈습니다[F=14.9, {{1{ {28}}}}.{{30}}75 ± 0.019, p < 0.001] 및 RAVLT 짧은 지연 [F=11.5,=-0 .016 ± 0.004, p < 0.001], 기억 계수 [F=20.4,=-0.006 ± 0.001, p < 0.001](그림 3A), 실행 기능 계수 [F=13.9,=-0.006 ± 0.002, P < 0.001](그림 3B).
3.6. 신경 심리학적 평가: 글로벌 영역
Kyn/Tryptophan의 경우 다변량 옴니버스는 유의하지 않았으며 CDR-sob [F=4.391, p=.{16}}36]을 사용한 결과는 Holm-Bonferroni 보정에서 살아남지 못했습니다. . Kyn/5-HT의 경우 중요한 옴니버스 [F=8.70, p {{10}}.00 1] 및 후속 선형 혼합 모델에서는 Kyn/{13}}HT 비율이 높을수록 CDR-sob에 대한 인지 악화와 관련이 있음을 보여주었습니다[F=25.{{30}}, { {17}}.015 ± 0.003, p < 0.001](그림="" 3c),="" mmse="" [f="14.0,=-0.016" ±0.004,="" p="">< 0.001],="" 및="" adas-cog="" [f="14.7,=0.041" ±="" 0.011,="" p="">< 0.001](그림="">
3.7. CSF 아밀로이드 및 타우
다음으로 T-Tau, PTau{1}} 및 A 1-42의 AD 바이오마커를 평가했습니다. 더 높은 Kyn/Tryptophan 비율은 이러한 지수와 관련이 없습니다. 대조적으로, Kyn/5-HT에 대한 다변수 옴니버스 [F=4.77, p=.003] 및 후속 테스트가 표시되었습니다. 더 높은 비율은 더 낮은 CSF A 1-42 [F=11.74,=-0.353 ± 0.103, p=0.001] 및 더 높은 CSF T-Tau와 연관됨 [F=3.87,=0.237 ± 0.120, p=.05] 그러나 PTau-181는 아닙니다. 이는 뇌 실질에서 증가된 아밀로이드 및 총 타우 침착에 해당합니다.
3.8. 지역 회색 물질 볼륨
다음으로, 우울증 및 키누레닌 대사 산물에 대한 과거 연구와 관련된 피질하, 해마 및 신피질 ROI를 조사했습니다. 표 2에 나타난 바와 같이, 높은 Kyn/트립토판 비율은 해마와 약간의 음성 연관성이 있었지만 어떤 지역에서도 회백질 위축과 유의한 관련이 없었습니다. 대조적으로, 높은 Kyn/{1}}HT는 더 적은 해마 부피와 더 얇은 대상 및 선험적으로 선택된 이마 영역에 해당합니다.
3.9. 체질량지수
Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >평균에서 3.29 SD(n=3), BMI와 Kyn 또는 Kyn/{3}}HT 비율 사이에는 연관성이 관찰되지 않았습니다. 그러나 BMI가 높을수록 Kyn/트립토판 비율이 더 높을 것으로 예측했습니다[F=4.62,=0.0004 ± 0.0002, P =0.032].
3.10. 부정적인 영향의 중재-매개 분석
Kyn/{0}HT는 부정적인 영향과 상관관계가 있지만 Kyn/Tryptophan은 그렇지 않은 것으로 가정할 때 다음 분석은 Kyn/5-HT로 제한되었습니다. 매개 및 중개 매개 모델은 다음을 결정했습니다. 1) 말초 면역학적 마커가 부정적인 영향 점수(즉, GDS)와 Kyn/{4}}HT 관계를 유의하게 매개했습니다. 2) AD에 특이적인 임상적으로 유의한 A 부하(즉, A 플러스 대 A -)(Shaw et al., 2{16}}09)가 조절자 역할을 하는 경우 면역학적 마커가 GDS와 관련되는 방식을 수정합니다. 모든 참가자 중 다음 마커는 오류 수정 후 GDS 총점을 유의하게 예측했습니다. 보체 3(C3), 에오탁신 1(EO{11}}), TNF 관련 세포자살 유도 리간드 수용체(TRAIL), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF). 이러한 결과는 A 부하(모두 ps < 0.01="" ~="" 0.05)를="" 통한="" 상당한="" 조정으로="" 대체되었습니다.="" 구체적으로,="" 도="" 4에="" 도시된="" 바와="" 같이,="" a-참가자들은="" vegf="" 수준이="" 더="" 높고="" c3="" 수준이="" 더="" 낮을="" 때="" 더="" 높은="" gds="" 점수를="" 나타내었다.="" 이와="" 대조적으로="" 완전한="" 중재를="" 통한="" a="" 플러스="" 참가자의="" 경우="" c3가="" 높을수록="" kyn/{22}}ht가="" 더="" 높고="" gds="" 점수가="" 더="">
4. 토론
전반적으로, 결과는 키누레닌 경로로 이동된 트립토판 대사가 더 많은 자가 보고된 부정적인 정서 및 행동 장애뿐만 아니라 임상 위험 및 인지 장애, 더 많은 아밀로이드 및 타우 침착, 및 알츠하이머병 환자의 회백질 위축과 관련이 있음을 시사합니다. 우울증에 민감한 지역. 흥미롭게도 고전적인 Kyn/Tryptophan 비율의 경우 더 높은 값은 부정적인 영향에 해당하지 않지만 예측된 대로 말초 면역학적 마커와 강하게 연관되었습니다. Higher Kyn/Tryptophan은 또한 손상된 기억력과 밀접한 관련이 있습니다. 대조적으로, 대규모 인간 샘플에서 처음으로 우리는 Kyn/{3}}HT 비율이 Kyn/Tryptophan과 유사한 면역학적 연관성을 나타내었지만 부정적인 정서, 전반적인 인지, 기억 및 실행 모두와도 상관관계가 있음을 발견했습니다. 감정 조절 및 기억과 관련된 주요 영역의 기능, AD 바이오마커 및 지역 회백질. 설치류 모델 연구에 따르면 뇌의 Kyn/{4}}HT 수준 증가로 측정한 Kyn 경로의 변화가 나타났으며, 이는 부분적으로 LPS 투여로 인한 염증성 손상으로 인한 것입니다(Miura et al., 2009). 또한 A 상태는 Kyn/{6}}HT가 부정적인 영향 점수와 연결되는 방식을 수정했으며, 결과는 보완 시스템이 A 플러스인 참가자의 이러한 연결을 완전히 설명했음을 시사합니다.
Howren et al.에 의해 수행된 메타 분석. (2009)는 IL{3}}, IL{4}} 및 TNF-와 같은 전염증성 사이토카인의 순환 농도가 인간의 우울증 동안 상승한다는 것을 확인했습니다. 또한 IL{6}}의 생성은 Kyn 대사 산물의 농도에 영향을 받을 수 있습니다(Zunszain et al., 2012). Kyn/Tryptophan 또는 Kyn/{9}}HT 비율이 더 높은 피험자 사이에서도 유사하게 IL{8}}이 증가했음을 발견했습니다. 말초 염증의 이러한 증가는 Kyn 대사 산물의 생산을 상향 조절하고 우리의 결과 패턴에 해당합니다.
4.1. 인지, 영향 및 Kyn 경로
관심의 주요 발견은 더 높은 Kyn/{0}}HT 비율과 더 나쁜 전체 및 도메인 특정 인지 사이의 강한 관계인 반면 Kyn/트립토판 연관은 기억에 대해서만 발견되었습니다. 진행성 기억 상실이 알츠하이머병을 대표하는 반면, 진단을 위해서는 여러 영역에서 전반적인 기능과 인지의 상실이 필요합니다. 급성 트립토판 결핍은 단어 회상 감소 및 기억 통합 장애와 관련이 있습니다(Riedel et al., 2002). 현재의 연구는 유사한 결과를 보여주고 더 적은 트립토판이 더 나쁜 기억과 관련이 있다는 가설을 지지하며(Park et al., 1994), 이러한 과정에서 세로토닌 시스템이 관련되어 있습니다. 또한 Kyn/{4}}HT 비율의 유일한 변화는 우울증 및 불안 측정과 밀접한 관련이 있었으며 이는 다른 연구와 일치합니다(Maes et al., 2002). 대조적으로, Kyn/트립토판 비율은 정동 관련 결과와 상관관계가 없었습니다. Kyn/Tryptophan은 일반적으로 주요 우울증이 있는 참가자의 우울한 감정을 추적하기 때문에 이 결과는 예상치 못한 것이었습니다. Kyn/{7}} HT 비율은 이전에 드물게 조사되었지만 우울 증상이 있는 환자에서 증가된 농도를 나타내는 친염증성 및 항염증성 사이토카인, 케모카인 및 기타 면역 신호 분자와 지속적으로 관련되었습니다(Howren et al. al., 2009), IL{11}} 및 IL{12}} 포함.
4.2. 염증 마커, 영향 및 Kyn 경로
내독소 유발 질병 행동은 신경염에 의해 유발되는 에너지 절약, 금단 지향적 행동으로 구성된다는 것도 잘 알려져 있습니다(Dantzer et al., 2008a). 실제로, 염증 및 신경내분비 마커는 설치류(Ball et al., 2007), 붉은털 원숭이(Willette et al., 2012) 및 인간(Wright et al., 2005)에서 정동 증상을 매개할 수 있습니다. 우리는 Kyn/5-HT가 높을수록 주변 C3, EO{9}}, TRAIL 및 VEGF의 높은 수준과 관련이 있으며, 이는 차례로 높은 GDS 점수와 관련이 있음을 발견했습니다. 흥미롭게도 A 상태는 이러한 염증 또는 혈관 신생 요인 중 어느 것이 부정적인 영향을 매개하는지 조절했습니다. A - 개인의 경우 VEGF 및 C3은 각각 다소 부정적인 영향과 관련이 있습니다. A 플러스 성인의 경우 놀랍게도 C3가 더 부정적인 영향과 관련이 있었고 Kyn/{13}}HT 및 GDS 점수 연관성을 완전히 설명했습니다. A는 VEGF 및 그 수용체의 혈관신생 기능을 억제할 수 있으며(Patel et al., 2010), 이는 관련 부분 매개체로서 A-성인에서만 발생하는 이유를 설명할 수 있습니다. 또한, 우울증과 관상동맥 심장병이 있는 개인에게서 더 높은 수준의 VEGF와 Kyn이 관찰되었습니다(Nikkheslat et al., 2015). 한편, C3은 보체 시스템의 초기 단계 활성화의 바이오마커이며(Janeway et al., 2001), 여기서 CR1 유전자는 C3b 수용체 합성의 기초가 되고 AD와 일관되게 관련되어 있습니다(Lambert et al., 2009). C3 활성화는 분해를 위해 적혈구를 통해 간으로의 A 옵소닌화 및 제거를 최적화할 뿐만 아니라 고전적 및 대체 보체 시스템을 통해 전염증 반응을 중재합니다(Crane et al., 2018). 우리 연구에서 A 참가자의 경우 더 많은 C3가 더 높은 Kyn/{28}}HT와 GDS 점수 사이의 관계를 감소시켰으며, 이는 A 클리어런스 속성 때문일 수 있습니다. A plus의 경우 C3는 대신 설치류 모델(Yin et al., 2019) 및 인간(Bonham et al., 2016)의 신경 퇴행 및 인지 저하와 상관관계가 있는 만성 신경 염증을 나타낼 수 있습니다.
4.3. 지역 뇌량, AD의 CSF 마커 및 Kyn 경로
높은 Kyn/{0}}HT는 Kyn/Tryptophan이 아닌 해마, 전두엽, 전전두엽 피질 부피 또는 피질 두께의 회백질 감소와 관련이 있으며, 이는 효과 및 인지 결과와의 관계를 보완합니다. Kyn/Tryptophan 및 지역 위축이 일관되게 발견되었지만 주요 우울증 환자에서만 발견되었다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(Meier et al., 2016; Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). 불행히도 ADNI1 등록에서 제외되었습니다. 노인에서 처음으로 우리는 Kyn 대사가 낮은 A 1-42 및 높은 총 타우와 상관관계가 있음을 발견했습니다. 이러한 데이터는 뇌 실질에서 증가된 아밀로이드 및 타우 침착을 반영하고 Kyn 대사가 아밀로이드 플라크 형성에 어떻게 영향을 미치는지 확증할 수 있습니다(Wu et al., 2013). 임상적으로 유의미한 A(즉, A plus )가 Kyn 대사에 영향을 미치고 보체계를 통한 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이 특히 흥미로웠습니다. 설치류 모델에 대한 향후 작업은 이러한 상관관계가 의미 있고 MCI 및 AD의 일반적인 동반이환 부정적인 영향과 관련이 있는지 여부를 결정해야 합니다(Grigsby et al., 2002; Ryan et al., 2012).
4.4. 제한 사항
이 연구의 몇 가지 한계가 강조되어야 합니다. 무엇보다도, Kyn/Tryptophan은 이 문헌에서 일반적으로 보여지는 것처럼 감정이나 뇌 용적 측정과 관련이 없습니다. 오히려 면역 마커, 기억 기능 및 기능적 독립성과만 상관관계가 있었습니다. 한 가지 이유는 ADNI1 샘플의 의도적으로 제한된 GDS 점수 범위일 수 있으며, 그 범위는 아우울증에서 경증 우울증입니다. 이러한 대조는 존재하는 염증의 정도와 트립토판이 Kyn 경로로 얼마나 많이 분로되는지를 나타내는 Kyn/트립토판 때문일 수 있으며, 이는 감정적 과정에 대한 다운스트림 효과를 반드시 반영하지 않을 수 있습니다. Kyn 경로의 마커는 CSF가 아닌 혈청에서도 측정되었으며, 이는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 Kyn의 혈장 및 CSF 수준은 우울증이 있는 개인 간에 높은 상관관계가 있습니다(Haroon et al., 2020). 또 다른 한계는 quinolinic acid 또는 3-hydroxy-Kyn을 포함한 많은 Kyn 대사 최종 산물이 ADNI에서 측정되지 않았다는 것입니다. 이러한 대사 산물은 Kyn 경로에 대한 보다 완전한 그림을 제공하고 어떤 신경 독성 제품이 신경, 인지, 정동 및 AD 바이오마커 결과와 관련이 있는지를 보여줍니다. 수백 명의 피험자들도 멀티플렉스 데이터가 부족했으며 대부분은 인지적으로 손상되지 않았습니다. 따라서 Kyn 대사 산물, GDS 및 염증 마커 데이터가 있는 대부분의 대상이 MCI 또는 AD였으므로 중재 분석을 CN 대상으로 외삽하는 데 주의가 필요합니다.
5. 결론
종합하면, 결과는 Kyn/트립토판 및 특히 Kyn/{0}}HT가 AD의 부정적인 영향, 인지 저하, 알츠하이머병 바이오마커 및 임상적 손상 진단의 발병기전과 관련된 염증의 관련 바이오마커일 수 있음을 시사합니다. 특히, A는 보체계에 영향을 미쳐 Kyn 관련 연관성을 부정적인 영향으로 완화하는 것으로부터 전환하여 오히려 악화시키고 완전히 추진할 수 있습니다. 향후 연구는 뇌 네트워크 간의 기능적 연결에서 트립토판 대사의 역할을 밝히고 영향 결과와 관련하여 말초 염증 마커와의 연관성을 추가로 조사할 것입니다.
경쟁 이익 선언
저자는 이 문서에 보고된 작업에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없음을 선언합니다.
감사의 말
이 연구는 Iowa State University의 Human Sciences College of Human Sciences, Iowa State University Office of Research for Research를 통한 Big Data Brain Initiative 보조금, NIH 보조금 AG047282 및 알츠하이머 협회 연구 보조금(Alzheimer's Association Research Grant to Promotion Diversity 보조금 AARGD)의 일부 지원을 받았습니다. -17-529552. 어떤 자금 출처도 보고서에 관여하지 않았습니다. 이 프로젝트를 위한 데이터 수집 및 공유는 ADNI(National Institutes of Health Grant U01-AG- 024904)와 국방부 ADNI(수상 번호 W81XWH- 12-2-0012)에서 자금을 지원했습니다. ADNI는 국립 노화 연구소(National Institute on Aging), 국립 생물의학 영상 및 생명공학 연구소(National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering), 그리고 알츠하이머 협회 및 알츠하이머 약물 발견 재단의 관대한 기부를 통해 자금을 지원받습니다. Canadian Institutes of Health Research는 캐나다의 ADNI 임상 현장을 지원하기 위해 기금을 제공하고 있습니다. 민간 부문 기부는 국립 보건원 재단(www.fnih.org)에 의해 촉진됩니다. 수혜 기관은 Northern California Institute for Research and Education이며 연구는 다음과 같이 조정됩니다.알츠하이머질병캘리포니아 대학교 샌디에이고에서 공동 연구. ADNI 데이터는 University of Southern California의 Neuroimaging 연구소에서 배포됩니다. 이 기사를 준비하는 데 사용된 데이터는 ADNI 데이터베이스(adni.loni.usc.edu)에서 가져왔습니다. 따라서 ADNI 내의 조사관은 ADNI의 설계 및 구현에 기여하고 데이터를 제공했지만 이 보고서의 분석이나 작성에는 참여하지 않았습니다. 이 보고서의 일부는 2017년 텍사스 갤버스턴에서 열린 정신신경면역학 연구 학회에서 발표되었습니다.
From: '알츠하이머병의 염증, 부정적인 영향, 그리고 아밀로이드 부담'Auriel A. Willette 외
---뇌 행동 및 면역 95(2021) 216–225
